MARCADORES TUMORAIS: COMO SOLICITAR E VALORIZAR NA CLÍNICA MÉDICA

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• revisar o uso de marcadores tumorais na prática clínica;
• interpretar os resultados dos marcadores tumorais;
• selecionar e aplicar as principais estratégias de rastreamento oncológico.

Esquema conceitual

Introdução

Os marcadores tumorais desempenham um papel cada vez mais importante na detecção e no tratamento do câncer.¹ Esses testes laboratoriais são potencialmente úteis em alguns cenários de rastreamento oncológico, auxiliando no diagnóstico precoce de câncer. Também podem determinar prognóstico e auxiliar na vigilância após o tratamento, prevendo a resposta ou a resistência aos medicamentos e monitorando a terapia na doença avançada.²

Este capítulo aborda o uso de marcadores tumorais comuns na prática da atenção primária. É dada especial ênfase ao momento em que esses exames devem ser solicitados e aos fatores que influenciam a interpretação dos níveis de marcadores tumorais.

Paciente do sexo masculino, 55 anos de idade, procurou espontaneamente atendimento em consultório de oncologia clínica após alteração laboratorial encontrada em exames de rotina solicitados pelo clínico geral.

Além de hemograma e exames bioquímicos gerais, também foram solicitados diversos marcadores tumorais séricos, como antígeno carcinoembrionário (CEA), antígeno prostático específico (PSA), CA 15-3, CA 125 e CA 19-9. O marcador CA 19-9 apresentou-se elevado, com resultado de 63,59 (VR = <37U/mL). O paciente encontrava-se preocupado quanto ao possível diagnóstico de neoplasia e desejava realizar investigação.

Referia antecedente de hipertensão arterial e insônia. Em uso de anlodipino 2,5mg/dia e zolpidem 10mg/dia. Sedentário, tabagista de 20 anos-maço, negava etilismo. História mórbida familiar positiva para neoplasias: tia materna com diagnóstico de neoplasia de colón aos 70 anos e tio paterno com diagnóstico de osteossarcoma aos 55 anos.

Ao exame físico, encontrava-se em bom estado geral, lúcido e orientado em tempo e espaço, hidratado, eupneico, eutrófico. Sobrepeso. Sinais vitais estáveis.

O exame de cabeça e pescoço apresentava nódulo de 2cm, móvel, indolor em cadeia cervical direita. O exame do tórax mostrava expansibilidade e frêmito toracovocal preservados. A ausculta pulmonar revelava sons pulmonares fisiológicos em áreas normais e roncos difusos.

A ausculta do precórdio revelava ritmo regular em dois tempos, bulhas normofonéticas e ausência de sopros. O abdome era globoso, flácido e indolor, ausência de visceromegalias e ruídos hidroaéreos presentes. Ausência de edema em membros inferiores.

Terapêutica

A seguir, será abordada a terapêutica utilizada no caso clínico.

Objetivos do tratamento

São objetivos do tratamento do paciente:

• avaliar possíveis causas para alteração laboratorial do marcador tumoral;
• realizar rastreamento oncológico baseado em idade, comorbidades, fatores de risco, histórico familiar e estilo de vida;
• realizar diagnóstico precoce de neoplasias.

Condutas

Após anamnese e exame físico detalhados, iniciou-se a propedêutica armada para o rastreamento oncológico e a exclusão de neoplasias relacionadas ao aumento do marcador tumoral CA 19-9. Os seguintes exames foram solicitados:

• ecografia cervical (para avaliação de nódulo cervical);
• endoscopia digestiva alta (exclusão de neoplasia gástrica);
• colonoscopia (exclusão de neoplasia de cólon devido à idade e a histórico familiar);
• tomografia de tórax (rastreamento oncológico e exclusão de neoplasia de pulmão);
• ressonância de abdome superior e pelve (exclusão de neoplasia de pâncreas e vias biliares, hepatocarcinoma, cirrose hepática, colestase);
• recoleta de exames laboratoriais;
• solicitação de sorologias.

Evolução do paciente

Após 30 dias, o paciente retornou com exames, seguindo assintomático. A ecografia cervical apresentou imagem sugestiva de lipoma de 1,8cm em cadeia cervical direita. Endoscopia digestiva alta sugeriu pangastrite e pesquisa de urease negativa.

Colonoscopia apresentou diverticulose colônica e hemorroidas internas G1. Tomografia axial computadorizada (TAC) de tórax evidenciou dois micronódulos calcificados, inespecíficos, e sinais de enfisema pulmonar incipiente.

Ressonância de abdome superior mostrou presença de hamartomas e cistos hepáticos. Ausência de alterações em vias biliares ou pancreáticas. Ressonância de pelve sem alterações. Sorologias negativas. A recoleta de exames laboratoriais mostrou normalização do marcador CA 19-9 de 33,38 (VR = <37U/mL). Concluiu-se que o rastreamento oncológico foi negativo para neoplasia.

Orientações terapêuticas

Orientado retorno em 3 meses com novos exames laboratoriais. Também recebeu orientações quanto a mudanças do estilo de vida, encorajando a realização de atividades físicas, dieta para redução do peso e cessação do tabagismo. Encaminhado à urologia para rastreamento de câncer de próstata e à dermatologia para rastreamento oncodermatológico.

Acertos e erros no caso

A preocupação do médico assistente quanto ao diagnóstico precoce de neoplasias é extremamente relevante. A solicitação indiscriminada de exames para rastreamento oncológico, em indivíduos assintomáticos, levou o paciente a realizar inúmeros exames para elucidação diagnóstica, além de provocar quadro de ansiedade quanto ao possível achado de neoplasia. As questões referentes ao impacto financeiro para a fonte pagadora (pública ou privada) também podem ser consideradas.³

Embora bastante atraente, o conceito de rastreamento de uma grande população aparentemente saudável usando um marcador tumoral e, assim, permitindo uma intervenção terapêutica precoce não é possível hoje em dia.⁴

Nenhum teste desenvolvido ainda é completamente específico, e muitos marcadores tumorais podem estar elevados em condições benignas. Os estudos para validação de marcadores tumorais a serem utilizados no rastreamento de neoplasia são falhos em identificar os pacientes devido à baixa sensibilidade e à especificidade dos exames.⁴

O rastreamento envolve a detecção de doença precoce ou um estado pré-clínico em indivíduos sem sinais ou sintomas de doença. Ao contrário do diagnóstico de doenças, é realizado em indivíduos sem qualquer sinal clínico de doença.⁵

A avaliação quantitativa ou qualitativa dos marcadores tumorais pode se dar por métodos bioquímicos, imunológicos, moleculares, citológicos e histológicos. As amostras são provenientes de tecidos, como tumores sólidos, nódulos linfáticos, medula óssea, células tumorais circulantes no sangue ou de fluidos corporais, como líquido ascítico, líquido pleural ou soro.

Outros métodos — como imuno-histoquímica, hibridização fluorescente in situ (FISH) e reação em cadeia da transcriptase reversa (RT-PCR) — também são frequentemente utilizados.⁷ Como os marcadores tumorais são detectados usando bioespécimes, foram estabelecidas adequadas práticas para coleta, processamento e armazenamento.⁸

Independentemente de sua aplicação, um marcador tumoral ideal deve apresentar as seguintes características:⁵

• possuir alto valor preditivo positivo e negativo;
• ser acessível economicamente, simples, padronizado e automatizado com limites de referência claramente definidos;
• ser aceitável para os sujeitos submetidos ao teste;
• ter seu valor clínico validado em um grande ensaio prospectivo.

Além disso, os níveis do marcador devem se correlacionar de forma confiável com o volume tumoral, refletindo com precisão qualquer progressão ou regressão do tumor, junto com uma meia-vida curta, permitindo medições em série frequentes. O teste usado deve ter baixo custo para aplicação em triagem populacional e deve ser de natureza aceitável para a população-alvo.

Um marcador tumoral ideal ainda não existe. A maioria dos marcadores disponíveis peca pela falta de especificidade e sensibilidade.

Recursos terapêuticos

A detecção precoce do câncer se constitui de duas estratégias. A primeira se refere ao rastreamento, que tem por objetivo encontrar o câncer pré-clínico ou as lesões pré-cancerígenas, por meio de exames de rotina em uma população-alvo sem sinais e sintomas sugestivos do câncer rastreado.⁹

A segunda corresponde ao diagnóstico precoce, que busca identificar o câncer em estágio inicial em pessoas que apresentam sinais e sintomas suspeitos da doença.⁹ As orientações quanto ao estilo e aos hábitos de vida devem ser incluídas e estimuladas durante a consulta.¹⁰ Essas escolhas devem contemplar todas as idades. Alguns apontamentos devem ser considerados (Quadro 1).

Quadro 1

ORIENTAÇÕES QUANTO AO ESTILO E AOS HÁBITOS DE VIDA

Não existe uma forma segura de tabaco. Recomenda-se cessação do tabagismo em qualquer fase da vida, inclusive aos pacientes com neoplasia diagnosticada. Obter e manter um peso saudável e adequado. Recomenda-se a adultos que, a cada semana, façam pelo menos 150–300 minutos de atividade física de intensidade moderada ou 75–150 minutos de atividade física de intensidade vigorosa (ou uma combinação dos dois). Idealmente 300 minutos. Escolhas alimentares saudáveis, seguindo um padrão de alimentação que inclua frutas, vegetais e grãos inteiros, limitando ou evitando carnes vermelhas e processadas, bebidas açucaradas e alimentos altamente processados. Não ingerir bebidas alcoólicas ou, se beber, limitar a 1 dose por dia para mulheres ou 2 doses por dia para homens.

O Quadro 2 fornece recomendações de testes de rastreamento de câncer, por idade. Os detalhes sobre os exames a serem realizados para rastreamento do câncer de mama, do câncer colorretal e do câncer de próstata estão discriminados ao longo do capítulo.

Quadro 2

RECOMENDAÇÕES PARA TRIAGEM DE NEOPLASIAS POR IDADE
	21–29	30–39	40–49	50–64	65 ou mais
Câncer de cólon	Apenas de fatores de risco.11	Apenas de fatores de risco.11	Iniciar rastreamento aos 45 anos.11		Seguir regularmente até os 75 anos. Discutir risco versus benefício até os 85 anos. Descontinuar após.11
Câncer de mama	Apenas de fatores de risco.12	Apenas de fatores de risco.12	Opção de iniciar rastreamento aos 40 anos.12–16	Seguir com rastreamento anual a partir dos 50 anos.9,17,18	Manter o rastreamento se expectativa de vida maior que 10 anos.13
Câncer de colo uterino	Teste de Papanicolau.9	Teste de Papanicolau.9	Teste de Papanicolau.9	Teste de Papanicolau.9	Descontinuar se testes normais nos últimos 10 anos.9
Câncer de próstata	—	—	A partir dos 45 anos, se fatores de risco.19	A partir dos 50 anos.19	Manter o rastreamento se expectativa de vida maior que 10 anos.19
Câncer de pulmão	—	—	—	A partir de 50 anos se carga tabágica superior a 20 anos-maço.20
Todas as idades:10 cessar tabagismo, evitar bebidas alcoólicas, manter peso adequado, realizar atividade física regular, checkup dermatológico

Para rastreamento de câncer de pulmão, em pacientes com 50 anos ou mais com histórico de tabagismo, deve-se discutir a realização de tomografia computadorizada de tórax anual de baixa dosagem. O rastreamento pode ser benéfico para fumantes ativos ou ex-fumantes (cessação do tabagismo nos últimos 15 anos) e história de tabagismo de 20 maços-ano. Devem ser discutidos benefícios, limitações, riscos e custos potenciais de triagem.²⁰

Papel do CA 125 no rastreamento, no diagnóstico e na monitoração do câncer de ovário

O câncer de ovário é uma neoplasia ginecológica altamente letal e a principal causa de morte relacionada ao câncer em mulheres.²¹ A alta mortalidade da neoplasia se deve à baixa especificidade dos sintomas, o que dificulta o seu diagnóstico. Infelizmente cerca de 70% dos casos de câncer de ovário são diagnosticados em estádios avançados, com sobrevida global (SG) em 5 anos estimada em 29%. Em estádios iniciais, a SG é em torno de 92%.²²

Cerca de quatro décadas se passaram desde a descoberta da expressão de CA 125 em células de câncer de ovário. Desde então, o conhecimento da biologia do câncer de ovário melhorou significativamente e, no momento, a classificação do câncer de ovário é baseada não apenas em atributos histológicos, mas também no fenótipo molecular.²³

Embora uma alta concentração de CA 125 (acima de um ponto de corte de 35U/mL) seja geralmente detectada no soro de pacientes com câncer epitelial de ovário (CEO), confiar apenas no nível de CA 125 não é uma estratégia precisa.²⁵

O risco de falso-positivo não deve ser ignorado, uma vez que uma concentração elevada de CA 125 sérico foi encontrada em aproximadamente 1% da população saudável e em 5% das pacientes em período menstrual. O CA 125 não é recomendado como rastreio de patologias malignas, devido à sua baixa sensibilidade e especificidade. Em mulheres com cancro do ovário, a sensibilidade é de 50–62% e a especificidade é de 94–98,5%.²⁵

São exemplos de doenças benignas que podem expressar o marcador CA 125:²⁵

• menstruação;
• gravidez;
• miomas;
• cistos ovarianos;
• inflamação pélvica;
• cirrose;
• ascite;
• derrames pleurais e pericárdicos;
• endometriose;
• doença arterial coronariana.

A alta taxa de falso-positivos pode trazer um fardo psicológico e terapêutico desnecessário para mulheres sem câncer de ovário. Além disso, há uma taxa de falso-negativos não desprezível, em que, em cerca de 20% das pacientes com câncer de ovário, a concentração de CA 125 não se encontra acima de 35U/mL.²⁶

O Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) sugeriu que o CA 125 pode indicar remissão e recorrência do tumor. De acordo com o critério GCIG, os respondedores CA 125 são definidos como pacientes com pelo menos 50% de redução no CA 125 em comparação com o valor pré-tratamento por 4 semanas.²⁸

O CA 125 também é considerado um fator prognóstico nos resultados do tratamento após a quimioterapia. Para diferenciar pacientes com mau prognóstico daqueles com bom prognóstico após a quimioterapia, foram analisados dez fatores relacionados ao CA 125 que podem refletir a resposta à quimioterapia.²⁹

O nível de CA 125 após o primeiro ciclo de quimioterapia e a normalização dos níveis de CA 125 (<35U/mL) até o terceiro ciclo de quimioterapia foram os fatores mais relevantes para o prognóstico de mulheres com câncer de ovário avançado.²⁹

A concentração sérica de CA 125 mais baixa e a normalização mais rápida indicaram uma resposta eficaz à quimioterapia e uma sobrevida livre de progressão (PFS) prolongada. Além disso, a diminuição no CA 125 após quimioterapia neoadjuvante indicou um resultado satisfatório da cirurgia de citorredução.³⁰

CA 15-3 e câncer de mama

O câncer de mama é o câncer mais comum em mulheres em todo o mundo e é a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer. Mais de 1,2 milhão de casos é detectado a cada ano, afetando 10 a 12% das mulheres.³¹

Tal como acontece com quase todos os marcadores séricos, a falta de sensibilidade e especificidade para doença invasiva in situ ou de estágios iniciais impede o uso de CA 15-3 para detectar câncer de mama precocemente. Porém, de fato, em pacientes com câncer de mama precoce ou localizado, os níveis séricos de CA 15-3 se sobrepõem amplamente aos encontrados em mulheres saudáveis ou com doença benigna da mama.²⁹

A alta concentração de CA 15-3 também pode ocorrer em tipos diferentes de neoplasias, incluindo câncer de ovário, pâncreas, estômago e pulmão.²⁹ Da mesma forma, outras doenças benignas podem evoluir com níveis aumentados de CA 15-3, embora de forma mais modesta, como em casos de:³²

• hepatite crônica ativa;
• esteatose hepática;
• cirrose hepática;
• sarcoidose;
• hipotireoidismo;
• anemia megablástica;
• tuberculose;
• doença benigna da mama;
• doença inflamatória pélvica;
• endometriose;
• lúpus eritematoso sistêmico;
• lactação;
• gravidez.

Quanto ao rastreamento da neoplasia de mama, na ausência de fatores de risco ou de achados de exame físico que exijam investigação específica, as pacientes devem realizar exames anuais de mamografia. A idade para início da rotina de rastreamento ainda é motivo de controvérsia.

São exemplos de entidades que partilham a recomendação de início dos exames aos 40 anos:

• Sociedade Brasileira de Mastologia;¹³
• American Cancer Society;¹²
• American College of Radiology;¹⁴
• American Medical Association;¹⁵
• National Cancer Institute.¹⁶

São exemplos de entidades que recomendam o início do rastreamento aos 50 anos:

• INCA;⁹
• American College of Physicians;³³
• Canadian Task Force.³⁴

São fatores de risco para o câncer de mama em pacientes com mutação do gene BRCA1 ou BRCA2 conhecida:¹²

• parente de primeiro grau (pai, irmão, irmã ou filho) com uma mutação do gene BRCA1 ou BRCA2;
• radioterapia no tórax aos 10 e 30 anos de idade;
• síndrome de Li-Fraumeni;
• síndrome de Cowden ou síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba;
• parentes de primeiro grau com uma dessas síndromes.

Nessas mulheres com fatores de risco para câncer de mama, o rastreamento com ressonância magnética e mamografias deve iniciar aos 30 anos.¹²

O CA 15-3 também pode ser usado na vigilância pós-operatória de mulheres assintomáticas submetidas à cirurgia para câncer de mama invasivo. Nesse cenário, a determinação seriada pode fornecer prazos médios de 5 a 6 meses na detecção precoce de câncer de mama recorrente/metastático. Não está claro, no entanto, se a administração de terapia sistêmica precocemente pode melhorar os resultados do paciente.

Consequentemente os painéis de especialistas discordam sobre a utilidade de medir, de forma regular, CA 15-3 na vigilância pós-operatória de mulheres assintomáticas após o diagnóstico de câncer de mama. A principal limitação do CA 15-3 como marcador para câncer de mama é que os níveis séricos raramente estão aumentados em pacientes com doença precoce ou localizada.

Os valores de CA 15-3 demonstraram fornecer informações prognósticas importantes. A avaliação precisa do prognóstico em pacientes recém-apresentadas com câncer de mama é essencial para o manejo. É particularmente importante evitar o subtratamento de pacientes com doença agressiva e o tratamento excessivo de pacientes com doença indolente.

O monitoramento da terapia nesse cenário deve ser medido em conjunto com os exames de imagem, a história clínica e o exame físico. O CA 15-3 é particularmente valioso para o monitoramento do tratamento em pacientes com doenças que não podem ser avaliadas por meio de procedimentos radiológicos existentes.

Vários estudos avaliaram a relação entre alterações nos níveis de CA 15-3 e resposta à quimioterapia em pacientes com câncer de mama metastático.³⁶ Os painéis de especialistas recomendam o uso de CA 15-3 para determinar a resposta ao tratamento com vários graus de entusiasmo. A maioria recomenda o uso do marcador em pacientes com doença não mensurável utilizando modalidades convencionais.

Há diversas definições, mas um aumento clinicamente significativo no nível do marcador de pelo menos 25% em relação ao valor anterior é considerado relevante. Esse aumento da concentração deve ser confirmado com uma segunda amostra coletada dentro de 1 mês. Já a redução do marcador diminuída confirmada de mais de 50% é consistente com a resposta do tumor.³⁷ Deve-se ressaltar que esses aumentos e essas diminuições nos níveis de marcadores não foram validados utilizando estudos de evidência de alto nível, como grandes estudos prospectivos.

Uma ressalva no uso de CA 15-3, ou mesmo de qualquer outro marcador usado no monitoramento da terapia de pacientes com malignidade avançada, é que um aumento transitório nos níveis de marcadores séricos pode ocorrer após o início da terapia.

Esses aumentos transitórios geralmente diminuem dentro de 6 a 12 semanas após o início da terapia e podem ser devidos à lise tumoral resultante de necrose ou apoptose induzida por quimioterapia. Assim como na vigilância pós-operatória, idealmente o mesmo método de ensaio de CA 15-3 deve ser usado por meio do monitoramento da terapia em um paciente específico.

LDH e implicações clínicas

A lactato desidrogenase (LDH) tem um importante papel em pacientes com câncer. A possibilidade de fácil medição de rotina em muitos laboratórios clínicos e hospitalares é um fator prognóstico para diferentes tumores. Considerando que a elevação do nível sérico de LDH correlaciona-se com massas tumorais volumosas, ela representa um fator prognóstico independente para doenças hematológicas e para tumores sólidos, incluindo melanoma, câncer de pulmão e de mama.³⁸

Os estudos recentes mostram um papel importante da LDH no comportamento do tumor, desempenhando um papel crucial no efeito Warburg, que é o fenômeno pelo qual as células cancerígenas mudam de um mecanismo aeróbio para um predominantemente anaeróbio, em que a glicose é convertida em lactato.³⁹

Nas malignidades linfoides, a LDH sérica tem sido investigada como biomarcador clínico desde os anos 1960. A sua elevação está principalmente associada à alta carga tumoral e a um comportamento clínico mais agressivo. Em linfomas de células B, em linfomas de células do manto e em linfomas foliculares, a LDH é um forte fator prognóstico adverso.⁴⁰

Os estudos concluíram que a LDH é um fator prognóstico independente que se correlaciona com o estágio da doença, a resposta ao tratamento e a sobrevida no câncer de pulmão. Além disso, há evidências de que, em pacientes com doença limitada, existe uma correlação significativa dos níveis séricos de LDH com a progressão tumoral e a sobrevida.⁴⁰

Os pacientes com níveis séricos de LDH pré-tratamento acima de 240UI/L tiveram um risco fortemente aumentado de recorrência tumoral e baixa sobrevida (sobrevida de 2 anos de 41% em pacientes com LDH <240UI/L e de 8% em pacientes com LDH >240UI/L). Os altos níveis de LDH também podem indicar a presença de doença oculta naqueles pacientes em que nenhuma lesão primária é encontrada e torna a detecção particularmente relevante em casos com envolvimento hepático.⁴¹

O nível sérico de LDH é um dos fatores prognósticos independentes mais úteis no melanoma metastático.⁴² Os tumores sólidos requerem um suprimento de sangue para crescer e produzir metástases, e acredita-se que o aumento da LDH sérica esteja relacionado ao ambiente hipóxico das células tumorais.

Como a LDH não é uma enzima secretada pelos tumores, o achado de LDH elevada no soro de pacientes com melanoma avançado é provavelmente devido à necrose e aponecrose celular, que é provável que ocorra quando o tumor supera seu aporte sanguíneo.

Uso da AFP na triagem de hepatocarcinoma

A alfafetoproteína (AFP) é uma glicoproteína normalmente produzida durante a gestação pelo fígado fetal e saco vitelino, e a sua concentração sérica pode estar elevada em pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC).

A AFP sérica elevada pode ser observada também em pacientes com:⁴³

• hepatopatias crônicas;
• hepatite viral aguda ou crônica, mas sem CHC;
• gravidez;
• tumores de origem gonadal;
• outras malignidades, das quais o câncer gástrico é o mais comum.

Um nível de AFP de 20ng/mL é um limiar comumente usado para desencadear a avaliação de CHC na prática clínica. Os dados sugerem um risco aumentado de CHC em pacientes com doença hepática crônica que apresentam níveis elevados de AFP. No entanto, a AFP não é usada como teste primário de vigilância para CHC devido à baixa sensibilidade e especificidade.⁴⁴

Os níveis séricos de AFP são tipicamente mais altos para CHC avançado em comparação com o inicial, mas, em geral, os níveis não se correlacionam com as características clínicas do tumor. Os níveis séricos de AFP >400ng/mL em um paciente de alto risco são quase diagnósticos de CHC, com especificidade maior que 95%. No entanto, menos de 20% dos CHCs estão associados a esses níveis de AFP.⁴⁴

Em tumores de testículo de células germinativas não seminomatosas, a AFP é produzida por tumores do saco vitelino (seio endodérmico) e, menos frequentemente, carcinomas embrionários. Tal como acontece com o β-hCG, a frequência de uma AFP sérica elevada aumenta com o avanço do estágio clínico. Os seminomas puros não causam elevação da AFP sérica. A lise das células tumorais durante o início da quimioterapia pode resultar em um aumento transitório desse marcador.⁴⁵

Uso do β-hCG no rastreamento oncológico

O hCG faz parte da família dos hormônios glicoproteicos e é produzido quase que exclusivamente pelo trofoblasto na placenta, mas também pode ser produzido por neoplasias como a neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) e os tumores de células germinativas (TCGs). Os níveis falso-positivos ocorrem em estados hipogonadais e com o uso de maconha.⁴⁶

Nas neoplasias de testículo, cerca de 15 a 20% dos tumores seminíferos e 40 a 50% dos tumores não seminíferos secretam hCG. Junto com a AFP e o LDH, desempenham papel crucial no manejo desses pacientes, visto que, quanto maior seus valores, mais alto o risco e mais agressivo o tratamento deve ser.⁴⁶

Alguns valores — AFP >10.000ng/mL, hCG >50.000mU/mL, LDH >10 × limite superior, e/ou metástase visceral não pulmonar (osso, fígado, cérebro) presente e/ou local primário de mediastino — estão associados a um pior prognóstico, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de 50%.⁴⁷ Em tumores iniciais, os seus níveis são menores, o que mostra que eles têm a função de planejamento e monitoramento, mas não de rastreamento.³³

O valor de β-hCG é útil para avaliar a resposta ao tratamento e detectar a recidiva de maneira semelhante à dos TCGs.³⁴

CA 72-4

O CA 72-4 é uma glicoproteína que pode ser utilizada como um marcador tumoral no acompanhamento de pacientes com câncer gástrico e, menos comumente, nos cânceres de ovário, pâncreas e cólon.

Na neoplasia de estômago, 20 a 40% dos pacientes apresentam elevações de CA 72-4. Na avaliação da recorrência do tumor gástrico, apresenta sensibilidade em torno de 50%, antecedendo, em média, por 5 meses o diagnóstico cirúrgico. Isso demonstra que não apresenta sensibilidade e especificidade suficientes para ser utilizado como método de triagem ou diagnóstico de qualquer neoplasia, porém pode ser utilizado como monitoramento.⁴⁸

Também se encontram níveis elevados de CA 72-4 em:⁴⁹

• doenças gastrintestinais benignas (adenomas, pólipos, diverticulite, colite ulcerativa, doença clorido-péptica, pancreatite, cirrose hepática);
• pneumopatias;
• doenças reumáticas;
• cistos ovarianos;
• doenças benignas de mama.

CA 19-9 no rastreamento do câncer pancreático e de vias biliares

Os níveis elevados de CA19-9, uma molécula de adesão intracelular, ocorrem principalmente em pacientes com câncer de pâncreas e do trato biliar. As taxas de sensibilidade e especificidade relatadas do CA 19-9 para câncer de pâncreas variam de 70 a 92% e 68 a 92% respectivamente, enquanto, para tumores de via biliar, variam de 79,4 e 79,2%, respectivamente.^50,51

No entanto, a sensibilidade está intimamente relacionada ao tamanho do tumor, sendo limitada nos tumores pequenos. A especificidade também é limitada, em especial, em pacientes com icterícia, já que a obstrução do ducto biliar causando hiperbilirrubinemia aumenta os níveis de CA 19-9, portanto, o CA 19-9 como marcador tumoral é pouco útil nesse contexto.

Embora os valores sejam geralmente <1.000U/mL, o CA 19-9 pode se elevar em vários distúrbios pancreatobiliares benignos, como:^52,53

• cirrose hepática;
• colestase;
• colangite;
• pancreatite.

O uso do CA 19-9 é limitado para rastreamento oncológico, pois o seu valor preditivo positivo é inferior a 1%.⁵⁴ No entanto, o valor preditivo positivo de níveis acima de 1.000U/mL é de 97% quando o teste é usado em situações clínicas consistentes com câncer pancreático (por exemplo, icterícia associada a uma massa pancreática) e predizem a presença de doença metastática.⁵⁵

O CA 19-9 requer a presença do antígeno do grupo sanguíneo Lewis (uma glicosiltransferase) para ser expresso. Entre os indivíduos com um fenótipo Lewis negativo (cerca de 5 a 10% da população), os níveis de CA 19-9 não são um marcador tumoral útil.⁵⁶

Uso do PSA no rastreamento do câncer de próstata

O câncer de próstata é assintomático na maioria dos casos, e o risco de desenvolver a doença ao longo da vida é de cerca de 12,5%.⁵⁷ O PSA é uma glicoproteína produzida pelo epitélio prostático. A sua elevação é comum, no entanto, é clinicamente impreciso, pois os processos benignos e malignos da próstata podem elevar esse marcador sérico.

O nível de PSA pode estar elevado em diversas situações benignas, como:⁵⁸

• câncer de próstata;
• prostatite;
• ejaculação;
• hipertrofia benigna da próstata (HPB);
• uso de medicamentos (inibidores da 5α-redutase, antiandrogênicos);
• trauma prostático.

É imperativo que esses fatores sejam considerados para interpretar os valores de PSA sérico, a fim de otimizar a utilidade diagnóstica do teste e reduzir os falso-positivos.⁵⁸ Em pacientes com prostatite, os níveis de PSA voltam ao normal dentro de 8 semanas após a resolução dos sintomas. Recomenda-se aguardar 48 horas após a ejaculação para medir o nível de PSA. O exame de toque retal digital não eleva os níveis de PSA.

No geral, a sensibilidade do PSA varia entre 9 e 33%, dependendo da idade e dos valores de corte do PSA utilizados. Essencialmente, isso significa que até 91% dos indivíduos com valores elevados de PSA não têm câncer de próstata. O valor preditivo positivo dos níveis de PSA maiores que 4ng/mL é de 20 a 30% e aumenta para 50% quando os níveis de PSA excedem 10ng/mL. No entanto, 20 a 30% dos homens com câncer de próstata têm níveis de PSA dentro dos limites normais.⁵⁹

As estratégias para melhorar o valor preditivo positivo do teste de PSA baseiam-se na idade, raça, velocidade de duplicação, densidade e porcentagem de antígeno não ligado (livre). Em pacientes com valores de PSA entre 4 e 10ng/mL, a velocidade de duplicação do PSA e a porcentagem de PSA livre foram úteis na tomada de decisões clínicas. Uma velocidade de duplicação de 0,75ng/mL por ano é preditiva de câncer.⁶⁰

Quando menos de 10% do PSA não estão ligados, o valor preditivo positivo para câncer de próstata pode chegar a 65%, em comparação com até 16% quando mais de 25% do PSA não estão ligados, ajustando-se pela idade (Tabela 1).⁶¹

Tabela 1

PROBABILIDADE DE DIAGNÓSTICO DE CÂNCER DE PRÓSTATA EM BIÓPSIA POR AGULHA AJUSTADO PELA IDADE
Relação entre PSA livre:total	50–59 anos	60–69 anos	70 anos ou mais
≤0,10	49%	58%	65%
0,11–0,18	27%	34%	41%
0,19–0,25	18%	24%	30%
>0,25	9%	12%	16%

// Fonte: Adaptada de Schröder e colaboradores (2014).⁶¹

Há uma correlação direta com a idade e a concentração sérica de PSA, com um aumento de 3,2% por ano em homens saudáveis de 60 anos. Portanto, ao utilizar os valores de PSA sérico, é importante que ele seja ajustado pela idade (Tabela 2).⁶²

Tabela 2

VALORES DE PSA AJUSTADOS PELA IDADE
40 a 49 anos	2,5ng/mL
50 a 59 anos	3,5ng/mL
60 a 69 anos	4,5ng/mL
70 a 79 anos	6,5ng/mL

// Fonte: Adaptada de Oesterling e colaboradores (1993).⁶²

O rastreamento do câncer de próstata permanece controverso. As evidências dos benefícios do rastreamento incluem⁶³ a detecção da doença com níveis mais baixos de PSA e a detecção da doença em estágio inicial no momento do diagnóstico inicial, porém traz diversas limitações, como:

• incerteza sobre o benefício do resultado após o tratamento do câncer de próstata localizado;
• identificação de tumores potencialmente insignificantes;
• morbidade inerente ao diagnóstico e tratamento.

Os pacientes devem receber informações suficientes para permitir que tomem uma decisão informada sobre o rastreamento do câncer de próstata. As diversas diretrizes internacionais recomendam que, para realizar o rastreamento, é necessário prévio debate sobre as consequências do procedimento e que a decisão seja individualizada e compartilhada (Quadro 3).⁵⁴

Quadro 3

INFORMAÇÕES PARA PACIENTES SOBRE EXAMES DE RASTREAMENTO DE CÂNCER DE PRÓSTATA

O câncer de próstata é comum e potencialmente letal. No entanto, um grande número de pacientes pode conviver com doença assintomática. A triagem detecta grande quantidade de casos de doença confinada ao órgão, mas não há provas de que essa detecção precoce salve vidas. Na maioria dos casos, a elevação do PSA é decorrente de causas benignas. O tratamento localizado do câncer de próstata é eficaz, mas está associado a complicações que podem incluir infecção, impotência e incontinência. É provável que o rastreamento do câncer de próstata seja benéfico em um grupo específico de pacientes, porém as características desse conjunto não foram completamente definidas.

// Fonte: Adaptado de Burack e Wood (1999).⁵⁴

Diversas entidades nacionais internacionais apresentam protocolos para o rastreamento populacional. Com o objetivo de gerar um consenso sobre questões críticas relevantes para rastreamento, diagnóstico e ferramentas de estadiamento para o câncer de próstata, focado para países em desenvolvimento, um painel de especialistas procurou alternativas para suplantar deficiências, oferecendo a melhor estratégia possível para a prevenção e o tratamento do câncer de próstata.¹⁹

Nesse cenário, concluiu-se que, em pacientes sem fatores de risco estabelecidos e com expectativa de vida mínima de 10 anos, o rastreamento pode começar aos 50 anos. Além disso, para populações de risco (em homens negros e em todos os homens com histórico familiar de câncer de próstata), sugere-se 45 anos para início do rastreamento.

Os homens com um resultado positivo no PSA sérico geralmente seguirão para a investigação diagnóstica, a qual inclui a realização de biópsia da próstata. A depender de fatores biológicos e do limiar do resultado utilizado, poderão ser submetidos a múltiplas biópsias ao longo do tempo.⁶⁴

Os principais danos da biópsia incluem hematúria, infecção, impotência e incontinência urinária. Os estudos demonstraram que 31% dos homens que se submetem a esses exames apresentam hematúria até 30 dias após a biópsia e que 0,9% dos homens pode ter infecção. Também há a possibilidade de danos psicológicos.⁶⁵

Uso do CEA no rastreamento do câncer colorretal

O CEA, uma glicoproteína oncofetal, é expresso nas células normais da mucosa e superexpresso no adenocarcinoma, especialmente no câncer colorretal, podendo ocorrer em outras malignidades, como neoplasia de mama, pulmão, estômago, pâncreas, bexiga, tireoide, cabeça e pescoço, neoplasia hepática, linfoma e melanoma.⁶⁶

As condições benignas associadas a níveis elevados de CEA incluem:

• tabagismo;
• úlcera péptica;
• doença inflamatória intestinal;
• pancreatite;
• hipotireoidismo;
• obstrução biliar;
• cirrose.

Os níveis superiores a 10ng/mL raramente são devidos a doenças benignas.⁶⁶ Menos de 25% dos pacientes com doença confinada ao cólon têm um nível elevado de CEA. A sensibilidade aumenta com o avanço do estágio do tumor: 50% dos pacientes com acometimento linfonodal e 75% dos pacientes com metástases a distância apresentam elevação do marcador. Os tumores pouco diferenciados são menos propensos a produzir CEA.⁶⁷

Para o rastreamento de câncer colorretal, em indivíduos assintomáticos e sem fatores de risco, o exame mínimo é a pesquisa de sangue oculto nas fezes (exame anual), que deve ser acompanhada de retossigmoidoscopia (repetida a cada 2 a 5 anos). A investigação deve ser complementada com colonoscopia para aqueles que apresentarem alteração em qualquer um desses exames.

Na ausência de contraindicação e havendo facilidade de acesso ao exame, a colonoscopia pode ser realizada como exame de rastreamento inicial (repetida a cada 10 anos, caso não tenha sido observada qualquer alteração no exame anterior). Essas recomendações são partilhadas pelo Inca, pela Sociedade Brasileira de Coloproctologia,⁹ American Cancer Society⁶⁷ e European Consensus on Colorectal Cancer.⁶⁸

São fatores de risco para o câncer colorretal:¹¹

• história familiar de câncer colorretal (incluindo síndromes hereditárias, como polipose adenomatosa familiar, síndrome de Lynch, entre outras);
• história pessoal de doença inflamatória do intestino;
• história pessoal de câncer (intestino, ovário, útero ou mama).

O principal papel da mensuração dos níveis de CEA é realizar o acompanhamento dos pacientes com diagnóstico de câncer colorretal. O CEA deve ser solicitado somente após a confirmação da malignidade. Os níveis de CEA normalmente retornam à normalidade dentro de 4 a 6 semanas após a ressecção cirúrgica bem-sucedida.⁷⁰

Informação complementar: perspectivas futuras

Uma nova abordagem, chamada multi-cancer early detection (MCED), representa um novo e excitante paradigma para a detecção precoce do câncer.

Os testes de rastreamento atuais são recomendados para apenas cinco tipos de câncer (mama, pulmão, cólon, colo do útero e próstata) e representam apenas 42% da incidência anual de câncer em pessoas com idade entre 50 e 79 anos. Esses testes são limitados pela falta de consenso em diretrizes e pelo fato de terem altas taxas de falso-positivos.⁷¹

O MCED tem potencial de atingir um melhor objetivo, detectando sinais precoces de câncer por meio da detecção de DNA livre de células plasmáticas (cfDNA) ou outros analitos circulantes na corrente sanguínea. Esse ensaio utiliza sequenciamento genômico ou uma combinação de sinais de metilação de cfDNA, mutações e/ou fragmentação de outros produtos tumorais circulantes, como proteínas.⁷¹

Ele detecta, de forma agnóstica, a presença de câncer com razoável sensibilidade e baixas taxas de falso-positivos. Pode prever o local de origem com alta precisão e detectar cânceres que atualmente não possuem testes de rastreamento, com melhor eficiência e reduzindo o número total de exames necessários para triagem.⁷¹

O estudo Cell-free Genome Atlas foi um estudo prospectivo, caso-controle e observacional que demonstrou o potencial desse tipo de abordagem, validada por centros independentes. A especificidade de detecção foi de 99,5% e a sensibilidade de 51,5%. Esses resultados validaram a viabilidade desse teste como um complemento aos testes de rastreamento oncológico e obteve aprovação recente pela agência regulatória americana: a FDA.⁷¹

A padronização, o estabelecimento de controles externos de qualidade e o credenciamento de laboratórios são os principais desafios para aplicação na rotina clínica.

Conclusão

Hoje em dia, os marcadores tumorais séricos são utilizados principalmente para o monitoramento de terapias em pacientes oncológicos. A baixa sensibilidade e especificidade desses marcadores, as correlações insuficientes e a falta de padronização em consensos não permitem a triagem ou detecção de câncer na população geral.

A exceção é o PSA para o câncer de próstata, que, associado ao exame clínico, pode fornecer valiosa informação aos pacientes. Novas perspectivas nesse cenário já são vislumbradas, aliando tecnologia à detecção precoce do câncer.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: C

Comentário: O CA 19-9 é o marcador tumoral relacionado ao tumor de pâncreas e vias biliares. O CEA está relacionado ao CCR. O CA 125 está relacionado ao câncer de ovário, e o CA 15-3 ao câncer de mama.

Atividade 2 // Resposta: B

Comentário: Qualquer parâmetro biológico mensurável pode ser utilizado como um indicador. De forma tradicional, são proteínas ou outras substâncias produzidas em quantidades maiores pelas células cancerosas do que as células normais. Eles podem ser encontrados no sangue, na urina, nas fezes ou em outros tecidos ou fluidos corporais. Os marcadores tumorais teciduais são de primordial importância para a análise patológica, enquanto os marcadores tumorais sorológicos são usados com mais frequência na prática clínica.

Atividade 3 // Resposta: C

Comentário: A detecção precoce do câncer se constitui de duas estratégias. A primeira se refere ao rastreamento, que tem por objetivo encontrar o câncer pré-clínico ou as lesões pré-cancerígenas, por meio de exames de rotina em uma população-alvo sem sinais e sintomas sugestivos do câncer rastreado. A segunda corresponde ao diagnóstico precoce, que busca identificar o câncer em estágio inicial em pessoas que apresentam sinais e sintomas suspeitos da doença. As orientações quanto ao estilo e aos hábitos de vida devem ser incluídas e estimuladas durante a consulta.

Atividade 4 // Resposta: D

Comentário: Independentemente de sua aplicação, um marcador tumoral ideal deve apresentar as seguintes características: possuir alto valor preditivo positivo e negativo; ser acessível economicamente, simples, padronizado e automatizado com limites de referência claramente definidos; ser aceitável para os sujeitos submetidos ao teste; e ter seu valor clínico validado em um grande ensaio prospectivo.

Atividade 5 // Resposta: B

Comentário: O rastreamento na triagem do câncer de mama de pacientes com 65 anos ou mais deve ser mantido se a expectativa de vida for maior que 10 anos.

Atividade 6 // Resposta: C

Comentário: O CA 72-4 não apresenta sensibilidade e especificidade suficientes para ser utilizado como método de triagem ou diagnóstico de qualquer neoplasia, porém pode ser utilizado como monitoramento.

Atividade 7 // Resposta: B

Comentário: Os medicamentos — como inibidores da 5α-redutase e antiandrogênicos — podem elevar os níveis de PSA.

Atividade 8 // Resposta: A

Comentário: O CA 19-9 requer a presença do antígeno do grupo sanguíneo Lewis (uma glicosiltransferase) para ser expresso. Entre os indivíduos com um fenótipo Lewis negativo (cerca de 5 a 10% da população), os níveis de CA 19-9 não são um marcador tumoral útil.

Atividade 9

RESPOSTA: A recomendação para rastreamento do câncer de colo uterino no Brasil é de realização do exame citopatológico em mulheres de 25 a 64 anos a cada 3 anos, após dois exames anuais consecutivos. Após os 65 anos, se a paciente tiver feito os exames de rastreamento regularmente, com resultados normais, o risco de desenvolvimento do câncer cervical é reduzido, dada a sua lenta evolução.

Atividade 10 // Resposta: A

Comentário: O CA 15-3, que detecta formas solúveis da proteína MUC-1, é o marcador sérico mais utilizado em pacientes com câncer de mama. O seu principal uso é para monitorar a terapia em pacientes com doença metastática.

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Titulação das autoras

MARINA BACHMANN GUIMARÃES // Médica pela Universidade Federal do Paraná (UFPR). Residência Médica em Clínica Médica pelo Hospital de Clínicas da UFPR. Residência em Oncologia Clínica pela Fundação Amaral Carvalho. Título de Especialista em Oncologia Clínica pela Sociedade Brasileira de Cancerologia (SBC).

NATALIA GALLEGO CRIVELLARO (COAUTORA) // Médica pela Fundação Universidade Regional de Blumenau. Residência Médica em Clínica Médica pelo Hospital Santo Antônio em Blumenau. Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR).

VERUSKA PERON (COAUTORA) // Médica pela Universidade Positivo (UP). Residência Médica em Clínica Médica pelo Hospital Angelina Caron (HAC). Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Hospital do Câncer de Londrina (HCL).

ALINE CRISTINI VIEIRA (COAUTORA) // Médica pela Universidade Federal do Paraná (UFPR). Residência Médica em Clínica Médica pelo Hospital de Clínicas da UFPR. Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Sírio-Libanês. Mestranda em Oncologia Clínica pelo Hospital do Câncer de Barretos. Título de Especialista em Oncologia Clínica pela Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC).

Como citar a versão impressa deste documento

Guimarães MB; Crivellaro NG, Peron V, Vieira AC, coautoras. Marcadores tumorais: como solicitar e valorizar na clínica médica. In: Sociedade Brasileira de Clínica Médica; Lopes AC, José FF, Vendrame LS, organizadores. PROTERAPÊUTICA Programa de Atualização em Terapêutica: Ciclo 11. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2023. p. 65–94. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 3). https://doi.org/10.5935/978-65-5848-985-6.C0005