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BIOMARCADORES PARA SEPSE: MAIS DO QUE APENAS FEBRE E LEUCOCITOSE

Jaqueline S. Generoso

Dhyana Iris P. Bardini

Tatiana Barichello

epub-BR-PROTERAPEUTICA-C10V2_Artigo4

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

  • diferenciar a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), a sepse e o choque séptico;
  • revisar os biomarcadores da resposta imune que diferem a SIRS, a sepse e o choque séptico;
  • identificar as diferentes classes de biomarcadores;
  • comparar e identificar biomarcadores relacionados a diferentes condições.

Esquema conceitual

Introdução

Um biomarcador descreve um indicador mensurável do estado biológico em processos normais e patogênicos. Pode ser útil como um teranóstico para identificar pacientes adequados para intervenção terapêutica e titulação do grau e/ou duração da intervenção. Um biomarcador deve ser preciso e reproduzível.

No cenário ideal, o biomarcador (ou combinação de biomarcadores) deve oferecer alta especificidade e sensibilidade para diagnosticar uma condição, mas qualquer um deles pode ser adequado como um teste de inclusão ou de exclusão.

A sepse representa uma resposta imune desregulada à infecção, que leva à disfunção orgânica.1 Os biomarcadores de resposta do hospedeiro desempenham um papel crítico no diagnóstico, no reconhecimento precoce da disfunção orgânica, na estratificação de risco, no prognóstico e no gerenciamento do paciente, incluindo administração de antibióticos.

Os biomarcadores também podem ser úteis para o enriquecimento do estudo para identificar pacientes adequados e/ou categorização de risco para uma intervenção. Uma ampla gama de biomarcadores, medidos por uma série de tecnologias diferentes, vem sendo investigada para a rápida discriminação de uma SIRS de origem infecciosa ou não infecciosa e identificação precoce de disfunção orgânica (sepse).

Esses biomarcadores incluem a medição de proteínas de fase aguda, citocinas, quimiocinas, padrões moleculares associados a danos (DAMPs), marcadores de células endoteliais, marcadores de superfície de leucócitos, RNAs não codificantes, miRNA e receptores solúveis, bem como metabólitos e alterações na expressão gênica (transcriptômica).

Os biomarcadores podem ser úteis na estratificação de pacientes sépticos em fenótipos biológicos, por exemplo, hiperinflamatório versus imunossupressor. Os biomarcadores também podem ser usados para identificar a permeabilidade intestinal, a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE), a probabilidade de readmissão hospitalar e os resultados de longo prazo.2

Na sepse, o patógeno causador se replica e libera seus constituintes, como endotoxinas, exotoxinas e DNA. Esses constituintes são chamados de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs).3,4

Os PAMPs são um conjunto diversificado de moléculas microbianas que compartilham padrões ou estruturas gerais diferentes que alertam as células imunológicas para combater os patógenos invasores, por exemplo, o lipopolissacarídeo.

Os PAMPs são reconhecidos por receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) e não PRRs, que são componentes essenciais do sistema imunológico.5,6 Os PRRs incluem diversas famílias, incluindo:

  • receptores do tipo Toll (TLRs);
  • receptores do tipo domínios de oligomerização de ligação de nucleotídeos (NLRs);
  • receptores do tipo ácido retinoico gene I induzível (RLRs);
  • receptores de lectina do tipo C (CLRs);
  • moléculas de detecção de DNA intracelular.

Os não PRRs incluem receptores para produtos finais de glicação avançada (RAGE), receptores desencadeadores expressos em células mieloides (TREM) e receptores acoplados à proteína G (CPCRs).7

A detecção de PAMPs por receptores de células imunes desencadeia uma cascata de vias de sinalização que ativa vários fatores de transcrição para promover a produção e a liberação de mediadores pró e anti-inflamatórios, como proteínas de fase aguda, citocinas e quimiocinas, bem como peptídeos antimicrobianos, que são necessários para eliminar o patógeno invasor.8

As proteínas de fase aguda são secretadas principalmente pelos hepatócitos, e seus níveis séricos podem ser aumentados ou reduzidos após o início de uma reação inflamatória sistêmica.

A resposta imune do hospedeiro e os fatores de virulência do patógeno irão desencadear lesão celular e/ou induzir estresse celular. Isso resulta na liberação de moléculas endógenas (DAMPs), exacerbando a resposta inflamatória. Os DAMPs são reconhecidos pelos mesmos receptores imunológicos que reconhecem os PAMPs.9,10

Muitos DAMPs foram identificados, e alguns são usados atualmente como biomarcadores inflamatórios. Os exemplos incluem proteínas e moléculas celulares relacionadas a ácidos nucleicos, como proteínas de choque térmico (HSPs), à proteína da caixa de grupo 1 de alta mobilidade (HMGB1) e a membros da família S100.9,11,12

A resposta imune pode induzir dano endotelial vascular, rompendo as junções apertadas, aumentando a permeabilidade intestinal e potencialmente facilitando a translocação de patógenos e/ou seus PAMPs do intestino para a corrente sanguínea e linfática, ampliando assim a resposta inflamatória sistêmica.13

Além disso, um aumento da permeabilidade da BHE permite que as células imunes circulantes entrem no cérebro, desencadeando ou exacerbando a ativação das células gliais.14 Esses eventos podem desencadear uma resposta intensa e excessiva do hospedeiro, ativando os sistemas de coagulação e fibrinolíticos, ativando ou suprimindo as vias hormonais, bioenergéticas e metabólicas e induzindo alterações macro e microcirculatórias com um resultado líquido de disfunção de múltiplos órgãos.

Nas últimas décadas, os pesquisadores estudaram cada estágio da resposta inflamatória durante SIRS, sepse e choque séptico, os metabólitos associados a cascatas inflamatórias e os componentes celulares que poderiam ser usados como biomarcadores. Esses biomarcadores podem ajudar a identificar danos endoteliais, permeabilidade intestinal, falência de órgãos e quebra de BHE, além de prever reinternação, mortalidade em curto e longo prazos e consequências cognitivas em sobreviventes.15

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