OSTEOPOROSE: TERAPÊUTICA

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• discutir o aspecto fisiopatológico da osteoporose;
• identificar os fatores de risco para osteoporose e fraturas;
• realizar a assistência e o tratamento de mulheres com osteoporose pós-menopausa;
• revisar as opções terapêuticas da osteoporose;
• comparar benefícios, indicações e limitações dos tratamentos da osteoporose pós-menopausa;
• propor o tratamento da osteoporose com base nos graus de recomendação e níveis de evidência.

Esquema conceitual

Introdução

O aumento da expectativa de vida e o consequente envelhecimento populacional associam-se ao aumento da prevalência de osteoporose e fraturas de fragilidade. As fraturas osteoporóticas representam um problema de saúde pública, tanto pelo custo financeiro como pelo tratamento. Além disso, representam a principal causa de morbidade e mortalidade em mulheres na pós-menopausa.

Um estudo de coorte americano demonstrou que, naquele país, o número de mulheres que experimentam uma fratura em 1 ano é superior ao número somado daquelas acometidas por câncer de mama, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (AVC).¹

A osteoporose é referida como uma doença silenciosa, pois a perda óssea pode ocorrer sem sintomas clínicos. As fraturas axiais e/ou periféricas (vértebra, antebraço distal, quadril) geralmente ocorrem com a progressão da doença e são responsáveis pelo aumento da morbidade e mortalidade nos indivíduos acometidos (nível de evidência D).²

Considerando esse cenário, as estratégias públicas e institucionais visando à prevenção, à identificação dos indivíduos em risco e ao tratamento adequado são fundamentais para a diminuição dos impactos dessa doença. As opções terapêuticas disponíveis para o tratamento de mulheres com osteoporose na pós-menopausa devem objetivar a redução do risco de fratura por fragilidade e podem ser divididos em dois grupos: medicamentos antirreabsortivos (anticatabólico) e os anabólicos (pró-formadores).

Assim, é imperioso que o médico tenha conhecimento adequado da fisiologia óssea, saiba identificar mulheres com risco de osteoporose ou fratura osteoporótica e seja capaz de estabelecer a mais adequada opção de tratamento.

A introdução do tratamento farmacológico em indivíduos com alto risco de fratura deve ser sempre acompanhada da exclusão de causas secundárias de osteoporose. Tais causas variam em mais de 50% nas mulheres no período reprodutivo e estão próximas de 30% naquelas na pós-menopausa. A sua não identificação pode determinar abordagens terapêuticas errôneas ou ineficazes.³

São graus de recomendação para o tratamento de osteoporose:

• I — existe consenso e evidência em favor da indicação;
• II — existe divergência, mas a maioria aprova;
• III — existe divergência e divisão de opiniões;
• IV — não se recomenda.

São níveis de evidência para o tratamento de osteoporose:

• A — múltiplos ensaios clínicos controlados, aleatorizados;
• B — um único estudo clínico controlado aleatorizado, estudos clínicos não aleatorizados ou estudos observacionais bem desenhados;
• C — série ou relato de casos;
• D — consenso de especialistas.

M.L.S., 66 anos de idade, sexo feminino, comparece ao ambulatório com encaminhamento médico solicitando avaliação para introdução de tratamento para osteoporose. A paciente vem referindo que fez exame dos ossos (sic) a pedido do clínico geral de sua Unidade Básica de Saúde e que, após apresentar o resultado do exame, foi encaminhada ao especialista. A paciente relata dor em joelho direito e nas costas, nega trauma local ou fraturas prévias. Relata menopausa aos 51 anos.

São antecedentes obstétricos: 4G 3PN 1A, nega intercorrências no parto, tendo amamentado por um período de quase 2 anos.

Sobre os antecedentes pessoais, relata hipertensão arterial sistêmica em uso de captopril 75mg/dia há 10 anos e hipotireoidismo em uso de levotiroxina 50μg/dia há 6 anos. Nega diabetes, cardiopatias, nefropatias, neuropatias, endocrinopatias ou câncer. Nega uso prévio de medicamentos, como glicocorticoides, anticoagulantes, quimioterápicos ou terapia hormonal (TH).

Sobre os antecedentes cirúrgicos, relata colecistectomia há 10 anos. Sobre os antecedentes familiares, a mãe era hipertensa e diabética, tendo falecido devido a AVC aos 70 anos, mas a paciente não tem certeza se sua mãe tinha osteoporose. O pai era hipertenso e faleceu de infarto agudo do miocárdio (IAM) aos 65 anos. A irmã mais velha é hipertensa e tem história de osteoporose.

Sobre os hábitos, é ex-tabagista de 20 cigarros/dia por 30 anos, com suspensão há 10 anos. Nega consumo de álcool. Nega atividade física. Sobre a dieta, relata intolerância ao leite e dieta em geral com baixo consumo de cálcio. Refere exposição solar diária.

O exame físico mostrou que a paciente apresentava(-se):

• bom estado geral, corada, hidratada, eupneica, acianótica e anictérica;
• orofaringe: sem alterações, boa higiene bucal;
• aparelho neurológico: consciente e orientada;
• aparelho cardiovascular: bulhas rítmicas e normofonéticas em 2 tempos sem sopros, ritmo sinusal; aparelho respiratório: murmúrios vesiculares presentes bilateralmente, sem ruídos adventícios;
• abdome: protuso, indolor a palpação;
• aparelho locomotor: paciente apresenta hipercifose dorsal, sem dificuldade de marcha;
• força muscular adequada para idade;
• membros inferiores sem alteração.

Os sinais vitais eram os seguintes:

• pressão arterial (PA): 140x80mmHg;
• frequência cardíaca (FC): 115bpm;
• peso: 74kg;
• altura: 1,55m.

Foram solicitados alguns exames, que apresentaram os seguintes resultados:

• calciúria de 24 horas: 2mg/kg/24 horas (valor de referência [VR]: 55–220mg/24 horas);
• vitamina D: 12ng/mL (VR deficiência < 10ng/mL, insuficiência 10–29,9ng/mL, suficiência 30–100ng/mL);
• creatinina: 1,0mg/dL (0,6–1,3mg/dL);
• ureia: 30mg/dL (VR 10–55mg/dL);
• PTH: 55,4 (VR 11,0–67,0pg/mL)

Foi solicitado o exame de densitometria óssea (DXA) da coluna lombar e do colo femoral, com resultados apresentados nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1

RESULTADO DA DENSITOMETRIA DO SEGUIMENTO LOMBAR
Região	DMO	Escore T	Escore Z
L1	0,760	−3,5	−1,5
L2	0,870	−2,8	−1,0
L3	1,201	0,5	2,0
L4	1,100	−0,8	1,2

DMO: densidade mineral óssea. // Fonte: Elaborado pelos autores.

Tabela 2

RESULTADO DA DENSITOMETRIA DO COLO FEMORAL
Região	DMO	Escore T	Escore Z
Colo	0,880	−1,2	0,5
Wards	0,760	−2,0	−0,2
Troc	0,810	−1,5	0,1
Total	0,890	−1,0	0,6

DMO: densidade mineral óssea. // Fonte: Elaborado pelos autores.

Terapêutica do caso 1

Objetivos do tratamento no caso1

São objetivos do tratamento da paciente do caso clínico 1:

• identificar os fatores de risco para osteoporose e fraturas;
• levantar a mais adequada hipótese diagnóstica;
• programar um projeto terapêutico singular para essa paciente;
• propor a melhor alternativa terapêutica para o diagnóstico de osteoporose pós-menopausa.

Condutas no caso 1

A paciente do caso 1 tinha 66 anos de idade, com reconhecido estado de hipoestrogenismo pelo tempo de menopausa de 15 anos e com diagnóstico de osteoporose confirmado pelo exame densitométrico.

Nesse caso, é necessária a instituição de tratamento farmacológico, preferencialmente com substâncias antirreabsortivas (bisfosfonatos [BFs], moduladores seletivos do receptor de estrogênio [SERM] ou denosumabe), acrescentada da orientação de suplementação adequada de vitamina D e mudanças nos hábitos de vida, como uma dieta rica em cálcio e a estimulação da prática de atividade física.

Acertos e erros no caso 1

Entre os erros no caso clínico 1, está considerar o quadro clínico da paciente apenas como uma osteopenia ou densidade mineral óssea (DMO) baixa pela errônea avaliação de alguns sítios da coluna lombar ou de colo femoral na DXA. Além disso, outro erro foi não valorizar o potencial risco de fratura que a paciente apresenta.

A idade da paciente justificaria, mesmo sem história prévia ou queixa clínica, a solicitação de dosagem sérica de TSH. Apesar da apresentação de segmentos incompletos, talvez a obtenção do resultado integral do exame densitométrico com o intervalo L1-L4 seria de extrema importância.

Entre os acertos no caso clínico 1, está a solicitação acertada da realização do exame de DXA em mulheres com idade superior a 65 anos. Além disso, a orientação do tratamento farmacológico frente ao quadro de osteoporose e à hipovitaminose D foi adequada.

Foram acertadas também a valorização da idade da paciente em consonância com a história familiar de irmã com osteoporose e a solicitação da dosagem de PTH pela possibilidade de desenvolver hiperparatireoidismo secundário em função dos baixos níveis de vitamina D. Foi fundamental também a orientação realizada à paciente no sentido de mudanças nos hábitos de vida, dieta, atividade física e supressão do tabagismo.

Evolução da paciente do caso 1

A paciente de 66 anos de idade, em estado hipoestrogenismo há 15 anos e com história familiar de osteoporose, recebeu o diagnóstico de osteoporose densitométrica nos sítios de coluna lombar e colo femoral. Além disso, recebeu orientação geral de mudança de hábitos e estilo de vida, somada por importante intervenção farmacológica antirreabsortiva, inicialmente com bifosfonato, e por controle densitométrico realizado 2 anos após o início do tratamento medicamentoso.

A paciente ainda apresentava resultado com piora dos desvios-padrão (DPs) nos segmentos lombar e colo femoral. Assim, optou-se pela substituição do fármaco para SERM, uma vez que a idade e a ausência de sintomas vasomotores justificariam essa mudança de rota de tratamento.

Avaliação da quantidade óssea

A avaliação da massa óssea é feita por meio da medição da DMO areal ou volumétrica. A primeira é feita por meio de tecnologias como DXA e ultrassonometria de calcâneo (QUS). Já a volumétrica é feita normalmente por tomografia computadorizada quantitativa (QCT). ⁷

A DMO é descrita como um valor absoluto em g/cm², T-score (comparação da massa óssea do indivíduo com a média da massa óssea de uma população adulta jovem saudável) e Z-score (comparação da massa óssea do indivíduo com a média da massa óssea de uma população pareada por idade e sexo), ambas expressas em DPs.⁷

Os sítios ósseos avaliados na DXA e que permitem o diagnóstico e o monitoramento da resposta terapêutica são coluna lombar (L1-L4) e o quadril (colo de fêmur ou fêmur total). A utilização do rádio 33% (ou rádio 1/3) do antebraço não dominante pode ser utilizada como sítio ósseo alternativo apenas para fins de diagnóstico.

Vale salientar que, para cada declínio de 1 DP da massa óssea, existe um aumento de 1,3 a 2,5 vezes no risco de fratura em qualquer sítio ósseo avaliado.⁸ O valor de corte do T-score de −2,5 DPs foi determinado por identificar osteoporose em aproximadamente 30% das mulheres na pós-menopausa quando a DMO foi medida na coluna, no quadril ou no antebraço.

As indicações para solicitação de exame de DXA constam no Quadro 1.

Quadro 1

INDICAÇÕES PARA REALIZAÇÃO DE EXAME DE DENSITOMETRIA ÓSSEA

Mulheres com idade ≥65 anos ou homens com idade ≥70 anos. Mulheres na pós-menopausa <65 anos de idade e homens (50 a 70 anos) com fatores de risco. Adultos com fraturas de fragilidade. Adultos com doença ou condição associada à perda de massa óssea. Adultos em uso de medicações associadas com baixa massa óssea ou perda óssea. Pacientes nos quais a terapia farmacológica seja considerada. Pacientes em tratamento, a fim de monitorar a eficácia terapêutica. Pacientes que não estejam em tratamento, nos quais a evidência de perda óssea poderia indicar tratamento.

// Fonte: Adaptado de Pedro (2021).⁹

Avaliação da qualidade óssea

Ao contrário da quantidade óssea, não existe até o momento um método acurado e aplicável na prática clínica para avaliação da qualidade óssea. A avaliação desse componente da resistência óssea é feita de maneira indireta por meio dos fatores de risco clínicos de fratura.⁷

A constatação de que fatores clínicos associam-se a maior risco de fratura, independentemente da massa óssea, e aumentam a sensibilidade para predição da fratura transformou a abordagem da osteoporose.^7,10 Hoje em dia, há situações que a decisão da estratégia terapêutica dispensa a avaliação da DMO e baseia-se apenas no risco absoluto de fratura, determinado por fatores de risco clínicos.^10,11 O Quadro 2 apresenta os fatores de risco para osteoporose e fraturas osteoporóticas.

Quadro 2

FATORES DE RISCO PARA OSTEOPOROSE E FRATURAS OSTEOPORÓTICAS
Fatores de risco não modificáveis	História familiar de osteoporose ou de fratura causada pela osteoporose. Fratura prévia por fragilidade. Sexo feminino. Etnia caucasiana ou asiática. Idade >65 anos. Baixo peso durante a infância até adulto jovem. Uso crônico de corticoides.
Fatores de risco modificáveis	Tabagismo. Baixo peso (menor que 57kg) e baixo IMC (<19). Baixa ingestão de cálcio. Alcoolismo. Doenças crônicas (artrite reumatoide, parkinsonismo, hipertireoidismo). Uso de medicamentos (corticoides, inibidores de aromatose). Deficiência visual. Quedas frequentes. Sedentarismo.

O exemplo mais claro do impacto dos fatores clínicos no risco de fratura é a idade. Para uma DMO compatível com T-score de −2,5 DPs no colo femoral, o risco de fratura varia significativamente com a idade: aos 50 anos, a probabilidade de fratura de quadril em 10 anos é de 2%, já aos 80 é de 12%.¹¹ Na prática clínica, entretanto, há dúvidas sobre como avaliar e utilizar os fatores de risco clínicos. Algumas questões — como quantos e quais fatores são mais importantes e como utilizá-los para tomada da decisão terapêutica — são pertinentes.

Visando facilitar e auxiliar na identificação dos indivíduos com risco de fratura por meio dos fatores de risco clínicos, foram criados modelos de ferramentas clínicas que combinam a idade e o gênero com esses fatores e estimam o risco de fratura para os próximos 5 ou 10 anos.⁷ Entre essas ferramentas, o Fracture Risk Assessment Tool (FRAX), desenvolvido pela Organização Mundial da Saúde (OMS), é o mais utilizado. Trata-se de um modelo, disponível na internet, que estima a probabilidade de fratura de quadril e fraturas maiores (fraturas vertebrais clínicas, antebraço, quadril e ombro) nos próximos 10 anos.

O FRAX brasileiro está disponível para uso clínico desde 2013.¹³ Há questionamentos epidemiológicos, principalmente relacionados ao tamanho e à heterogeneidade dos quatro estudos, que serviram como banco de dados para sua concepção, porém deve-se considerar que a formatação dessa ferramenta é dinâmica e evolutiva, sendo possível a inclusão futura de estudos epidemiológicos ou fatores de risco, que melhorem sua acurácia.

A Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR) propôs os seguintes critérios para a indicação para tratamento antifratura:¹⁴

• pacientes com história prévia de fraturas por fragilidade, sem a necessidade de uma avaliação adicional com DMO;
• pacientes com T-score igual ou menor do que −2,5 DPs em coluna lombar, colo femoral, fêmur total ou rádio 33%;
• pacientes sem fraturas prévias devem ter sua avaliação baseada na probabilidade de fratura em 10 anos com o FRAX Brasil por meio do limiar de intervenção de acordo com a idade.

Distintamente de algumas sociedades em que o critério de intervenção é fixo e independe da idade, a SBR e a Associação Brasileira de Avaliação Óssea e Osteometabolismo (ABRASSO) seguem a metodologia estabelecida pela National Osteoporosis Guideline Group (NOGG), no qual o risco e a intervenção variam com a idade (Figura 1).

Existem limiares de intervenção que foram definidos seguindo os seguintes parâmetros:

• limiar inferior de assistência (LAT) — valores do FRAX de indivíduos sem nenhum fator de risco de acordo com a idade;
• limiar de intervenção — valores de FRAX equivalentes à presença de uma fratura prévia de acordo com a idade;
• limiar superior de assistência (UAT) — equivale a 1,2 vez o valor do limiar de intervenção (aumento no risco em 20% ao limiar de intervenção).

Na assistência à osteoporose, os indivíduos abaixo do LAT possuem baixo risco e só devem ser orientados em relação a hábitos de vida. Aqueles entre LAT e UAT seriam os de médio risco e deveriam ter sua densidade óssea avaliada para definição da assistência, já os indivíduos acima do UAT seriam de alto risco e deveriam receber tratamento medicamentoso.

J.M.S., 52 anos de idade, comparece ao ambulatório médico para avaliação após ser encaminhada pelo ortopedista por estar com osteoporose. É menopausada há 2 anos e apresenta queixas de sintomas vasomotores intensos sem TH. É nuligesta. Nega tabagismo e etilismo.

Sobre os antecedentes pessoais, relata asma brônquica na infância com uso de corticoides por muitos anos. Nega outras doenças. Sobre os antecedentes familiares, o pai é hipertenso, e a mãe é dislipidêmica e portadora de osteoporose sem referência de fraturas. O exame físico mostrou:

• índice de massa corporal (IMC): 23kg/m²;
• PA: 120x80mmHg;
• FC: 84bpm.

Na DXA, o laudo mostrou osteoporose de coluna lombar e osteopenia acentuada em colo femoral.

Terapêutica do caso 2

Objetivos do tratamento no caso 2

São objetivos do tratamento da paciente do caso clínico 2:

• identificar os fatores de risco para osteoporose e fraturas;
• identificar e escolher a melhor alternativa terapêutica para utilizar em mulheres mais jovens com diagnóstico de osteoporose pós-menopausa;
• identificar os aspectos mais importantes para a prática clínica na assistência de mulheres com osteoporose na pós-menopausa recente;
• apontar as opções terapêuticas da osteoporose;
• comparar benefícios, indicações e limitações dos tratamentos utilizados na osteoporose;
• aplicar critérios e estabelecer condutas no tratamento da osteoporose com base nos graus de recomendação e níveis de evidência para essa assistência.

Condutas no caso 2

No caso de uma paciente de 52 anos de idade, em período de menopausa recente há 2 anos e com diagnóstico de osteoporose densitométrica de coluna lombar e osteopenia acentuada em colo femoral, há a necessidade de instituir tratamento farmacológico adequado, valorizando principalmente a presença de sintomas vasomotores e a referência de não utilização de TH até este momento.

Acertos e erros no caso 2

Entre os erros no caso clínico 2, está oferecer exclusivamente, frente a um quadro de osteoporose em paciente jovem, a suplementação de cálcio, vitamina D e mudança nos hábitos de vida. Outro erro foi não valorizar o potencial risco de fratura que a paciente, ainda em pós-menopausa recente, pode apresentar.

A idade da paciente, a presença de sintomas vasomotores e a ausência até o momento de fraturas graves não justificariam o uso, neste momento, de fármaco formador ósseo, como a teriparatida, ou ainda de SERM, que poderia piorar o quadro de fogachos.

Entre os acertos no caso clínico 2, apesar da idade de 52 anos, o uso de corticoides, frequentemente por anos para tratamento de asma brônquica, justifica a solicitação do exame de DXA nesse caso. Também foi acertada a valorização da história familiar materna e fratura osteoporótica referida na anamnese.

Outro acerto foi a oferta da melhor opção terapêutica no caso, como o TH com estrogênio em função de a paciente apresentar sintomas vasomotores ainda nos primeiros anos de menopausa, além do uso de TH como excelente indicação de tratamento antirreabsortivo, com reconhecida evidência na prevenção e no tratamento de osteoporose nos anos iniciais de menopausa de mulheres sintomáticas.

Evolução da paciente do caso 2

A paciente de 52 anos, com quadro de menopausa há 2 anos e com história familiar de mãe com fraturas de osteoporose, recebeu o diagnóstico de osteoporose densitométrica em coluna lombar e osteopenia acentuada em colo femoral. Apresenta sintomas vasomotores intensos e recebe orientação de TH com uso de estrogênio para prevenção e tratamento de perda óssea em mulheres jovens e sintomáticas.

No caso, a paciente evoluiu com sensível melhora da sintomatologia de fogachos e sudorese noturna. No controle de exame densitométrico realizado após 2 anos, não apresentou diferença nos DPs do colo femoral quando comparado com a densitometria inicial e revelou perda de 1% no DP do intervalo L1-L4, o que foi considerado um resultado normal e aceitável para a osteoporose que a paciente já apresentava anteriormente ao tratamento instituído.

A paciente foi orientada a realizar atividade física regular e a manter o uso da TH até a próxima consulta no ano seguinte. Na possibilidade de alteração com piora no exame densitométrico superior a 3% na coluna lombar nos próximos 2 anos, haveria a necessidade de reavaliar a substituição para uma medicação mais adequada no tratamento.

Recursos terapêuticos e farmacoterapia

O Institute of Medicine (IOM), objetivando a saúde esquelética, fez recentemente recomendações nutricionais de ingestão de cálcio de 1.000mg/dia para homens e mulheres entre 19 e 50 anos, devendo ser aumentada para 1.200mg/dia para mulheres com idade entre 51 e 70 anos.¹⁵

O benefício da suplementação de cálcio no risco de fratura é modesto e normalmente não está indicado como monoterapia para indivíduos com risco de fratura. Sua utilização é consagrada como adjuvante de medicamentos antifraturas para indivíduos com baixa ingesta e fragilidade óssea, aqueles que possuem baixa absorção intestinal e usuários de corticoides.¹⁵

Já em relação à vitamina D, os indivíduos com risco de osteoporose devem possuir nível sérico entre 30 e 60ng/mL.

Antecedendo o início do tratamento antifratura osteoporótica, é importante fazer a adequação do cálcio e da vitamina D, conforme demonstrado na Figura 2.

Os medicamentos disponíveis para tratar as mulheres com risco de fratura por fragilidade podem ser divididos em dois grupos: medicamentos anticatabólicos (antirreabsortivos) e pró-formadores (anabólicos).

Os medicamentos antirreabsortivos agem no remodelamento ósseo, diminuindo a reabsorção óssea por meio da atuação na ação biológica dos osteoclastos. Os principais medicamentos desse grupo são os seguintes: ^15,17

• BFs;
• terapia de reposição hormonal (TRH);
• SERMs;
• denosumabe.

Os medicamentos anabólicos estimulam a formação óssea e também possuem ação antirreabsortiva. Eles permitem a restauração da microarquitetura óssea, com melhor conectividade trabecular e maior espessura cortical. No Brasil, essa classe é representada pela teriparatida e pelo romosozumabe.¹⁷

Bisfosfonatos

Os BFs são considerados medicamentos de primeira linha na prevenção de fratura por fragilidade. Utilizados há longa data e com adequada evidência científica, os BFs demonstram boa eficácia terapêutica, segurança farmacológica e facilidade de administração. Os BFs têm afinidade por hidroxiapatita, que está presente em grande quantidade no tecido ósseo. Do total absorvido, aproximadamente 50% chegam ao tecido ósseo, concentrando-se nos sítios de remodelação ativa, e o restante é excretado pela urina.¹⁸

Dessa forma, os BFs determinam uma diminuição importante na taxa de remodelamento ósseo, primeiramente pela diminuição da reabsorção óssea e posteriormente pela diminuição na formação óssea, já que ambos os processos (formação e reabsorção) são acoplados. Além disso, eles também melhoram a arquitetura trabecular e cortical ao agir na hipomineralização relacionada à osteoporose, aumentando a DMO e reduzindo a taxa de apoptose de osteócitos.¹⁸

A absorção intestinal dos BFs sorais é baixa (cerca de 1%) e diminui na presença de alimentos, sais de cálcio ou outros minerais. Assim, a administração deve ser feita em jejum mínimo de 30 minutos, antes da primeira refeição e com um copo cheio d’água.

A eficácia dos BFs é avaliada pela sua capacidade de diminuir o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais. De maneira geral, todos os BFs, ministrados de maneira adequada, reduzem significativamente o risco de fraturas vertebrais. Os ensaios clínicos demonstram redução no risco de fratura vertebral entre 35 e 70%.¹⁶ Da mesma forma, o ALN, o RIS e o AZ apresentam eficácia comprovada na diminuição do risco de fraturas não vertebrais.

Uma metanálise da Cochrane Collaboration, avaliando mulheres com osteoporose, relatou diminuição do número de fraturas não vertebrais em 23% com ALN e em 20% com RIS.¹⁹ O IBN apresentou benefício no tratamento de fraturas não vertebrais apenas em uma população de alto risco (baixa DMO de colo femoral — T-score menor que −3,0 DPs), por análise post hoc.²⁰

A opção entre um dos BFs disponíveis não deve ser baseada na comparação de eficácia, pois os estudos frontais de comparação da diferença de eficácia entre eles são escassos e pouco robustos. A escolha deve basear-se em critérios clínicos, posologia e capacidade de aderência ao tratamento. Os BFs diminuem a taxa de remodelamento ósseo. No uso prolongado, esse efeito sobre o tecido ósseo compromete a estrutura óssea e diminui a sua resistência.

A interrupção do tratamento com BFs em indivíduos que não são de alto risco, por um período determinado (tempo livre da droga ou drug holiday), demonstra diminuir a ocorrência de fraturas atípicas, sem impactar a redução das fraturas osteoporóticas. ²¹

As mulheres consideradas de alto risco para fratura não têm indicação para tempo livre do medicamento (Figura 3). O monitoramento é feito anualmente por meio do exame de DXA, sendo recomendado o retorno do medicamento na ocorrência de perda significativa de massa óssea.²¹

Terapia de reposição hormonal e osteoporose

A reposição de estrogênio demonstra ter efeito preventivo na perda de massa óssea e na diminuição do risco de fratura. Os estudos observacionais e os ensaios clínicos demonstram benefício da TH sobre a DMO, independentemente do tipo e da dose de estrogênio utilizada. Os ensaios clínicos Postmenopausal Estrogen-Progestin Intervention Trial (PEPI) e o Womens Health Initiative (WHI) utilizaram 0,625mg de estrogênio equino conjugado (EEC) associado à medroxiprogesterona (AMP) ou progesterona micronizada (PM) e demonstraram ganho de 3,5 a 5% e 4,5% na coluna lombar e de 1,7 e 3,7% no colo do fêmur, respectivamente.²²

A utilização de doses menores de EEC, como de 0,45mg associada ou não à AMP, também demonstrou ganho na DMO quando comparada ao placebo. Mesmo as doses ultrabaixas (0,014mg) de estradiol por via transdérmica promovem aumento na DMO.²²

Consistente com o efeito na DMO, a TH possui eficácia na prevenção primária de fraturas por fragilidade. Os ensaios clínicos como o WHI, por exemplo, ambos os braços (EEC + AMP e EEC isolado), demonstraram redução significativa de fraturas vertebrais e de quadril próximo de 34% e de outras fraturas clínicas em torno de 23%. Semelhante ao ocorrido na DMO, tais benefícios demonstram existir independentemente do tipo de estrogênio e do progestagênio associado, mas há poucos dados disponíveis na avaliação da eficácia de doses inferiores às convencionais.²³

O tratamento com tibolona demonstra atuação semelhante à TH convencional tanto para o ganho de DMO como para a diminuição de fraturas. No estudo Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT), observou-se um aumento na DMO de 4,5% na coluna lombar e 3,1% no colo de fêmur mesmo com a utilização de 1,25mg de tibolona na comparação com placebo.²³

As diretrizes sobre a utilização de TH no tratamento da osteoporose são divergentes. A North American Menopause Society (NAMS) e a Associação Brasileira de Climatério (SOBRAC) consideram-na uma opção de primeira linha para mulheres com idade inferior a 60 anos ou com 10 anos de menopausa (a NAMS classifica como nível evidência A e o consenso SOBRAC classifica como D).²³ A International Menopause Society (IMS) tem a mesma recomendação, com a ressalva de ser a primeira escolha apenas para mulheres com sintomas vasomotores (nível de evidência A).²⁴

Modulador seletivo do receptor de estrogênio

Os SERMs representam um grupo de moléculas com estruturas distintas e com capacidade de ligação ao receptor estrogênico. Dependendo do tecido-alvo, podem ter ação agonista ou antagonista ao estrogênio. Cada SERM possui propriedades farmacológicas específicas, que determinam um potencial clínico individual e não podem ser considerados fármacos iguais. Aprovados para uso clínico no Brasil, há o tamoxifeno (primeira geração) e o raloxifeno (segunda geração).⁴

O tamoxifeno possui efeito agonista estrogênico no tecido ósseo, mas a sua indicação clínica é para a prevenção secundária ao câncer de mama. Já o raloxifeno, na dose de 60mg, tem aprovação comercial para prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopáusica. A ação agonista do raloxifeno no receptor estrogênico do tecido ósseo estimula a produção de osteoprotegerina, que inibe a ativação e a maturação dos osteoclastos.⁴

Os ensaios clínicos comparando o raloxifeno com placebo evidenciaram uma redução significativa (cerca de 30%) no número de fraturas vertebrais e também no seu agravamento. Entretanto, a redução de fraturas de quadril e fraturas não vertebrais (razão de risco [RR] = 0,9; intervalo de confiança [IC] 95% 0,8–1,1) não foi significativa quando comparada com a do placebo.⁵

Denosumabe

O denosumabe é um anticorpo humano contra o receptador ativador do fator nuclear kappa ligante (RANKL). Possui alta afinidade e ligação potente com o RANKL e impede a sua interação com o RANK, inibindo a formação do osteoclasto e, como consequência, a reabsorção óssea. ²⁵

O ensaio clínico Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months (FREEDOM) e o seu estudo de extensão de monitoramento fornecem a avaliação mais consistente sobre a utilização clínica do denosumabe. A dose de 60mg de denosumabe injetados via subcutânea a cada 6 meses demonstrou redução de 68% nas fraturas vertebrais, de 20% nas fraturas não vertebrais e de 40% nas de quadril, após 36 meses de tratamento. Há evidências de manutenção do efeito terapêutico nas mulheres acompanhadas por 10 anos.²⁵

O uso de denosumabe em pacientes com insuficiência renal é uma opção interessante, uma vez que a excreção desse fármaco não se faz por via renal. Há preocupação relativa à supressão excessiva do remodelamento ósseo por longo período. Na comparação com o ALN, o denosumabe é um inibidor mais potente de marcadores do remodelamento ósseo. Ao contrário do ocorrido com os BFs, os efeitos terapêuticos no tecido ósseo conquistados com o denosumabe perdem-se após 1 ano de suspensão da medicação. Recentemente, os relatos de casos associaram sua descontinuação com um aumento na incidência de fraturas vertebrais.²⁶

A análise das pacientes participantes do estudo FREEDOM e de sua extensão que utilizaram pelo menos duas ou mais doses do medicamento demonstrou que a descontinuação está associada a um aumento na taxa de fraturas vertebrais comparada ao uso de placebo, mas a diferença não mostrou significância estatística. Entretanto, a ocorrência de múltiplas fraturas vertebrais foi significativamente maior no grupo tratado em relação ao placebo, e aqueles com fratura vertebral prévia apresentaram maior risco para uma nova fratura com a descontinuação.²⁷

Teriparatida

A teriparatida trata-se de um fragmento aminoterminal (1-34) do PTH humano bioquimicamente sintetizado, também chamada de PTHrh(1-34). O PTH estimula a formação e a reabsorção e pode aumentar ou diminuir a massa óssea, dependendo da forma de administração. A sua administração contínua resulta no aumento persistente da concentração sérica do PTH, o que leva a um aumento da reabsorção óssea.²⁸

O efeito anabólico da teriparatida permite a restauração da microarquitetura óssea, incluindo melhor conectividade trabecular e maior espessura cortical. ²⁸

O uso da teriparatida se faz em mulheres que possuam alto risco de fraturas relacionadas à osteoporose, incluindo fraturas por compressão vertebral, associadas à DMO na faixa da osteoporose ou DXA com T-score inferior a -3,0 DPs. O curso do tratamento com teriparatida é de 18 a 24 meses, em função da duração dos testes iniciais de fraturas e em virtude de o efeito parecer diminuir após esse período.²⁸

Romosozumabe

O romosozumabe é um anticorpo monoclonal humano que se liga à esclerostina, impedindo a sua atuação biológica e, com isso, favorecendo a formação óssea e diminuição da reabsorção. Sua eficácia foi avaliada no Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis (FRAME Study), um ensaio clínico multinacional, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado e grupo paralelo. Nesse estudo, o grupo de indivíduos que utilizaram o romosozumabe por 12 meses teve 73% menos chances de ter uma nova fratura vertebral quando comparado ao grupo que utilizou placebo (p <0,001), com diminuição de fraturas clínicas de 36% (p = 0,008).²⁹

Decorridos 24 meses, a taxa de fraturas vertebrais diminuiu em 75% (p <0.001) no grupo que utilizou romosozumabe e transicionou para denosumabe em relação àquele que utilizou placebo e passou para o denosumabe.

O ensaio clínico Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis at High Risk (ARCH) demonstrou superioridade do romosozumabe sobre o ALN para fraturas vertebrais (48%) e quadril (38%) na avaliação de 2 anos. Entretanto, no primeiro ano de avaliação, observou-se um maior número de eventos cardiovasculares sérios no grupo utilizando romosozumabe quando comparado ao grupo utilizando alendronato (50 de 2.040 pacientes [2,5%] comparados a 38 [1,9%]; odds ratio [OR] 1,31; 95% CI 0,85–2,00).³⁰

Conclusão

Dentro da abordagem multidisciplinar da osteoporose, o médico clínico, quando na assistência à mulher em várias fases de sua vida, deve exercer atenção à osteoporose e ao risco de fraturas. A redução dos impactos pessoais e epidemiológicos dessa doença está diretamente associada à capacidade de identificar, prevenir e tratar os indivíduos por ela acometidos.

Dessa forma, a história pessoal e familiar, os fatores de risco, a idade e a presença ou o próprio risco de fraturas devem ser considerados na escolha e introdução da melhor e mais adequada opção terapêutica, seja na prevenção ou no tratamento da osteoporose.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: A

Comentário: De acordo com a OMS, considera-se osteoporose densitométrica quando o exame apresenta 2,5 DPs negativo em relação à referência de adultos jovens do mesmo sexo (escore T) de banco de dados conhecido (NHANES). Se o DP se encontra entre 1 e 2,49 negativos, considera-se osteopenia e, quando maior que -1 DP, considera-se normalidade. O National Osteoporosis Foundation (NOF) utiliza o FRAX para definição de risco de fratura em 10 anos e se esta ultrapassa o risco de 3% em quadril ou de 20% nos sítios principais. No caso clínico 1, o exame de DXA possui um erro de interpretação. A International Society for Clinical Densitometry (ISCD) preconiza que, na interpretação da DXA no sítio lombar, devem ser consideradas todas as vértebras para o diagnóstico final. A razão disso é que, quanto mais tecido ósseo for avaliado, melhor será a sensibilidade do exame. Entretanto, quando entre vértebras congruentes houver uma diferença superior a 1 DP, essas vértebras não devem ser consideradas. O diagnóstico só pode ser dado quando pelo menos duas vértebras congruentes não possuírem diferença superior a 1 DP. Nesse raciocínio, no caso exposto, o diagnóstico poderia ser realizado com L1-L2 ou L3-L4, sendo a orientação escolher a dupla de menor massa óssea. Por fim, o diagnóstico da paciente é de osteoporose, pois considerou-se L1-L2, que equivale a um escore T próximo de -3. Assim, pelo exame complementar, a paciente apresenta insuficiência de vitamina D, sendo recomendada a sua suplementação.

Atividade 2 // Resposta: B

Comentário: De acordo com a ABRASSO e a ISCD, todas as mulheres com 65 anos ou mais devem ser submetidas à DXA. Vale ressaltar que, antes dessa faixa etária, a DXA deve ser solicitada apenas para mulheres que apresentarem os seguintes fatores de risco: baixo peso, fratura prévia por fragilidade, uso de medicamentos com impacto na massa óssea e doença ou condição associada à perda óssea. Assim, as mulheres que iniciaram período recente de pós-menopausa não necessitam realizar DXA de rotina.

Atividade 3 // Resposta: D

Comentário: No momento do diagnóstico da osteoporose, em 20% dos casos, observa-se associação com outra doença secundária, que pode ser a causa ou o fator contribuinte para a perda de massa óssea. As principais causas de osteoporose secundária são a hipovitaminose D, as doenças renais, as doenças hepáticas, o hipertireoidismo e o hiperparatireoidismo. O diagnóstico prévio e o tratamento dessas doenças que possuem impacto nocivo ao tecido ósseo poderiam ser uma forma de prevenir a perda de massa óssea e evitar as fraturas. Entretanto, não há consenso sobre quais exames deveriam ser solicitados ou mesmo se alguns exames deveriam ser solicitados de rotina. Ressalta-se que a solicitação de todos os exames complementares para a identificação de doenças associadas à osteoporose secundária pode ser dispendiosa e de pouco auxílio para o médico assistente. Um estudo avaliando mais de 15 mil mulheres não demonstrou diferença nos exames complementares entre mulheres com e sem osteoporose e concluiu que, à exceção do TSH, não há necessidade de exames complementares de rotina para a identificação de osteoporose secundária. As diretrizes canadenses sugerem que sejam solicitados: hemograma completo, cálcio sérico total e ionizado, fosfatase alcalina (FA), TSH, vitamina D e eletroforese de proteína (D). Observa-se que, na literatura, não há consenso sobre quais exames laboratoriais deveriam ser solicitados para identificação de doenças secundárias em mulheres com osteoporose e não existe estudo mostrando seu impacto na conduta do médico. Assim, uma boa orientação é feita pela NOF, que considera importante individualizar cada caso e solicitar os exames em caso de suspeita clínica.

Atividade 4

RESPOSTA: O PTH é responsável pela manutenção da calcemia. Logo, se houver diminuição da calcemia, haverá o desencadeamento de uma série de atividades que resultarão na ativação do osteoclasto e na liberação do cálcio para a corrente sanguínea. A vitamina D é fundamental para a mineralização da matriz óssea, sendo responsável pela disponibilidade do principal substrato para essa etapa, o cálcio, por meio de sua absorção intestinal. A maior fonte de vitamina D para o organismo é a exposição solar, que estimula a sua síntese na pele. Contudo, a sua ação ainda depende da metabolização de seus precursores no fígado e nos rins. Na insuficiência de vitamina D, há elevação das concentrações do PTH circulante (hiperparatireoidismo secundário) e consequente perda de massa óssea. Na deficiência de vitamina D (menos de 10ng/mL), há alterações histológicas clássicas, caracterizando a osteomalácia no adulto, com deficiente mineralização da matriz osteoide e maior aumento dos níveis de PTH (nível de evidência C).

Atividade 5 // Resposta: A

Comentário: A SBR propôs os seguintes critérios para a indicação para tratamento antifratura: pacientes com história prévia de fraturas por fragilidade, sem a necessidade de uma avaliação adicional com DMO; pacientes com T-score igual ou menor do que -2,5 DPs em coluna lombar, colo femoral, fêmur total ou rádio 33%; e pacientes sem fraturas prévias devem ter sua avaliação baseada na probabilidade de fratura em 10 anos com o FRAX Brasil por meio do limiar de intervenção de acordo com a idade.

Atividade 6

RESPOSTA: Os medicamentos antirreabsortivos agem no remodelamento ósseo, diminuindo a reabsorção óssea por meio da atuação na ação biológica dos osteoclastos. Os medicamentos anabólicos estimulam a formação óssea e também possuem ação antirreabsortiva. Eles permitem a restauração da microarquitetura óssea, com melhor conectividade trabecular e maior espessura cortical.

Atividade 7 // Resposta: A

Comentário: A reposição de estrogênio demonstra ter efeito preventivo na perda de massa óssea e na diminuição do risco de fratura. Os estudos observacionais e ensaios clínicos demonstram benefício da TH sobre a DMO, independentemente do tipo e da dose de estrogênio utilizada, tanto na coluna lombar como no colo do fêmur. Semelhante ao ocorrido na DMO, tais benefícios demonstram existir independentemente do tipo de estrogênio e do progestagênio associado, mas há poucos dados disponíveis na avaliação da eficácia de doses inferiores às convencionais. As diretrizes sobre a utilização de terapia hormonal no tratamento da osteoporose são divergentes. A NAMS e a SOBRAC consideram-na uma opção de primeira linha para mulheres com idade inferior a 60 anos ou com 10 anos de menopausa (nível de evidência A). A IMS tem a mesma recomendação, com a ressalva de ser a primeira escolha apenas para mulheres com sintomas vasomotores (nível de evidência A).

Atividade 8 // Resposta: B

Comentário: Alguns fatores devem ser considerados no caso clínico 2: a paciente possui idade superior há 60 anos, não apresentando nenhuma sintomatologia climatérica vasomotora que justificasse a introdução de terapia hormonal distante da janela de oportunidade. Além disso, o fato de se apresentar no limiar superior de risco de fratura quando da aplicação do FRAX indica que a opção de tratamento mais adequada nesse caso é o uso de antirreabsortivos (SERM, BFs, denosumabe) ou anabólicos (romosozumabe).

Atividade 9 // Resposta: D

Comentário: A melhor opção terapêutica, caso a paciente do caso clínico 2 possuísse um exame de clearance de creatinina de 58mL/min, é o denosumabe. Não há indicação de terapia TRH porque a mulher apresenta idade acima de 60 anos e está há mais de 10 anos na pós-menopausa. Já a teriparatida também não seria uma primeira escolha por não se tratar de uma mulher com alto risco para fratura. O BF ou denosumabe seriam opções de primeira escolha considerando a eficácia e o perfil de risco. Entretanto, a paciente apresenta um exame compatível com insuficiência renal tipo III, e os BFs têm excreção renal. Já a via de excreção do denosumabe é não renal, podendo significar uma vantagem para essa paciente.

Atividade 10

RESPOSTA: São fármacos da classe dos anticorpos monoclonais humanos de característica antirreabsortiva e anabólica, respectivamente: denosumabe e romosozumabe.

Atividade 11 // Resposta: B

Comentário: Os pacientes com deficiência, ou seja, com concentrações séricas inferiores a 10ng/mL de 25(OH) vitamina D, podem necessitar de até 50.000UI de vitamina D3 por via oral, uma vez por semana, durante 6 a 8 semanas, e após deve-se manter dose de manutenção de 1.000–2.000UI por dia ou 7.000–14.000UI por semana.

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Como citar a versão impressa deste documento

Steiner ML, Strufaldi R, Pompei LM, Fernandes CE. Osteoporose: terapêutica. In: Sociedade Brasileira de Clínica Médica; Lopes AC, José FF, Vendrame LS, organizadores. PROTERAPÊUTICA Programa de Atualização em Terapêutica: Ciclo 10. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2022. p. 93–119. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 2). https://doi.org/10.5935/978-65-5848-537-7.C0006