ATUALIZAÇÕES EM DISFUNÇÃO TIROIDIANA E RISCO CARDIOVASCULAR

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• descrever os efeitos fisiológicos dos hormônios tiroidianos (HTs) na fisiologia cardíaca;
• discutir as implicações clínicas cardiovasculares das disfunções tiroidianas clínicas e subclínicas;
• identificar as recomendações para o manejo de disfunções tiroidianas coexistentes com doenças cardiovasculares.

Esquema conceitual

Introdução

A primeira associação entre a glândula tiroide e o coração foi descrita por Caleb Hillier Parry, em 1825.¹ Desde então, inúmeros estudos documentaram anormalidades cardíacas decorrentes do excesso ou da deficiência dos HTs.

As principais manifestações clínicas das disfunções tiroidianas francas se caracterizam por alterações cardiovasculares com fenótipos clínicos historicamente denominados coração mixedematoso (myxedema heart) e coração tirotóxico (thyrotoxic heart). Quando não reconhecidos e não tratados, ambos invariavelmente progridem para insuficiência cardíaca (IC) e morte. Por outro lado, o tratamento dessas condições se relaciona uma redução significativa e até mesmo completa do quadro instalado.

Se, por um lado, os efeitos cardiovasculares associadas à doença tiroidiana franca estão historicamente estabelecidos na literatura, por outro, a associação da doença tiroidiana subclínica (DTS) com o risco cardiovascular permanece controversa. No entanto, nas últimas duas décadas, têm sido acumuladas evidências que estabelecem uma relação entre a DTS com maior risco das seguintes condições:

• doença arterial coronariana (DAC);
• acidente vascular cerebral (AVC);
• IC;
• arritmias cardíacas;
• redução da expectativa de vida.

Interessantemente, a DTS parece afetar diferentemente pacientes jovens e idosos. Enquanto o hipertiroidismo subclínico (hiperSC) afeta particularmente idosos, o hipotiroidismo subclínico (hipoSC) afeta sobretudo os mais jovens e parece exercer efeito protetor nos idosos. Apesar disso, não foram encontrados estudos randomizados associados a benefícios do tratamento da DTS na redução desses riscos. O tratamento permanece baseado nos riscos de não tratar, e não em seus benefícios.

As alterações cardiovasculares associadas às disfunções tiroidianas ocorrem em razão dos efeitos marcantes dos HTs no metabolismo lipídico e na fisiologia da contração miocárdica.

A maioria dos efeitos citados é mediada por mecanismos genômicos na região promotora do gene, como a regulação positiva da expressão gênica do receptor de lipoproteína de baixa densidade (em inglês, low-density lipoprotein [LDL]), das proteínas do canal de potássio (K⁺) dependentes de voltagem, como KCNA5 e KCNB1, e da síntese da α-miosina de cadeia pesada (em inglês, α-myosin heavy chain [α-MHC]) RNA mensageiro (em inglês, messenger ribonucleic acid [mRNA]), MYH6, a principal proteína contrátil do músculo cardíaco, entre outras.

Os HTs também exercem efeitos fisiológicos por mecanismos não genômicos no miócito cardíaco, como a ativação das vias de sinalização da fosfatidilinositol 3-quinase (em inglês, phosphatidylinositol 3-kinase [PI3K])/serina/treonina proteína quinase (AKT), induzindo a produção de óxido nítrico endotelial.

Neste capítulo, serão revisados os efeitos fisiológicos dos HTs e a associação das disfunções tiroidianas com o risco cardiovascular. Ainda, serão apresentadas as principais recomendações para a abordagem desses pacientes.

Influência dos hormônios tiroidianos no aumento do risco de doenças cardiovasculares

As manifestações típicas associadas ao hipertiroidismo franco (hiperF) são:²

• aumento da contratilidade e do débito cardíaco;
• diminuição da resistência vascular periférica;
• hipertensão arterial sistólica;
• taquicardia;
• fibrilação atrial (FA);
• hipertrofia ventricular esquerda;
• IC.

Por outro lado, o hipotiroidismo franco (hipoF) se associa, entre outras, às manifestações a seguir:²

• diminuição da contratilidade cardíaca;
• aumento da resistência vascular periférica;
• dislipidemia;
• DAC e doença cerebrovascular;
• hipertensão arterial diastólica;
• bradicardia;
• derrame pericárdico;
• IC.

Todas essas alterações revertem ao estado normal ou a uma condição próxima do normal após o tratamento adequado e o restabelecimento do estado eutiroidiano; isso é demonstrado por evidências historicamente consolidadas.³

Se não tratadas, as manifestações podem levar a quadros de extrema gravidade, definidos como coração mixedematoso (hipoF) e coração tirotóxico (hiperF). No passado, eles invariavelmente evoluíam para a morte. Com a introdução de métodos diagnósticos e de tratamentos mais eficazes e universalmente disponíveis, esses quadros são raramente vistos atualmente.³

Todos os transtornos citados ocorrem por mecanismos complexos em consequência de efeitos fisiológicos marcantes (genômicos e não genômicos) que os HTs exercem na estrutura e função cardíaca, que serão discutidos na sequência.^1,4

Nas últimas décadas, um número crescente de evidências tem sido associado à DTS.⁵

Diferentemente do que ocorre na doença tiroidiana franca, os benefícios do tratamento da DTS na redução dos riscos cardiovasculares permanecem incertos. A ausência ou escassez de estudos randomizados e controlados com amostras suficientes de participantes, permitindo conclusões definitivas, constitui um dos maiores desafios no manejo de pacientes com DTS.⁵

Como dito, a DTS parece afetar diferentemente adultos jovens (idade menor de 65 anos) e idosos (idade igual ou superior a 65 anos). No hiperSC, os efeitos adversos cardiovasculares afetam idosos com maior gravidade; no hipoSC, a população mais jovem parece estar sob maior risco.⁶

Todos os aspectos citados, em conjunto, refletem em cuidados adicionais que o endocrinologista deve ter na prática clínica ao manejar pacientes com disfunções tiroidianas e/ou doenças cardíacas, particularmente aqueles com DTS e com alto risco cardiovascular.⁶

A seguir, será abordada a influência dos HTs no aumento do risco de doenças cardiovasculares. O conteúdo será didaticamente dividido em três tópicos: aterosclerose, arritmias e IC.

Aterosclerose

Os HTs exercem múltiplos efeitos no metabolismo lipídico e lipoproteico, a maioria mediada por mecanismos genômicos na região promotora do gene. Entre eles, destacam-se:^7-10

• ação ativadora na 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, a qual catalisa o início da biossíntese do colesterol;
• regulação positiva da expressão gênica do receptor de LDL, estimulando o clearence do colesterol LDL;
• ativação da lipase lipoproteica e da lipase hepática, responsáveis pela hidrólise das moléculas de triglicerídeos encontradas nas lipoproteínas;
• regulação positiva da atividade da 7α-hidroxilase do colesterol, o primeiro passo para a degradação e excreção fecal de colesterol e de ácidos biliares;
• estimulação da proteína de transferência de colesteril éster (em inglês, cholesteryl ester transfer protein [CETP]), a qual atua no transporte reverso do colesterol.

Apesar do aumento da biossíntese de colesterol, o resultado do conjunto dessas ações no hipoF é aumento dos níveis de colesterol LDL, triglicerídeos, apolipoproteína B e apolipoproteína A1, além de alterações desfavoráveis no número de partículas, no tamanho e na oxidação da LDL.^8,9,11

Alterações no perfil lipídico e lipoproteico,¹² assim como disfunções endoteliais^13,14 similares às observadas no hipoF, também foram reportadas no hipoSC, particularmente em pacientes com níveis de TSH maiores ou iguais a 10 UI/mL.

Além disso, estudos recentes demonstraram que pacientes com hipoSC apresentam maior número de partículas de LDL pequenas e densas^15,16 e menor quantidade das subfrações “protetoras” de lipoproteína de alta densidade (em inglês, high-density lipoprotein [HDL]), que seriam as menores subfrações.¹⁷

No ELSA-Brasil, o hipoSC se associou às partículas muito pequenas e muito grandes de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (em inglês, triglyceride-rich lipoproteins [TRLPs]), consideradas mais aterogênicas.¹⁸ O impacto favorável dos HTs no metabolismo lipídico também pode ser observado pelos níveis mais baixos de colesterol total e LDL nos casos de tirotoxicose.¹⁹

A primeira ligação indireta entre o hipotiroidismo e a aterosclerose pode ser derivada do exame post mortem descrito por Sir William Ord em 1877, que mostrou grandes vasos com manchas espessas e proeminentes de ateroma de aparência gelatinosa.²¹ No entanto, a aterosclerose como causa de angina pectoris foi associada ao mixedema somente em 1925. Posteriormente, o hipoF não tratado foi historicamente associado a aterosclerose coronariana, infarto agudo do miocárdio (IAM) e mortalidade por causa cardiovascular.²¹

Como dito, nas últimas duas décadas, a DTS tem sido associada a maior risco cardiovascular.^5,22-24 As evidências mais consistentes derivam de análises agrupadas de dados individuais de participantes de dezenas de estudos prospectivos,^23,24 incluindo um brasileiro.²⁵

Nos estudos citados, os riscos de DAC fatal e não fatal foram significativamente maiores em participantes tanto com hipoSC (a partir de níveis de TSH maiores do que 7 UI/mL)²³ quanto com hiperSC (particularmente naqueles com níveis de TSH inferiores a 0,1 UI/mL).²⁴ Além disso, o hipoSC foi associado a um maior risco de AVC fatal em participantes com menos de 65 anos e níveis de TSH maiores ou iguais a 10 UI/mL.²⁶

Embora o tratamento com Levotiroxina se associe a reduções significativas ou até normalização das alterações lipídicas em pacientes com hipoF,^28,29 os efeitos benéficos do tratamento do hipoSC na redução desses riscos são menos significativos.

Em 2015, a United States Preventive Services Task Force³⁰ encontrou apenas três estudos, entre eles um brasileiro,³¹ nos quais o tratamento do hipoSC se associou à redução modesta (-22 mg/dL), mas estatisticamente significativa do colesterol LDL.

Estudos de metanálises também têm mostrado efeitos benéficos modestos da terapia com Levotiroxina no perfil lipídico^32,33 e na disfunção endotelial em participantes com hipoSC comparados àqueles em eutiroidismo.³⁴ Por outro lado, nenhum ensaio clínico randomizado demonstrou qualquer benefício dessa terapia na redução das taxas de morbidade e mortalidade cardiovascular em indivíduos com DTS.^6,35-37

1. Sobre a DTS, observe as afirmativas.

I. O tratamento do hipoSC é mandatório para a redução do risco cardiovascular, independentemente dos níveis de TSH.

II. O tratamento do hiperSC é sempre indicado se TSH menor do que 0,1 UI/mL, independentemente da idade.

III. No hiperSC, a população mais idosa está sob maior risco cardiovascular, enquanto no hipoSC é a população mais jovem que está sujeita a um maior risco.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I.

B) Apenas a III.

C) Apenas a I e a II.

D) Apenas a II e a III.

2. Sobre alterações cardiovasculares associadas ao hipotiroidismo, observe as afirmativas

I. Taquicardia.

II. Derrame pericárdico.

III. Aumento da contratilidade cardíaca.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I e a II.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II e a III.

D) Apenas a I, a II e a III.

3. Com relação aos efeitos tiroidianos no metabolismo lipídico, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).

Exercem múltiplos efeitos no metabolismo lipídico e lipoproteico, a maioria mediada por mecanismos genômicos na região promotora do gene.

Têm ação ativadora na HMG-Coa redutase, a qual catalisa o início da biossíntese do colesterol.

Exercem uma regulação positiva da expressão gênica do receptor de LDL, estimulando o clearance do colesterol LDL.

Exercem uma regulação negativa da atividade da 7α-hidroxilase do colesterol, o primeiro passo para a degradação e excreção fecal de colesterol e de ácidos biliares.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) V — F — V — F

B) F — V — F — V

C) V — V — V — F

D) F — F — F — V

4. Sobre o tratamento com Levotiroxina para o hipotiroidismo e sua relação com alterações no perfil lipídico, é correto afirmar que

A) se associa a reduções significativas ou até normalização das alterações lipídicas em pacientes com hipoF e hipoSC.

B) apresenta efeitos benéficos pouco significantes tanto em pacientes com hipoF quanto naqueles com hipoSC.

C) embora se associe a reduções significativas ou até normalização das alterações lipídicas em pacientes com hipoF, apresenta efeitos benéficos menos significantes nesse sentido em pacientes com hipoSC.

D) embora se associe a reduções significativas ou até normalização das alterações lipídicas em pacientes com hipoSC, apresenta efeitos benéficos menos significantes nesse sentido em pacientes com hipoF.

Arritmias

Os HTs são poderosos moduladores das propriedades elétricas do coração. Quando alterados, eles desempenham um papel importante no desenvolvimento de arritmias cardíacas, como bloqueios cardíacos e bradiarritmias no hipotiroidismo e taquiarritmias supraventriculares e ventriculares no hipertiroidismo.^38-40

Análises de microarrays de DNA complementar (em inglês, complementary deoxyribonucleic acid [cDNA]) mostraram que, no hipertiroidismo, ocorre um aumento da expressão de genes que codificam as proteínas do canal de K⁺ dependentes de voltagem, notavelmente KCNA5 (Kv1.5) e KCNB1 (Kv2.1), que atuam nas correntes repolarizantes de K⁺, bem como dos genes HCN2 e HCN4, que codificam os canais do marca-passo.^38-40

Os HTs influenciam a excitabilidade cardíaca também por mecanismos de sinalização não genômicos, potencialmente regulando diversas proteínas eletrogênicas, incluindo a atividade de canais de sódio (Na⁺)/K⁺ adenosina trifosfatase (em inglês, adenosine triphosphatase [ATPase]) e Na⁺/cálcio (Ca²⁺) ATPase.^38-40

Os HTs regulando positivamente a expressão gênica da proteína do retículo sarcoplasmático Ca² ATPase (em inglês, sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase [SERCA2a]), junto com a supressão da expressão de fosfolamban (em inglês, phospholamban [PLN]), promovem aumento na captação de Ca²⁺ pelo retículo sarcoplasmático e podem atuar como desencadeadores da contração prematura em estados de hipertiroidismo.^39,40

O estado cardiovascular hiperdinâmico observado no hipertiroidismo é resultante de múltiplos efeitos genômicos e não genômicos dos HTs, como:^2-4

• aumento da resposta adrenérgica (pela regulação positiva da expressão de receptores adrenérgicos e muscarínicos);
• diminuição da resistência arterial periférica;
• ativação do sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA).

Em conjunto, os efeitos citados podem causar aumento da frequência cardíaca (FC), diminuição do período refratário atrial e aumento do trabalho cardíaco e da pressão no átrio esquerdo, com consequente hipertrofia desse átrio. Eles contribuem, assim, para o desencadeamento e a perpetuação dos paroxismos atriais.^2-4

A Figura 1 esquematiza os efeitos genômicos e não genômicos dos HTs.

O hiperSC tem sido consistentemente associado a maior risco de FA, sobretudo em indivíduos com mais de 60 anos de idade, mas o limiar de níveis de TSH em que o risco se torna clinicamente significativo permanece controverso.⁴¹ Isso é denotado pelos resultados apresentados a seguir:

• no Framingham Heart Study,⁴² indivíduos com idade superior a 60 anos com TSH menor ou igual a 0,1mUI/L tiveram risco 2,8 vezes maior de FA quando comparados àqueles em eutiroidismo, mas a associação perdeu significância naqueles com TSH entre 0,1 e 0,5 mUI/L;
• em uma análise do Cardiovascular Health Study,⁴³ que incluiu indivíduos com idade superior a 65 anos, o risco de FA foi quase duas vezes maior no hiperSC, independentemente do limite do TSH (< 0,1 ou entre 0,1 e 0,4 UI/mL).

Os dados citados foram confirmados por duas metanálises de coortes prospectivas,^24,44 as quais mostraram que a associação entre hiperSC e maior risco de FA ocorria independentemente do nível de valor baixo do TSH, porém com efeito dose-dependente, ou seja, quanto menor o valor do TSH, maior o risco de FA.

As implicações clínicas dos achados apresentados refletem em recomendações de triagem rotineira do hipertiroidismo, pela dosagem do TSH sérico, em pacientes diagnosticados com FA, especialmente na população masculina com mais de 50 anos e com outras morbidades, como:⁴⁵

• DAC;
• IC;
• doença cardíaca valvular;
• hipertensão;
• diabetes mellitus (DM);
• doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC);
• apneia do sono;
• outros fatores de risco para FA.

No contexto de um paciente com hiperSC, as recomendações diferem entre as sociedades médicas. Nas diretrizes da European Thyroid Association (ETA), indica-se o tratamento do hiperSC de todos os indivíduos com TSH menor do que 0,1 mUI/L, independentemente da idade, em razão do maior risco de FA.³⁷ Por outro lado, nas diretrizes da American Thyroid Association (ATA), não há citação para o tratamento de jovens.⁴⁶ Com relação a indivíduos com níveis de TSH entre 0,1 e 0,45 mUI/L, ambas as diretrizes consideram apenas o tratamento em idosos com idade maior ou igual a 65 anos.⁶

Amiodarona

Uma grande parte dos conhecimentos sobre os efeitos eletrofisiológicos dos HTs decorre da compreensão dos efeitos da Amiodarona, um antiarrítmico potente com mecanismos eletrofisiológicos complexos, incluindo propriedades de bloqueio dos canais de Ca²⁺, β-adrenérgico e de canais de Na⁺ e K⁺, além de sua estrutura parecida com a da tri-iodotironina (T3). Essa similaridade permite que a Amiodarona se ligue aos receptores tiroidianos, porém sem exercer os efeitos agonistas da T3, mas sim antagonistas.⁴⁸

A Amiodarona inibe as enzimas 5’-monodesiodase tipos I e II responsáveis pela conversão de tiroxina (T4) em T3, bloqueando a produção periférica de T3. Isso resulta no aumento sérico de T3 reversa e T4, concomitantemente com a diminuição de T3. A Amiodarona também inibe a entrada da T4 nas células, impedindo a conversão intracelular de T4 em T3.⁴⁸

As ações descritas resultam em uma condição de hipotiroidismo tanto sistêmico quanto local no tecido cardíaco. De fato, muitos dos efeitos terapêuticos da Amiodarona no automatismo, na condução e na refratariedade tecidual cardíaca mimetizam um estado fisiológico de depleção dos HTs, sugerindo que o medicamento pode agir, mesmo que parcialmente, mediante mecanismos tiroidianos.⁴⁹

Aproximadamente 37,5% do peso da molécula da Amiodarona é de iodo, ou seja, há 75 mg de iodo por comprimido de 200 mg. Aproximadamente 7,5 mg de iodo livre é liberado pelo fígado por cada comprimido de 200 mg, quantidade muito maior do que a recomendação de ingestão média de iodo (1,5mg/dia).^48,49

A tirotoxicose induzida por Amiodarona (TIA) tem sido subclassificada em dois subtipos:

• a TIA tipo 1 se caracteriza por produção autônoma de HT pela sobrecarga de iodo; geralmente, ela afeta pacientes com alterações prévias da tiroide (nódulos tiroidianos ou doença de Graves latente);
• a TIA tipo 2 é a forma mais frequente; ela costuma ocorrer em pacientes com a tiroide saudável, sendo causada por tiroidite destrutiva em decorrência da citotoxicidade direta da Amiodarona nas células foliculares, com consequente liberação das reservas hormonais pré-formadas e indução da tirotoxicose.^48,49

O manejo do paciente com TIA constitui um grande desafio ao endocrinologista, tanto em termos de diagnóstico quanto de tratamento, exigindo habilidade e experiência do médico assistente.^48,49 Recentemente, a ETA publicou recomendações para o manejo (diagnóstico e tratamento) de pacientes com disfunções tiroidianas induzidas pela Amiodarona.⁵⁰

5. Sobre alguns dos efeitos dos HTs que levam ao estado cardiovascular hiperdinâmico identificado no hipertiroidismo, observe as afirmativas.

I. Redução da resposta adrenérgica.

II. Diminuição da resistência periférica.

III. Ativação do SRAA.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I.

B) Apenas a II.

C) Apenas a I e a III.

D) Apenas a II e a III.

6. Sobre o risco de FA no hiperSC, assinale a alternativa correta.

A) O hiperSC tem sido consistentemente associado a um maior risco de FA, particularmente em indivíduos com mais de 60 anos.

B) No Framingham Heart Study, indivíduos com mais de 60 anos e níveis de TSH menores ou iguais a 0,5 mUI/L tiveram um risco 2,8 vezes maior de FA quando comparados àqueles em eutiroidismo.

C) Quanto menor o valor do TSH, maior o risco de FA, independentemente da idade.

D) Recomenda-se a triagem rotineira do hipertiroidismo, pela dosagem do TSH sérico, em pacientes diagnosticados com FA, particularmente na população feminina com mais de 50 anos.

7. Uma grande parte dos conhecimentos sobre os efeitos eletrofisiológicos dos HTs decorre da compreensão dos efeitos da Amiodarona, um antiarrítmico potente com mecanismos eletrofisiológicos complexos, incluindo propriedades de bloqueio dos canais de Ca²⁺, β-adrenérgico e de canais de Na⁺ e K⁺, além de sua estrutura parecida com a da T3. Sobre o tema, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).

A similaridade com a T3 permite que a Amiodarona se ligue aos receptores tiroidianos, porém sem exercer os efeitos agonistas da T3, mas sim antagonistas.

A Amiodarona inibe as enzimas 5’-monodesiodase tipo I e II responsáveis pela conversão de T4 em T3, bloqueando a produção periférica de T3, o que resulta no aumento sérico de T3 reversa e T4, concomitantemente com a diminuição de T3.

Em populações suficientes em iodo, o transtorno tiroidiano mais comumente relacionado ao uso crônico da Amiodarona é o hipertireoidismo; em populações com maior carência iódica, o hipotireoidismo é a disfunção mais frequente.

Muitos dos efeitos terapêuticos da Amiodarona no automatismo, na condução e na refratariedade tecidual cardíaca mimetizam um estado fisiológico de depleção dos HTs, sugerindo que o medicamento pode agir, mesmo que parcialmente, mediante mecanismos tiroidianos.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) V — V — F — V

B) V — F — V — F

C) F — F — F — V

D) F — V — V — F

8. Há dois subtipos de TIA. Estabeleça a diferença entre eles.

Insuficiência cardíaca

Herman Zondek, em 1918, foi quem primeiro usou a expressão “coração mixedematoso” para descrever um conjunto de anormalidades cardíacas associadas ao mixedema, caracterizadas pelos seguintes aspectos:²¹

• dilatação do coração esquerdo e direito por infiltração mixedematosa;
• ação cardíaca indolente;
• pulso lento;
• anormalidades eletrocardiográficas (deflexões das ondas P e T em baixa amplitude).

Tais anormalidades eram resolvidas após o tratamento com extrato de tiroide. No entanto, os mecanismos pelos quais as disfunções tiroidianas causavam a IC eram ainda desconhecidos.

Os HTs modulam positivamente a transcrição da proteína SERCA2a e negativamente a do PLN, inibidor da SERCA2a. Isso explica, em parte, os efeitos dos HTs na contratilidade miocárdica e no relaxamento diastólico.⁵² Altos níveis de SERCA2a e baixos níveis de PLN em resposta ao HT melhoram o relaxamento ventricular na diástole por aumentar a recaptação de Ca²⁺ no retículo endoplasmático.^53,54 Os HTs exercem, ainda, efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos por melhorarem a expressão de receptores β1-adrenérgicos.^55,56

Os HTs exercem efeitos fisiológicos por mecanismos não genômicos no miócito cardíaco, como a ativação das vias de sinalização da PI3K/AKT. Isso induz a produção de óxido nítrico endotelial, relaxa a musculatura vascular lisa e, consequentemente, reduz a resistência vascular periférica.^57,58 O aumento do metabolismo tissular e da termogênese induzidos pelo HT^57,59 e a produção de peptídeos vasodilatadores, como adrenomedulina e peptídeos natriuréticos (em parte, também regulados pelos HTs), contribuem ainda mais para a vasodilatação.

A ativação secundária do SRAA, como consequência da pressão arterial média (PAM) reduzida, leva à retenção de sal e água e à expansão plasmática, o que aumenta a pré-carga ventricular e o débito cardíaco.^60,61 Além disso, os HTs estimulam diretamente o mRNA da renina e a atividade promotora do gene da renina humana por mecanismos dependentes do elemento regulador do HT.⁶²

Disfunção tiroidiana e desenvolvimento de insuficiência cardíaca

Os mecanismos de desenvolvimento ou piora da progressão da IC no hipertiroidismo envolvem a modulação positiva da miosina nos seguintes aspectos:^2-4,63

• miócito cardíaco:
  • aumento da transcrição da α-MHC mRNA (MYH6);
  • diminuição da β-MHC mRNA (MYH7);
• contratilidade cardíaca:
  • regulação positiva da SERCA2;
  • regulação negativa do PLN;
• sistema cardiovascular:
  • aumento da sensibilidade adrenérgica;
  • baixa resistência vascular periférica;
  • ativação do SRAA;
  • aumento do volume sistólico e da pré-carga.

Os efeitos combinados levam a circulação hiperdinâmica, disfunção sistólica, aumento do trabalho cardíaco, hipertrofia cardíaca e, finalmente, IC.^2-4,63 Os HTs participam, ainda, da remodelação vascular pulmonar; pacientes com hipertiroidismo apresentam uma maior prevalência de hipertensão pulmonar.⁶⁴ A incidência elevada de FA em pacientes com hipertiroidismo contribui para o desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda como resultado da perda da contribuição atrial para o volume diastólico final e de efeitos relacionados à taquicardia no desempenho cardíaco.^2-4,63

A disfunção diastólica do ventrículo esquerdo é a anormalidade cardíaca mais frequente nos pacientes com hipotiroidismo. Ela se caracteriza por relaxamento lento do miocárdio e prejuízo do enchimento ventricular precoce consequentes aos seguintes processos, tanto em repouso quanto aos esforços:⁶⁴

• diminuição da expressão da SERCA2a;
• aumento da expressão do PLN;
• redução da recaptação intracelular de Ca²⁺ no miócito cardíaco;
• diminuição do volume sistólico ventricular.

A deficiência de HTs estimula a transcrição da β-MHC mRNA (MYH7), de contração mais lenta, e diminui a transcrição da α-MHC mRNA (MYH6), de contração rápida, com redução na capacidade contrátil do miócito cardíaco e atrofia cardíaca. Esse mecanismo está associado às seguintes consequências:⁶⁵

• bradicardia;
• prejuízos das funções sistólica e diastólica;
• aumento da resistência vascular periférica;
• hipertensão diastólica;
• disfunção endotelial.

Isso explica, ao menos parcialmente, o maior risco de IC em pacientes com hipoSC e níveis de TSH maiores ou iguais a 10 mUI/L, principalmente em idosos.⁶⁵

Hormônios tiroidianos na insuficiência cardíaca estabelecida

Em pacientes com IC estabelecida, é comum encontrar baixos níveis de T3 como resultado do prejuízo da conversão de T4 em T3. O declínio dos níveis de T3 é proporcional à gravidade da disfunção ventricular esquerda.⁶⁷

Em nível tecidual, a biodisponibilidade reduzida de T3 pode estar relacionada a hipoxia e inflamação tecidual. Isso leva a redução da atividade da desiodase no cardiomiócito e aumento da expressão gênica da iodotironina desiodase do tipo 3 (em inglês, deiodinase, iodothyronine type 3 [DIO3]), que acelera a degradação de T3 em metabólitos inativos.⁶⁹ No entanto, o uso de T3 como terapia adjuvante no tratamento da IC é controverso.^70,71 A T3 tem sido administrada de rotina em pacientes doadores e receptores de transplante cardíaco para melhorar a função cardíaca, embora não existam estudos randomizados que apoiem essa prática.⁷²

Recomendações de manejo

A coexistência com doenças cardiovasculares implica particularidades no tratamento das disfunções tiroidianas. Recentemente, o National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) e o Departamento de Tireoide da Sbem publicaram diretrizes sobre esse tema.^6,58 O Quadro 1 sumariza as diretrizes do NHLBI.⁵⁸

QUADRO 1

Recomendações para o manejo de disfunções tiroidianas coexistentes com doenças cardiovasculares
CONDIÇÃO	RECOMENDAÇÃO
FA	Solicitar exames para avaliar a função tiroidiana no primeiro episódio e quando a frequência ventricular estiver difícil de controlar. Usar β-bloqueador para controlar a frequência ventricular quando associada à tirotoxicose.
IC	Solicitar exames para avaliar a função tiroidiana ao diagnóstico.
Cardiomiopatia dilatada	Solicitar exames para avaliar a função tiroidiana ao diagnóstico.
Uso de Amiodarona	Solicitar exames para avaliar a função tiroidiana em até 3 meses após o início do uso e a cada 3–6 meses no acompanhamento.
HiperSC	Se houver fatores de risco cardíaco ou doença cardíaca preexistente, tratar se TSH < 0,1 mUI/L persistentemente. Em caso de doença cardíaca preexistente, considerar tratar se TSH 0,1–0,4 mUI/L persistentemente.
HipoF	Se houver doença coronariana conhecida, iniciar o uso de Levotiroxina em baixa dose, aumentando-a gradativa e lentamente. Se o paciente se mostrar incapaz de tolerar a dose plena, aplicar medidas adicionais para tratar a doença cardiovascular.
HipoSC	Tratar todos os pacientes jovens (< 65 anos) e considerar tratar pacientes idosos (≥ 65 anos) quando TSH > 10 mUI/L persistentemente. Considerar tratar pacientes jovens (< 65 anos) quanto TSH 4,5–10 mUI/L (particularmente se TSH > 7 mUI/L) se houver aumento do risco cardiovascular, p. ex.: doença cardiovascular prévia; DM; dislipidemia; hipertensão arterial; síndrome metabólica.

FA: fibrilação atrial; IC: insuficiência cardíaca; hiperSC: hipertiroidismo subclínico; hipoF: hipotiroidismo franco; hipoSC: hipotiroidismo subclínico; TSH: hormônio tiroestimulante; DM: diabetes mellitus. // Fonte: Adaptado de Jabbar e colaboradores.⁵⁷

9. Sobre as caraterísticas do “coração mixedematoso” descrito por Herman Zondek em 1918, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).

Alteração do complexo QRS no eletrocardiograma (ECG)

Dilatação do coração esquerdo e direito por infiltração mixedematosa

Pulso rápido

Ação cardíaca indolente

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) V — F — V — F

B) V — F — F — V

C) F — V — F — V

D) F — V — V — F

10. Sobre a IC no paciente com DTS, observe as afirmativas.

I. O hiperSC tem sido relacionado como um fator de risco independente para IC e piora de seu prognóstico, particularmente em indivíduos com TSH menor ou igual a 0,1 UI/mL quando comparados àqueles em eutiroidismo.

II. A disfunção diastólica do ventrículo direito é a anormalidade cardíaca mais frequente nos pacientes com hipotireoidismo.

III. A deficiência de HTs estimula a transcrição da β-MHC mRNA (MYH7), de contração mais lenta, e diminui a transcrição da α-MHC mRNA (MYH6), de contração rápida, com redução na capacidade contrátil do miócito cardíaco e atrofia cardíaca.

IV. Em pacientes com IC estabelecida, é comum encontrar baixos níveis de T3 como resultado do prejuízo da conversão de T4 em T3, e o declínio dos níveis de T3 é proporcional à gravidade da disfunção ventricular esquerda.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I e a IV.

B) Apenas a II e a III.

C) Apenas a I, a II e a III.

D) Apenas a I, a III e a IV.

11. Quais são as consequências da baixa disponibilidade de T3 em nível tecidual em pacientes com IC estabelecida? Diante disso, é recomendado o tratamento com o uso de T3?

12. Sobre as recomendações para o manejo de disfunções tiroidianas coexistentes com doenças cardiovasculares, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).

Ao diagnóstico de IC e cardiomiopatia dilatada, solicitar exames de avaliação da função tiroidiana.

Para fins de acompanhamento do uso de Amiodarona, solicitar exames de avaliação da função tiroidiana anualmente.

Em caso de hiperSC, se houver doença cardíaca preexistente, considerar tratar se TSH 0,1–0,4 mUI/L persistentemente.

Em caso de hipoF, se houver doença coronariana conhecida, iniciar o uso de Levotiroxina em alta dose.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) V — V — F — F

B) V — F — V — F

C) F — F — V — V

D) F — V — F — V

J.N.M., paciente do sexo feminino de 50 anos de idade, procurou o ambulatório de endocrinologia por queixa de cansaço excessivo, ganho de peso inexplicável e queda de cabelo. Ela relatou, também, se sentir constantemente fria, mesmo em ambientes aquecidos, e apresentar constipação intestinal frequente. Seu histórico de saúde incluía hipertensão arterial desde os 43 anos, em tratamento com Losartana, 50mg/dia. Os ciclos menstruais estavam presentes, porém eram irregulares há seis meses.

Ao examiná-la, o médico notou pele seca, edema leve dos membros inferiores (MMII) e aumento discreto na circunferência do pescoço. Com relação aos exames laboratoriais, o TSH resultou em 7,5 mUI/L (valor de referência: 0,4 a 4 mUI/L), e a T4 livre, em 0,8 ng/dL (valor de referência: 0,7 a 1,8 ng/dL).

13. Discuta o diagnóstico e a abordagem terapêutica adequada para a paciente do caso clínico, considerando o risco cardiovascular associado a essa condição.

Conclusão

As disfunções tiroidianas podem ter impactos devastadores no sistema cardiovascular, como arritmias, disfunção sistólica e diastólica, dislipidemia aterogênica, DAC, IC e morte por causa cardiovascular.

Os efeitos deletérios das disfunções tiroidianas francas no coração são bem demonstrados, com evidências consolidadas historicamente de retorno à normalidade após a obtenção do eutiroidismo.²¹ A DTS também se associa a aumento do risco cardiovascular, mas o tratamento permanece fundamentados nos riscos de não tratar, em razão da ausência de estudos randomizados sobre a redução desses riscos.^6,35-37,46

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: B

Comentário: A DTS parece afetar diferentemente adultos jovens (idade menor do que 65 anos) e idosos (idade maior ou igual a 65 anos). Enquanto no hiperSC os efeitos adversos cardiovasculares afetam idosos com maior gravidade, no hipoSC a população mais jovem é que parece estar sob maior risco. Não há estudos randomizados associados a benefícios do tratamento da DTS na redução desses riscos. O tratamento permanece baseado nos riscos de não tratar, e não em seus benefícios.

Atividade 2 // Resposta: C

Comentário: O hipoF se associa, entre outras, às manifestações a seguir:

• diminuição da contratilidade cardíaca;
• aumento da resistência vascular periférica;
• dislipidemia;
• DAC e doença cerebrovascular;
• hipertensão arterial diastólica;
• bradicardia;
• derrame pericárdico;
• IC.

Atividade 3 // Resposta: C

Comentário: Os HTs exercem uma regulação positiva da atividade da 7α-hidroxilase do colesterol, o primeiro passo para a degradação e excreção fecal de colesterol e de ácidos biliares.

Atividade 4 // Resposta: C

Comentário: Em 2015, a United States Preventive Services Task Force encontrou apenas três estudos, entre eles um brasileiro, nos quais o tratamento do hipoSC se associou a uma redução modesta (−22 mg/dL), mas estatisticamente significativa do colesterol LDL. Estudos de metanálises também têm mostrado efeitos benéficos modestos da terapia com Levotiroxina no perfil lipídico e na disfunção endotelial em participantes com hipoSC comparados àqueles em eutiroidismo. Por outro lado, nenhum ensaio clínico randomizado demonstrou qualquer benefício dessa terapia na redução das taxas de morbidade e mortalidade cardiovascular em indivíduos com DTS. As recomendações de tratamento da DTS permanecem baseadas nos riscos de não tratar, particularmente para adultos jovens (idade menor do que 65 anos) com hipoSC e TSH maior ou igual a 10 UI/mL e idosos (idade maior ou igual a 65 anos) com hiperSC, independentemente dos níveis de TSH.

Atividade 5 // Resposta: D

Comentário: O aumento da resposta adrenérgica (pela regulação positiva da expressão de receptores adrenérgicos e muscarínicos) é um dos efeitos dos HTs que levam ao estado cardiovascular hiperdinâmico identificado no hipertiroidismo.

Atividade 6 // Resposta: A

Comentário: O hiperSC tem sido consistentemente associado a um maior risco de FA, particularmente em indivíduos com mais de 60 anos, mas o limiar de níveis de TSH em que o risco se torna clinicamente significativo permanece controverso. No Framingham Heart Study, indivíduos acima de 60 anos com TSH menor ou igual a 0,1mUI/L tiveram um risco 2,8 vezes maior de FA quando comparados àqueles em eutiroidismo, mas a associação perdeu significância naqueles com TSH entre 0,1 e 0,5 mUI/L. Por outro lado, em uma análise do Cardiovascular Health Study que incluiu indivíduos com idade superior a 65 anos, o risco de FA foi quase duas vezes maior no hiperSC, independentemente do limite do TSH (< 0,1 ou entre 0,1 e 0,4 UI/mL). Esses dados foram confirmados por duas metanálises de coortes prospectivas, as quais mostraram que a associação entre hiperSC e maior risco de FA ocorria independentemente do nível de valor baixo do TSH, porém com efeito dose-dependente, ou seja, quanto menor o valor do TSH, maior o risco de FA. As implicações clínicas desses achados refletem em recomendações de triagem rotineira do hipertiroidismo, pela dosagem do TSH sérico, em pacientes diagnosticados com FA, particularmente na população masculina com mais de 50 anos e com outras morbidades.

Atividade 7 // Resposta: A

Comentário: Dependendo do estado tiroidiano e da ingestão iódica, a Amiodarona pode induzir o hipotireoidismo ou o hipertireoidismo. Em populações suficientes em iodo, o transtorno tiroidiano mais comum é o hipotireoidismo; em populações com maior carência iódica, é o hipertireoidismo.

Atividade 8

RESPOSTA: A TIA tipo 1 se caracteriza por produção autônoma de HT pela sobrecarga de iodo. Geralmente, ela afeta pacientes com alterações prévias da tiroide (nódulos tiroidianos ou doença de Graves latente). A TIA tipo 2 é a forma mais frequente. Ela costuma ocorrer em pacientes com a tiroide saudável, sendo causada por tiroidite destrutiva em decorrência da citotoxicidade direta da Amiodarona nas células foliculares, com consequente liberação das reservas hormonais pré-formadas e indução da tirotoxicose.

Atividade 9 // Resposta: C

Comentário: Herman Zondek, em 1918, foi quem primeiro usou o termo “coração mixedematoso” para descrever um conjunto de anormalidades cardíacas associadas ao mixedema, caracterizadas por dilatação do coração esquerdo e direito por infiltração mixedematosa, ação cardíaca indolente, pulso lento e anormalidades eletrocardiográficas (deflexões das ondas P e T em baixa amplitude). Tais anormalidades eram resolvidas após o tratamento com extrato de tireoide.

Atividade 10 // Resposta: D

Comentário: A disfunção diastólica do ventrículo esquerdo é a anormalidade cardíaca mais frequente nos pacientes com hipotiroidismo. Ela se caracteriza por relaxamento lento do miocárdio e prejuízo do enchimento ventricular precoce consequentes aos seguintes processos, tanto em repouso quanto aos esforços:

• diminuição da expressão da SERCA2a;
• aumento da expressão do PLN;
• redução da recaptação intracelular de Ca²⁺ no miócito cardíaco;
• diminuição do volume sistólico ventricular.

Atividade 11

RESPOSTA: Em nível tecidual, a biodisponibilidade reduzida de T3 pode estar relacionada a hipoxia e inflamação tecidual. Isso leva a redução da atividade da desiodase no cardiomiócito e aumento da expressão gênica da DIO3, que acelera a degradação de T3 em metabólitos inativos. No entanto, o uso de T3 como terapia adjuvante no tratamento da IC é controverso. A T3 tem sido administrada de rotina em pacientes doadores e receptores de transplante cardíaco para melhorar a função cardíaca, embora não existam estudos randomizados que apoiem essa prática.

Atividade 12 // Resposta: B

Comentário: Para fins de acompanhamento do uso de Amiodarona, devem ser solicitados exames de avaliação da função tiroidiana a cada 3 a 6 meses ou antes. Em caso de hipoF, se houver doença coronariana conhecida, iniciar o uso de Levotiroxina em baixa dose, aumentando-a gradativa e lentamente. Se o paciente se mostrar incapaz de tolerar a dose plena, aplicar medidas adicionais para tratar a doença cardiovascular.

Atividade 13

RESPOSTA: Supondo que os exames já foram repetidos e que tenha sido confirmado aumento do TSH com níveis normais de T4 livre, pode-se dizer que se refere a um caso de hipoSC — nível de TSH de 7,5 mUI/L, acima do valor de referência (0,4 a 4 mUI/L). Como se está diante de uma paciente com menos de 65 anos, TSH entre 4,5 e 10 mUI/L e aumento do risco cardiovascular associado (hipertensão arterial sistêmica [HAS], climatério), o tratamento deve ser considerado. É importante lembrar que o risco cardiovascular relacionado ao hipoSC parece afetar predominantemente adultos jovens (idade inferior a 65 anos). O tratamento envolve reposição da Levotiroxina, que pode ser iniciada em dose baixa. No hipoSC, recomenda-se iniciar o tratamento com doses menores de Levotiroxina, de 25 a 75 µg/dia, com ajustes a cada 6 semanas até atingir o valor de normalidade. Após isso, as revisões clínicas e do TSH podem ser a cada seis meses durante o primeiro ano do diagnóstico, seguidas por revisões anuais.

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Referência Recomendada

Cappola AR, Desai AS, Medici M, Cooper LS, Egan D, Sopko G, et al. Thyroid and cardiovascular disease research agenda for enhancing knowledge, prevention, and treatment. Circulation. 2019 Jun;139(25):2892-909. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036859

Autores

JOSÉ AUGUSTO SGARBI // Mestre em Metabolismo e Nutrição pela Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (Unesp). Doutor em Endocrinologia Clínica pela Unesp/Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Professor Adjunto da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade Estadual de Medicina de Marília (Famema). Coordenador dos Ambulatórios de Tireoide do Hospital das Clínicas da Famema (HCFamema).

CAROLINA CASTRO PORTO SILVA JANOVSKY // Doutora em Endocrinologia Clínica pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Pós-doutorado pela Universidade de São Paulo (USP)/Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica. Médica do Ambulatório de Tiroidopatias da Escola Paulista de Medicina da Unifesp. Pesquisadora do Grupo de Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil) no Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica (CPCE) da USP.

Como citar a versão impressa deste documento

Sgarbi JA, Janovsky CCPS. Atualizações em disfunção tiroidiana e risco cardiovascular. In: Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia; Carvalho GA, Czepielewski MA, Meirelles R, organizadores. PROENDÓCRINO Programa de Atualização em Endocrinologia e Metabologia: Ciclo 16. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 11-39. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 1).