DISFUNÇÃO TIROIDIANA MÍNIMA NA CRIANÇA

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• discutir a definição de disfunção tiroidiana mínima (DTM) nas diversas faixas etárias pediátricas;
• identificar as possíveis causas da alteração bioquímica;
• descrever a evolução de acordo com a faixa etária e a etiologia;
• selecionar o melhor manejo para a DTM de acordo com a faixa etária e a etiologia.

Esquema conceitual

Introdução

A DTM, também conhecida como hipotiroidismo subclínico ou hipertirotropinemia isolada, é uma alteração bioquímica caracterizada por níveis de hormônio tiroestimulante (em inglês, thyroid-stimulating hormone [TSH]) acima do limite superior da normalidade e níveis normais dos hormônios tiroidianos (tiroxina [T4] total ou tiroxina livre [T4L] e tri-iodotironina [T3]).

Essa disfunção na criança tem vários aspectos diferentes em relação aos adultos, como prevalência (menor em crianças) e evolução. Na população pediátrica, estudos sugerem que a DTM é uma condição benigna, com remissão espontânea na maioria dos casos e com risco muito baixo de progressão para hipotiroidismo. A relação com efeitos deletérios é controversa, mas parece não haver associação com prejuízo do crescimento linear e déficit cognitivo.^1-3

Este capítulo aborda as etiologias encontradas nas crianças com DTM, as possíveis associações clínicas e laboratoriais, a história natural, as controvérsias no manejo e o tratamento atual.

Disfunção tiroidiana mínima

A prevalência de DTM em adultos é de aproximadamente 10%. Dados na população pediátrica são escassos, com estudos demonstrando de 1,7 a 2,9% em crianças e adolescentes.^1-3

Biondi e colaboradores, em publicação de hipotiroidismo subclínico em adultos, sugeriram a classificação da DTM em⁵

• grau 1 (leve) — TSH acima do limite superior da normalidade até inferior a 9,9 mU/L (de 4,5 a 10 mUI/L);
• grau 2 (grave) — TSH superior a 10mU/L.

Revisão recente de DTM em crianças sugeriu extrapolar esse critério de classificação também para a população pediátrica após o período neonatal.²

Interpretação dos resultados do hormônio tiroestimulante

Como o diagnóstico da DTM é bioquímico, é importante saber identificar situações que podem interferir na dosagem laboratorial e não representar comprometimento clínico.

Embora o resultado da dosagem de TSH possa ser interpretado conforme as referências estabelecidas, a dosagem do TSH sérico apresenta várias limitações. Níveis normais de TSH não garantem necessariamente que o status dos hormônios tireoidianos esteja adequado em tecidos específicos.

A referência “normal” para o TSH é definida de modo a incluir 95% da população considerada “normal”, que se presume estar livre de condições que influenciem seus níveis. Assim, 2,5% dos indivíduos “normais” estão acima ou abaixo desse intervalo de referência.⁶

Ter em mente as limitações do TSH como um marcador diagnóstico de função tiroidiana é importante, pois um pequeno aumento acima do valor de referência pode rotular um indivíduo com uma condição médica para o resto da vida.⁷

Aumentos do TSH isolados podem ser transitórios achados de variações intraindividuais ou de laboratório.⁷ Por isso alguns fatores devem ser considerados em caso de uma dosagem de TSH alterada com hormônios tiroidianos normais antes de estabelecer o diagnóstico de DTM, os quais serão abordados a seguir.

Interferências nos ensaios do hormônio tiroestimulante

Os ensaios de TSH automatizados são vulneráveis à interferência. A prevalência de resultados com interferência é estimada em aproximadamente 1% dos testes de função tiroidiana.⁶ A interferência deve ser suspeitada quando o resultado for discordante da clínica e de outros achados bioquímicos.

Alguns interferentes descritos são os seguintes:

• macro-TSH — pacientes com hipotiroidismo podem produzir uma molécula de TSH acoplado a autoanticorpos imunoglobulina G (IgG) que podem ser reconhecidos por ensaios de TSH;⁶
• anticorpos heterofílicos — anticorpo antianimal, que alguns indivíduos podem possuir, se ligam a anticorpos não humanos (utilizados em alguns imunoensaios) contra TSH, em modelo “sanduíche”, levando ao resultado de TSH elevado;⁸
• fatores reumatoides — também podem interferir no resultado com mecanismo semelhante ao dos anticorpos heterofílicos, especialmente em pacientes com artrite reumatoide.

Fatores como imunização recente, transfusão, doença autoimune e terapia monoclonal podem aumentar o risco dessas interferências.

Valores de referência do hormônio tiroestimulante

No Quadro 1, apresentam-se aspectos que envolvem os valores de referência do TSH.

QUADRO 1

Valores de referência do TSH
FATORES DE INFLUÊNCIA	DESCRIÇÃO
Idade	Os níveis de TSH são menores na meia-idade e maiores nos extremos, jovens e idosos.9,10 A função tiroidiana passa por mudanças dinâmicas após o parto, apresentando elevação do TSH nas primeiras horas. Após esse período, os valores de TSH e de hormônios tiroidianos continuam declinando gradualmente durante a infância até atingirem os valores típicos de adultos. O ideal é utilizar valores de referência para a idade, o que nem sempre está disponível. Esses valores de referência dependem do método e têm grande variação entre diferentes ensaios.10,11
Sexo	Estudos mostram valores maiores de TSH nas mulheres,6 o que não foi descrito em crianças,12 mas meninas na fase periovulatória podem ter aumento do TSH.2
Etnia	Estudo americano mostrou maiores níveis de TSH em não hispânicos brancos do que em não hispânicos negros ou mexicanos.13 Estudo brasileiro em adultos mostrou menor prevalência de hipotiroidismo em negros do que em outras etnias.14 Estudo recente em população pediátrica mostrou maiores níveis de TSH em não judeus comparados com judeus em Israel.12
Métodos de análise	Uma diferença sistemática entre os imunoensaios de TSH comerciais mais comuns disponíveis existe.15 A discordância tem sido observada em particular no limite superior da normalidade.15

TSH: hormônio tiroestimulante.

Na Figura 1, observa-se que os níveis de TSH variam de acordo com a faixa etária e o método laboratorial utilizado.

Fatores fisiológicos

A seguir, detalham-se aspectos que envolvem os fatores fisiológicos da DTM em crianças, como set points, ritmo circadiano do TSH e índice de massa corporal (IMC).

Set points individuais para hormônios tiroidianos e risco de dano ao órgão-alvo

Cada indivíduo parece ter seu próprio feedback entre TSH e T3 ou T4 que é parcialmente determinado geneticamente e pouco influenciado por variação biológica. O TSH pode refletir característica individual do eixo hipotálamo–hipófise–tiroide mais do que estimar uma função metabólica. Valores pouco acima ou pouco abaixo da referência podem ser apropriados para esse indivíduo e não representar diagnóstico de disfunção.⁶ Existem propostas para determinar esse set point individual, porém elas são complicadas e onerosas.¹⁶

Ritmo circadiano do hormônio tiroestimulante

Apesar de pouco valorizada, a secreção de TSH tem pico durante a noite e nadir no final da tarde (Figura 2). O sono exerce efeito supressor sobre os níveis de TSH, enquanto a privação de sono pode resultar em um aumento desses níveis.²

Índice de massa corporal

Parece haver uma relação funcional entre adiposidade e status tiroidiano, em que os níveis de TSH se correlacionam positivamente com o IMC. Estudo recente em crianças com DTM mostrou níveis maiores de TSH em indivíduos com sobrepeso e obesidade, sugerindo um ajuste contínuo do TSH para todos os pesos.¹²

Fase de recuperação da síndrome do doente eutiroidiano

Doenças graves, como sepse, cetoacidose diabética e problemas oncológicos, além de condições como recuperação pós-operatória de cirurgia cardíaca, doença inflamatória sistêmica pós-covid-19 e estados de jejum decorrentes de desnutrição ou anorexia, podem levar à síndrome do doente eutiroidiano, caracterizada por períodos de baixos níveis de TSH e hormônios tiroidianos, visando a redução da taxa metabólica basal.

Na fase de recuperação, há um aumento fisiológico e transitório do TSH para o retorno da função normal da tiroide. Os níveis de TSH também podem estar elevados transitoriamente imediatamente após o início de uma doença (Figura 3).¹⁸

Em razão da grande variabilidade das concentrações do TSH em indivíduos “normais” e entre diferentes métodos bioquímicos, são necessárias duas dosagens independentes, com intervalo de 4 a 12 semanas, de TSH acima do limite superior da referência na presença de T4L normal para confirmar a DTM persistente.⁷

1. Sobre a DTM, assinale a alternativa correta.

A) A prevalência de DTM em adultos é menor que 5%.

B) No período neonatal, a DTM é definida por um TSH superior a 10 mUI/L com T4L normal.

C) Após o período neonatal, a DTM em crianças é classificada exclusivamente como grave quando o TSH está acima de 9,9 mUI/L.

D) Biondi e colaboradores classificam a DTM em adultos como grau 1 (leve) com TSH de 4,5 a menos de 9,9 mUI/L, e grau 2 (grave) quando o TSH é superior a 10 mUI/L.

2. Sobre a importância de considerar as limitações da dosagem de TSH no diagnóstico de TDM, assinale a alternativa correta.

A) A dosagem de TSH sempre reflete com precisão o estado hormonal tiroidiano dos tecidos específicos.

B) Embora o TSH seja um indicador sensível e específico, sua interpretação deve levar em conta que aumentos isolados podem ser transitórios e não necessariamente indicam uma condição médica permanente.

C) O diagnóstico de DTM deve ser fundamentado exclusivamente nos níveis de TSH, independentemente de outras variáveis clínicas ou bioquímicas.

D) Níveis elevados de TSH sempre indicam disfunção tiroidiana grave que requer intervenção médica imediata.

3. Sobre os fatores fisiológicos da DTM, observe as afirmativas.

I. O TSH pode refletir característica individual do eixo hipotálamo–hipófise–tiroide mais do que estimar uma função metabólica.

II. A secreção de TSH tem pico durante a noite e nadir no final da tarde.

III. A privação do sono pode levar à diminuição do TSH.

IV. Uma relação funcional entre adiposidade e status tiroidiano no qual os níveis de TSH se correlacionam positivamente com o IMC parece existir.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I, a II e a III.

B) Apenas a I, a II e a IV.

C) Apenas a II, a III e a IV.

D) A I, a II, a III e a IV.

4. Descreva como a DTM persistente pode ser confirmada.

Etiologia

Apresenta-se, nas próximas seções, a etiologia da DTM no período neonatal e na infância.

Recém-nascidos

A DTM no período neonatal pode ser transitória ou permanente. O aumento da sensibilidade dos ensaios de TSH associado à intenção de melhorar o diagnóstico de formas leves de hipotiroidismo congênito tem reduzido o limite de TSH na triagem neonatal. Associado a isso, observa-se aumento da sobrevida de recém-nascidos pré-termo (RNPTs), o que tem resultado em aumento progressivo da incidência de hipotiroidismo congênito leve e potencialmente transitório.¹⁹

O hipotiroidismo congênito, especialmente o de forma leve, é mais comum em RNPTs, RNs de baixo peso, RNs doentes, pequenos para a idade gestacional (PIGs), concebidos por fertilização in vitro (FIV) e gemelares (Quadro 2). Nesses casos, a triagem inicial pode ser inapropriada ou normal, mas, em razão de maior risco, sugere-se repetir triagem com duas semanas de vida ou duas semanas após a primeira triagem.⁴

QUADRO 2

disfunção tiroidiana mínima NO PERÍODO NEONATAL
POPULAÇÃO	PRINCIPAIS CONSIDERAÇÕES
RNPTs e de baixo peso ao nascer	São de risco para imaturidade do eixo hipotálamo-hipofisário, perda precoce do suprimento de T4 e iodo transplacentário com reserva tireoidiana limitada, mecanismo de termogênese mediado pelo tecido adiposo marrom imaturo, metabolismo dos hormônios tireoidianos fetal persistente e alta morbidade predispondo aà síndrome do doente eutireoidiano além do uso de medicamentos (dopamina, cafeína, fenobarbital) que podem alterar a função tireoidiana.19 Podem apresentar vários graus de disfunção tiroidiana, como hipotiroidismo congênito, hipertirotropinemia, hipotiroxinemia, síndrome do doente eutiroidiano e aumento tardio do TSH.19 A forma transitória parece ser a mais frequente.19 O impacto da DTM no desenvolvimento neurocognitivo desses pacientes ainda não foi adequadamente investigado, mas estudos com amostra pequena e curto prazo não mostraram diferenças significativas com os controles.19 A função tiroidiana deve ser monitorada cuidadosamente nesses RNs com segunda triagem e sugestão de repetir também com 6 e 10 semanas, considerando o TSH de 10 mUI/L como limite para casos suspeitos.19 Em RNPTs, de baixo peso e em RNs internados em UTI, repetir também com 4 semanas.4
Gemelares	Apresentam relatos de maior incidência de hipotiroidismo congênito. Gêmeos monozigóticos frequentemente têm elevação tardia do TSH, o que requer uma segunda triagem.19
FIV	Os relatos de estudos indicam maior prevalência de DTM em crianças concebidas por FIV tanto no período neonatal quanto na infância (4–14 anos). A hipótese para essa disfunção seria anormalidades epigenéticas no set point da sensibilidade do TSH na manipulação do embrião pré-implantação.19

DTM: disfunção tiroidiana mínima; RNPTs: recém-nascidos pré-termo; RNs: recém-nascidos; T4: tiroxina; TSH: hormônio tiroestimulante; UTI: unidade de terapia intensiva; FIV: fertilização in vivo.

Disfunção tiroidiana materna por tiroidite autoimune é uma causa frequente de hipotiroidismo durante a gestação. A passagem transplacentária de anti-tiroperoxidase (anti-TPO) ou, raramente, de anticorpos antirreceptor de TSH, pode causar disfunção no RNs. A maioria dos casos é transitória e, em 3 a 4 meses, esses lactentes não têm mais anticorpos circulantes. Alguns casos mais afetados, porém, necessitam de tratamento com Levoxitiroxina (LT4).

Os RNs cujas mães foram tratadas com fármacos antitiroidianos durante a gestação também podem apresentar disfunção tiroidiana leve e transitória no período neonatal pela passagem transplacentária desses fármacos.

A hipertirotropinemia neonatal persistente pode estar associada com anormalidades sutis da morfologia ou volume da tiroide (disgenesia tiroidiana) em aproximadamente 20% dos casos^2,19 e defeitos genéticos (a serem descritos no próximo tópico).

Crianças

Em crianças, a etiologia da DTM é semelhante à do hipotiroidismo com causas transitórias ou permanentes.

Em áreas suficientes de iodo, é mais provável que a DTM em crianças menores seja idiopática ou relacionada a fatores perinatais e a causas genéticas, enquanto na criança maior e no adolescente a autoimunidade se torna cada vez mais frequente.

A seguir, detalham-se as principais etiologias de DTM na infância.

Tiroidite autoimune crônica

A tiroidite autoimune crônica (Hashimoto) é uma das causas mais comuns de DTM em crianças e adolescentes, especialmente naqueles com idade entre 8 e 18 anos, assim como em adultos.^2,7

A tiroidite de Hashimoto é mais comum em algumas síndromes genéticas (síndrome de Turner e trissomia 21 [T21]) e em pacientes com outras doenças autoimunes, como diabetes mellitus tipo 1 e doença celíaca.⁷

Defeitos genéticos

A maioria dos casos de defeitos genéticos causam hipotiroidismo congênito ou hipertirotropinemia neonatal, mas alguns podem ser detectados somente mais tarde como DTM.²⁰ O Quadro 3 apresenta os principais defeitos genéticos correlacionados com a DTM na infância.

QUADRO 3

Defeitos genéticos relacionados à disfunção tiroidiana mínima
GENE	DESCRIÇÃO
RESISTÊNCIA AO TSH
TSHR	Mutações com perda de função do TSHR são a causa mais frequente de resistência ao TSH, ocasionando vários fenótipos, dependendo do grau de comprometimento da função do receptor. Mais de 60 mutações no TSHR têm sido relatadas associadas à hipertirotropinemia não autoimune. Mutações heterozigotas simples ou compostas foram detectadas de 11 a 29% das crianças com DTM,2,7 sendo consideradas a causa herdada mais frequente de DTM não autoimune. Há alta prevalência de história familiar de hipotiroidismo subclínico.
PAX8	É um importante fator de transcrição envolvido no desenvolvimento da tiroide. Mutação com perda de função pode ser causa de resistência aos hormônios tiroidianos com clínica e função tiroidiana indistinguíveis da mutação do TSHR. Pode ter manifestação mais tardia decorrente de insuficiente crescimento tiroidiano pós-natal com evolução progressiva para hipotiroidismo.21
SÍNDROMES COMPLEXAS
GNAS1	Mutações que causam pseudo-hipoparatiroidismo tipo 1a por alteração da proteína Gsα em heterozigose. Essa deficiência ocasiona a resistência de múltiplos hormônios que agem via essa proteína G, incluindo PTH e TSH. Nesses casos, pode haver aumento do TSH. Esses pacientes podem apresentar os achados característicos de distrofia de Albright, como obesidade, baixa estatura, face redonda, braquidactilia, ossificação subcutânea e déficit intelectual.21
NKX2-1	É um importante fator de transcrição envolvido no desenvolvimento da tiroide. Mutações desse gene são responsáveis pela síndrome cérebro–pulmão–tiroide, que pode apresentar DTM.2,21
DEFEITOS DA ORGANIFICAÇÃO: DEFEITOS PARCIAIS PODEM APRESENTAR DTM SEM BÓCIO
DUOX 2	DUOX e DUAOXA2 são importantes para a geração de peróxido de hidrogênio necessários para a função da TPO na hormonogênese tiroidiana. Alterações da DUOX2 são associadas a defeitos parciais da organificação do iodo. A maioria dos pacientes com mutação da DUOX2 são identificados na triagem neonatal e iniciam tratamento com LT4, tanto as formas leves quanto as graves, mas também têm sido relatadas mutações em casos de hipertirotropinemia persistente leve.7 Na reavaliação aos 3 anos sem LT4, os indivíduos com mutações em heterozigose geralmente têm função tiroidiana normal.
SLC26A4 (pendrina)	A forma parcial pode cursar com DTM e hipoplasia da tiroide.
Gene da TG	Mutações com deficiência parcial da TG podem causar DTM.
DHAL1 (desalogenase)

TSHR: gene do receptor de TSH; PTH: hormônio da paratiroide; TSH: hormônio tiroestimulante; DTM: disfunção tiroidiana mínima; TPO: tiroperoxidase; LT4: Levotiroxina; TG: tiroglobulina.

A Figura 4A e B representa as ações fisiológicas do TSH e das resistências clássica e não clássica devido a mutações no TSHR.

Hipotiroidismo central

Apesar de o hipotiroidismo central tipicamente estar associado ao TSH normal ou diminuído com T4L baixo, alguns casos, especialmente de etiologia hipotalâmica, podem se manifestar com TSH pouco elevado e T4L normal baixo. Nessas situações, há secreção de moléculas de TSH com bioatividade reduzida.²³

A deficiência de TSH pode ser isolada ou associada à deficiência de outras trofinas hipofisárias. Pode se apresentar no período neonatal, em decorrência de causas congênitas associadas ou não a defeitos da linha média. Nesses casos, a ressonância magnética (RM) de sela turca pode revelar alterações características do hipopituitarismo congênito, como ausência ou interrupção da haste hipofisária, hipoplasia da adeno-hipófise e neuro-hipófise ectópica.²⁴

Deficiência e excesso de iodo

O iodo é um micronutriente essencial para a produção de hormônios tiroidianos, e a relação entre a sua ingestão e a disfunção tiroidiana tem forma de “U” porque tanto a deficiência quanto o excesso de iodo podem levar a alterações tiroidianas.

Deficiência de iodo

A deficiência de iodo é menos prevalente em locais com suplementação de iodo no sal, mas leve deficiência de iodo foi relatada nos Estados Unidos em crianças com DTM.²⁵

Atualmente, o Brasil é considerado suficiente em iodo devido à suplementação de sal iniciada na década de 1950. No entanto, é essencial manter vigilância sobre a qualidade dos produtos, uma vez que uma marca popular de sal foi recentemente identificada com baixo conteúdo de iodo.²⁶

O conteúdo de iodo no leite materno depende da dieta materna e, em geral, é suficiente nos países com suplementação no sal. As fórmulas infantis, especialmente as indicadas a RNPTs, em geral, têm menor conteúdo de iodo do que o leite materno, o que pode levar a uma deficiência nas primeiras semanas, quando o volume ingerido é menor.²⁷

A quantidade de iodo recomendada para dieta parenteral em crianças é inferior ao necessário. Essa quantidade considera que os pacientes absorverão iodo pela pele de antissépticos contendo iodo e pequenas quantidades em outras infusões. Se, ao invés de usar antisséptico contendo iodo, utilizar clorexidina, a deficiência de iodo pode ocorrer.²⁷

Os RNs com menores estoques de iodo têm maior predisposição à deficiência de iodo. Nas crianças maiores de locais suficientes de iodo, os estoques podem ser suficientes para até três meses de nutrição parenteral.²⁵ Esses pacientes devem ser monitorados, e eventual reposição adicional de iodo pode ser necessária a fim de evitar evolução para hipotiroidismo.

Excesso de iodo

Estudos populacionais também indicam aumento do TSH em indivíduos com alta ingestão de iodo, especialmente aqueles com anticorpos antitiroidianos positivos. O excesso de iodo iatrogênico de contraste iodado foi relacionado a aumento de risco de desenvolver hipotiroidismo em crianças, todavia a duração e o impacto dessa disfunção permanecem desconhecidos.²⁹

5. Sobre a etiologia da DTM no período neonatal, observe as afirmativas.

I. O hipotiroidismo congênito é comum em RNPTs, de baixo peso, RNs doentes, PIGs, concebidos por FIV e em gemelares.

II. Os RNs com malformações, cromossomopatias, tratamento com glicocorticoide durante a gestação ou no período neonatal e disfunção tiroidiana materna também devem ser considerados para a segunda triagem.

III. As crianças concebidas por FIV têm maior prevalência de DTM tanto no período neonatal quanto na infância (de 4 a 14 anos), conforme relatos de estudos.

IV. Os gemelares têm maior incidência de hipotiroidismo congênito.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I, a II e a IV.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II, a III.

D) A I, a II, a III e a IV.

6. Com relação à DTM na criança, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).

É menos comum do que em adultos.

Tem maior probabilidade de progressão para hipotiroidismo.

Não está relacionada a déficit de crescimento.

Sempre evolui com déficit cognitivo caso não tratada precocemente.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) V — F — V — F

B) V — F — F — F

C) V — F — V — V

D) F — F — V — F

7. Sobre a etiologia da DTM na infância, observe as afirmativas.

I. A DTM em crianças menores é provavelmente mais idiopática ou relacionada a fatores perinatais e a causas genéticas em áreas suficientes de iodo.

II. A autoimunidade é a etiologia cada vez mais frequente em crianças maiores e em adolescentes.

III. Os defeitos genéticos raramente causam hipotiroidismo congênito ou hipertirotropinemia neonatal.

IV. Os xaropes para tosse e os suplementos nutricionais contendo iodo podem causar DTM.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I, a II e a IV.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II e a III.

D) A I, a II, a III e a IV.

Uso de medicamentos

Vários fármacos podem interferir na função tiroidiana e causar DTM ou até hipotiroidismo, conforme apresentado no Quadro 4.

QUADRO 4

FÁRMACOS QUE PODEM INTERFERIR NA FUNÇÃO TIROIDIANA
FÁRMACO	MECANISMO DE AÇÃO
Interferon-α	Pode induzir disfunção tiroidiana via mecanismos imunes que resultam na produção de anticorpos antitiroidianos. Esses anticorpos promovem a destruição do parênquima tiroidiano e exacerbam a autoimunidade preexistente. Pode ter efeito tóxico direto nas células tiroidianas causando DTM com anticorpos negativos.30 A DTM ocorre 2,4–19% dos pacientes, em geral, 4–23 meses após o início do tratamento. Parece ser transitória na maioria dos casos, mas a tiroidite autoimune pode persistir por algum tempo.19
Amiodarona	Reduz a secreção de hormônios tiroidianos por diminuir o transporte intracelular do T4, inibir a 5’-deiodinase tipo 1 e a deiodinase tipo 2 hipofisária e antagonizar a ligação do T3 no receptor nuclear hipofisário.7 A DTM ocorre em aproximadamente 25% dos casos após 6–12 meses do início do fármaco.
Antiepiléticos	O mecanismo de ação dos antiepiléticos na elevação do TSH não é completamente compreendido, mas o aumento da atividade de enzimas microssomais hepáticas acelerando o clearance de hormônios tiroidianos ou interferindo na regulação da secreção hipofisária do TSH pelo TRH é sugerido.7 Entre os antiepilépticos, o Ácido valproico é o que tem maior efeito sobre a elevação do TSH, seguido pela Oxicarbamazepina, pela Carbamazepina e pelo Fenobarbital.31 Antiepilépticos de nova geração, como Levetiracetam, parece não ter esse efeito sobre o TSH.32
Lítio	Diminui a secreção de hormônios tiroidianos, evoluindo com hipotiroidismo e bócio. O mecanismo de ação não é bem conhecido, mas parece estar relacionado à formação do coloide, inibindo a síntese e a liberação dos hormônios tiroidianos. Também exacerba a autoimunidade preexistente da tiroide por acelerar o aumento dos títulos de anticorpos.19 A prevalência de hipotiroidismo clínico ou subclínico nesses pacientes varia de 6–52%, desenvolvendo dentro dos primeiros dois anos de uso do fármaco. A função tiroidiana deve ser monitorada cuidadosamente nesses pacientes.

DTM: disfunção tiroidiana mínima; T4: tiroxina; T3: tri-iodotironina; TSH: hormônio tiroestimulante; TRH: TSH releasing hormone.

A Figura 5 representa os níveis de TSH depois do uso de medicamentos antiepiléticos.

Exposição à radiação ionizante

A tiroide da criança (especialmente com idade inferior a 10 anos) é particularmente suscetível aos efeitos da radiação ionizante tanto para disfunção como para câncer. Dessas alterações, a DTM é a mais comum.²

A prevalência de DTM nas crianças após tratamento de cânceres não é bem definida, mas é estimada em 26,5% após um período de 1 a 10 anos da irradiação.³³

Síndromes

A DTM é um achado frequente em várias síndromes genéticas, conforme mostra o Quadro 5.

QUADRO 5

disfunção tiroidiana mínima E SÍNDROMES GENÉTICAS
TIPO DE SÍNDROME	DESCRIÇÃO
Síndrome de Turner	A DTM é frequente, principalmente associada à presença de tiroidite autoimune.
T21	Os pacientes com T21 têm risco aumentado de disfunção tiroidiana, tanto congênita quanto adquirida.19 A prevalência de DTM em crianças com T21 varia de 25,3–60%.31 A etiologia dessa elevação do TSH ainda não foi esclarecida. Em lactentes e em crianças pequenas, isto parece ser decorrente de desregulação ainda não elucidada do eixo hipotálamo–hipófise-tiroide que tende a normalizar com a idade.26 Outras hipóteses são inapropriada secreção de TSH; produção de TSH com baixa bioatividade; algum grau de insensibilidade ao TSH pela tiroide.7 A tiroidite autoimune é uma causa importante, especialmente em crianças maiores e em adultos.
Síndrome de Williams	Os pacientes com síndrome de Williams podem ter DTM e hipotiroidismo por disgenesia tiroidiana.34

T21: trissomia 21; DTM: disfunção tiroidiana mínima; TSH: hormônio tiroestimulante.

Obesidade

O aumento do TSH associado com níveis de T4L e tri-iodotironina livre (T3L) normais ou pouco acima do normal em crianças com sobrepeso e obesidade é um achado comum, com prevalência de 7 a 23%.^2,19

A obesidade está associada com aumento do risco de várias doenças autoimunes, incluindo a tiroidite autoimune. Embora a tiroidite autoimune com anticorpos positivos possa ser encontrada nesses pacientes, a maioria tem anticorpos negativos. O mecanismo de base para essa alteração não está esclarecido, e existem várias hipóteses para o aumento do TSH nas crianças obesas:³⁵

• deficiência de iodo;
• mutação do TSHR;
• resistência aos hormônios tiroidianos;
• leptina elevada;
• produção mediada por leptina do thyrotropin-releasing hormone prohormone (pro-TRH);
• resistência hipotalâmica ao feedback por redução de receptores T3;
• atividade diminuída da deiodinase periférica.

A relação positiva entre aumento de peso e níveis de TSH mesmo em pacientes eutiroidianos sugere que o aumento do TSH seja uma resposta adaptativa para aumentar o gasto energético.² O aumento moderado observado nos níveis de T3 livre e total em indivíduos obesos poderia elevar o gasto energético, diminuindo a energia disponível para conversão em tecido adiposo e, consequentemente, reduzindo a taxa de ganho de peso.⁷

Um estado de resistência aos hormônios tiroidianos também tem sido postulado. Essa teoria é suportada pelo fato de que os receptores de T3 são reduzidos e o feedback negativo entre TSH e hormônios tiroidianos é alterado na obesidade, resultando em resistência hipofisária aos hormônios tiroidianos.⁷

Mutações do TSHR também têm sido relatadas em crianças com obesidade,⁷ sugerindo que a disfunção neuroendócrina, que resulta em secreção anormal de TSH, pode ser uma hipótese para explicar essa associação.

A relação entre leptina e TSH foi observada tanto em crianças quanto em adultos obesos, indicando que a leptina pode influenciar a secreção de TRH no hipotálamo. Esse efeito pode ser direto ou mediado por neurotransmissores.⁷ Estudo em criança obesa com DTM identificou apenas 7% com tiroidite autoimune.¹⁹

Desreguladores endócrinos

Comprovar a exposição aos desreguladores endócrinos e a relação com a disfunção tiroidiana é difícil, mas há evidência de que químicos perfluorados, bifenilpoliclorado, dioxina, bisfenol A, perclorato e ftalatos podem ter propriedade desreguladora tiroidiana em humanos.

Os efeitos na função tiroidiana podem ocorrer por exposição intraútero a esses agentes, promovendo modificações permanentes na regulação do sistema tiroidiano.^36,37 Infelizmente, ainda existe dificuldade de estimar essa exposição e a suscetibilidade individual.

Causa idiopática

Se a criança não se enquadra em nenhuma das situações descritas até o momento, a disfunção tiroidiana é considerada idiopática.

8. Entre os antiepilépticos utilizados em pediatria, assinale a alternativa que apresenta que tem maior efeito sobre a elevação do TSH, capaz de causar DTM.

A) Fenobarbital.

B) Carbamazepina.

C) Ácido valproico.

D) Levetiracetam.

9. Sobre medicamentos e outros fatores que podem influenciar na DTM, observe as afirmativas.

I. O Lítio exacerba a autoimunidade preexistente da tiroide por acelerar o aumento dos títulos de anticorpos.

II. A Amiodarona aumenta a secreção de hormônios tiroidianos.

III. As crianças com síndrome de Williams podem ter DTM e hipotiroidismo por disgenesia tiroidiana.

IV. Evidências apontam que químicos perfluorados, bifenil policlorado, dioxina, bisfenol A, perclorato e ftalatos podem ter propriedade desreguladora tiroidiana.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I e a II.

B) Apenas a I, a III e a IV.

C) Apenas a II, a III e a IV.

D) A I, a II, a III e a IV.

10. Assinale a alternativa que melhor explica o aumento do TSH em crianças com sobrepeso e obesidade, mesmo quando os níveis de T4L e T3L são normais ou ligeiramente elevados.

A) O aumento do TSH em crianças obesas é primariamente causado por uma deficiência de iodo na dieta, resultando em produção insuficiente de hormônios tiroidianos.

B) A maioria das crianças obesas com aumento do TSH apresenta tiroidite autoimune com anticorpos positivos, indicando uma resposta imune ativa contra a glândula tireoide.

C) O aumento do TSH em crianças obesas é uma resposta adaptativa para aumentar o gasto energético, com o objetivo de reduzir a energia disponível para conversão em tecido adiposo e assim desacelerar o ganho de peso.

D) Elevações no TSH em crianças obesas são geralmente causadas por um estado de hipertireoidismo, onde há excesso de produção de hormônios tiroidianos.

Evolução da disfunção tiroidiana na infância

Os adultos com DTM têm elevada taxa de progressão para hipotiroidismo clínico, especialmente quando níveis de TSH estão superiores a 10 mUI/L e/ou há associação com autoanticorpos positivos. Efeitos deletérios associados como resistência insulínica, dislipidemia, disfunção endotelial, hipertensão diastólica e notadamente os desfechos cardiovasculares são frequentemente observados.⁵

A história natural da DTM na infância é pouco definida e varia conforme a etiologia, com diferentes desfechos entre as formas autoimunes e não autoimunes. Em relação aos adultos, o risco de progressão para hipotiroidismo é menor, com normalização espontânea do TSH na maioria dos casos sugerindo um processo benigno e reversível.

Em seguida, abordam-se evidências da literatura em relação à evolução natural de crianças com DTM.

Formas autoimunes

Os resultados de estudos da evolução da DTM em crianças com tiroidite de Hashimoto são variáveis, dependendo da amostra, dos anos de seguimento, dos níveis do TSH e da extensão do dano imunológico.

Aversa e colaboradores demonstraram que 30 a 45% das crianças com DTM e tiroidite autoimune normalizaram o TSH, enquanto 53% progrediram para hipotiroidismo em um período de 1 a 5 anos. Isso mostra um risco de progressão aumentado em relação à taxa de progressão para hipotiroidismo em crianças eutiroidianas com anticorpos positivos, que é de 10 a 15%.^38-41

Crianças com DTM e tiroidite autoimune têm risco maior de desenvolver bócio. A presença de bócio, anticorpos antitiroidianos elevados na apresentação e/ou progressivo aumento do anti-TPO e TSH no seguimento aumentam o risco de progressão para hipotiroidismo. São fatores que elevam este risco:^1-3,38,42

• idade da apresentação;
• bócio;
• níveis de TSH e anticorpos antitiroidianos mais elevados ao diagnóstico;
• aumento progressivo do TSH e anticorpos anti-TPO;
• presença de outra doença autoimune, como doença celíaca, diabetes mellitus, etc;
• presença de síndrome genética associada à disfunção tiroidiana, como síndrome de Turner, síndrome de Down.

O impacto negativo da tiroidite pode ser exacerbado em indivíduos que têm risco aumentado para disfunção tiroidiana, como na síndrome de Turner e no T21.⁷ Outros estudos não mostraram esses fatores de risco, sugerindo que a DTM na tiroidite autoimune crônica na criança parece ser autolimitada e benigna.³³

Formas não autoimunes

Os dados da evolução em longo prazo da hipertirotropinemia neonatal são escassos, mas parece que a maioria das crianças com DTM na triagem neonatal apresenta normalização progressiva da função tiroidiana.

Um estudo demonstrou progressiva normalização do TSH, mas 32% dos pacientes persistiram com TSH elevado.⁴³ A maioria dos casos persistentes tinham defeitos morfológicos da glândula (hemiagenesia ou hipoplasia da tiroide) ou anormalidades genéticas (principalmente mutações e polimorfismos do TSHR).

Estudos devem ser feitos para esclarecer se esses pacientes têm risco aumentado de progredir para hipotiroidismo ao longo da vida, especialmente nos períodos de maior demanda, como puberdade e gestação.¹⁹

A evolução dos pacientes com mutações associadas à DTM depende do defeito genético associado, ou seja, pacientes com mutações heterozigotas no TSHR com DTM ficam com níveis estáveis de TSH elevado e hormônios tiroidianos, enquanto os homozigotos podem apresentar progressiva diminuição do T4L.⁴⁴

O seguimento em longo prazo dos pacientes com mutação do TSHR mostrou evolução favorável, com crescimento regular, perfil metabólico, densidade óssea e desenvolvimento intelectual normais, sugerindo que é uma situação estável compensada com apropriado set point do feedback do eixo hipófise–tiroide e não necessita de tratamento.²

A maioria das pacientes com síndrome de Turner com DTM tende a evoluir para hipotiroidismo em cinco anos, grande parte com anticorpos antitiroidianos positivos. Essa evolução não se correlaciona com o cariótipo.³³

A história natural da DTM na T21 é desconhecida, mas parece ser frequentemente autolimitada, sem necessidade de tratamento.⁷ Um estudo mostrou que mais de 70% das crianças (com 6 meses a 5 anos de idade) com DTM e T21 normalizaram o TSH, sendo a maior taxa de remissão entre crianças sem bócio e com anticorpos negativos.⁴⁵ Um percentual significativo de crianças com T21 e DTM pode progredir para hipertiroidismo, o que raramente ocorre em outras crianças com DTM.³

Na obesidade, os níveis de TSH e alterações à ultrassonografia (USG) tendem a normalizar com a diminuição do peso.⁴⁶ Nos casos idiopáticos em geral, o prognóstico é benigno, com baixa progressão para hipotiroidismo. Um estudo de Lazar e colaboradores, envolvendo uma amostra de 121.052 crianças saudáveis de 0,5 a 16 anos de idade, identificou 3,3% com DTM. No acompanhamento realizado após cinco anos, observou-se que 73,6% das crianças com DTM leve normalizaram os níveis de TSH, enquanto 40% das crianças com DTM grave apresentaram TSH normal. As meninas e os indivíduos com TSH basal superior a 7,5 mIU/L mostraram maior tendência a desenvolver a forma persistente da doença.^42,30,47

Outros estudos com amostras menores têm mostrado normalização do TSH na maioria dos casos (23 a 68%), com rara progressão para hipotireoidismo.^40,45,46

11. Menino de 9 anos, pré-púbere, foi submetido a tratamento recente para linfoma de Hodgkin, incluindo radiação em manto. Assinale a alternativa correta em relação à tiroide neste caso.

A) A disfunção tiroidiana é mais frequente imediatamente após a irradiação.

B) A tiroide de criança pré-púbere é menos suscetível ao efeito da radiação.

C) O uso de LT4 deve ser iniciado logo após a radiação, independentemente da função tiroidiana.

D) A DTM é a disfunção mais frequente em pacientes em tratamento para linfoma de Hodgkin após irradiação.

12. Alguns casos de DTM na infância têm etiologia herdada geneticamente. Atualmente, qual é considerada a causa herdada mais frequente de DTM não autoimune em criança?

A) Tiroidite de Hashimoto.

B) Mutação heterozigota do TSHR.

C) Mutação da DUOX2 parcial.

D) Mutação GNAS1.

13. Observe as condições a seguir associadas à DTM na criança. Em algumas delas, a monitoração da função tiroidiana deve ser mais cuidadosa em razão do maior risco de progressão para hipotiroidismo.

I. Anticorpos antitiroidianos positivos.

II. Uso de antiepilépticos.

III. Síndrome de Turner.

IV. Doença autoimune.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I, a III e a IV.

B) Apenas a I, a II e a IV.

C) Apenas a II, a III e a IV.

D) A I, a II, a III e a IV.

Repercussões clínicas e laboratoriais na criança

A maioria das crianças com DTM não apresenta sintomas de hipotireoidismo, já que essa condição é, por definição, uma alteração bioquímica.³³ Ainda não está claro se o aumento do TSH indica um hipotireoidismo leve decorrente de efeito reduzido dos hormônios tireoidianos nos tecidos periféricos e qual seria o impacto desse nível de TSH na saúde da criança

Em adultos, a DTM tem sido relacionada com aumento do risco de insuficiência cardíaca, eventos coronarianos e mortalidade por doença cardiovascular, além de sintomas inespecíficos, como fadiga e alteração de humor.⁵

A heterogeneidade clínica pode estar relacionada à gravidade, à duração e à etiologia da disfunção tiroidiana.⁷ Na faixa etária pediátrica, não existem grandes estudos observacionais prospectivos nem estudos clínicos randomizados bem-desenhados para pacientes com DTM. Os potenciais efeitos dessa disfunção em longo prazo nas crianças permanecem controversos na literatura.

Efeitos sobre o crescimento e a idade óssea

A baixa estatura e o atraso na idade óssea são alguns dos achados mais significativos do hipotireoidismo na infância.⁷ Os hormônios tireoidianos são essenciais para o crescimento linear, atuando diretamente sobre o osso ou influenciando a atividade do eixo hormônio do crescimento (GH) e do fator de crescimento semelhante à insulina (IgF-1).⁷ No entanto, os efeitos específicos da elevação do TSH sobre o crescimento e a idade óssea ainda não foram completamente esclarecidos.^46,47

Estudos que acompanharam pacientes com DTM por períodos de 2 a 9 anos não detectaram diferenças nos parâmetros antropométricos quando comparados com controles, nem observaram alterações significativas no período de observação.^38,46-48

Mesmo naqueles com anticorpos antitiroidianos positivos, a altura e a velocidade de crescimento foram normais no período de cinco anos de observação.³⁸ Vigone e colaboradores não detectaram diferença na altura e na maturação óssea em crianças pré-púberes com mutação em heterozigose do TSHR com DTM grave tratada e DTM leve não tratada.²⁰ Esses dados sugerem, portanto, que a DTM não tem impacto sobre a velocidade de crescimento e a maturação óssea.

Estudo em adultos documentou aumento de risco de fratura em pacientes com hipotiroidismo e hipertiroidismo. Estudo em crianças com DTM não mostrou alteração da densidade mineral óssea.⁴⁹

Efeitos sobre o desenvolvimento e a função cerebral

O desenvolvimento e a função cerebral, tanto fetal quanto pós-natal até os 3 anos de idade, dependem dos hormônios tiroidianos. Esses hormônios são importantes para regular a migração, a diferenciação e a mielinização das células neuronais, bem como a formação de sinapses. É importante destacar que o hipotireoidismo não tratado antes dos 3 anos de idade é uma causa conhecida de retardo mental, por isso é essencial monitorar e tratar essa condição precocemente.^2,20,47

O prognóstico de RNs com DTM ainda é uma dúvida, com resultados controversos nos estudos. Existe preocupação em relação às crianças com DTM em crescimento, nas quais pequenas elevações poderiam afetar o desenvolvimento. Embora alguns estudos tenham mostrado alterações sutis na compreensão verbal, problemas de atenção e potencial auditivo, a maioria não apresenta diferença na função neurocognitiva em relação aos controles ou após o tratamento com LT4.^2,20,47

Nenhuma relação foi detectada entre escore de QI e duração e gravidade da DTM nem diferença significativa entre crianças com DTM e controles em termos de avaliação psicológica e comportamental.⁴⁷ A literatura atual sugere que a DTM em crianças e adolescentes é incapaz de afetar a função cognitiva.

Efeitos sobre a função cardiovascular e cardíaca

Os hormônios tiroidianos influenciam a função cardiovascular e cardíaca, o metabolismo de carboidratos e lipídeos por meio de ação no fígado, no tecido adiposo e no músculo.⁷

Embora a incidência de dislipidemia seja maior em casos de hipotiroidismo, a maioria dos estudos em crianças com DTM não demonstrou efeito significativo dessa condição sobre a dislipidemia.^{4,35,46,48,50} No entanto, algumas crianças com DTM podem desenvolver alterações pró-aterogênicas no perfil lipídico, como redução dos níveis de HDL e aumento dos triglicerídeos, o que eleva a relação triglicerídeos/HDL.⁵¹ Essas mudanças podem ser influenciadas por fatores de confusão como obesidade e inflamação. A duração da DTM mostra-se como o fator mais associado a essas alterações lipídicas.

Vários estudos pediátricos falharam em demonstrar a adiposidade aumentada entre crianças com DTM idiopática e autoimune, apesar de elas poderem exibir maior adiposidade visceral.⁷ A circunferência abdominal e a relação cintura/altura, que sugerem adiposidade visceral, foram maiores nas crianças com DTM do que em controles, mesmo naquelas com peso normal.^51,52

O risco de hipertensão arterial em crianças com DTM permanece controverso, com estudos mostrando aumento do risco de hipertensão sistólica e diastólica^31,52 e outros que não comprovaram essa relação.^46,50

A insuficiência cardíaca e a doença coronariana parecem ser mais frequentes nos adultos com DTM particularmente com TSH superior a 10 mUl/L. Se a DTM em criança está associada ao aumento da prevalência de fatores de risco aterosclerótico não está claro,⁷ mas recentemente essa preocupação tem surgido devido ao resultado de estudo longitudinal identificar leve dislipidemia, aumento da adiposidade visceral, aumento de homocisteína e marcadores de disfunção endotelial e alterações pré-clínicas de função ventricular.⁵¹ Algumas alterações desses parâmetros não foram mostradas em outros estudos.³²

Diagnóstico

Embora a DTM seja uma alteração bioquímica assintomática, alguns dados da anamnese e do exame físico podem ajudar na avaliação das crianças com essa disfunção.

Na anamnese, é preciso

• identificar condições de saúde na época da coleta do exame de TSH;
• pesquisar sintomas de hipotiroidismo, como alteração do crescimento, desempenho escolar baixo, presença de constipação;
• investigar a ingestão de iodo;
• avaliar a história patológica pregressa:
  • alteração na triagem neonatal (hipertirotropinemia neonatal);
  • condições genéticas como síndrome de Turner, T21, síndrome de Williams;
  • condições autoimunes diversas;
  • uso de medicamentos ou substâncias que interfiram na função tiroidiana;
  • exposição à radiação ionizante;
• avaliar a história familiar:
  • presença DTM em familiares;
  • bócio;
  • doença endócrina, genética ou autoimune.

No exame físico, é preciso

• verificar sinais de hipotiroidismo;
• investigar bócio;
• verificar peso, altura e IMC;
• investigar dismorfismos que sugiram síndrome genética como síndrome de Turner, T21 e síndrome de Williams.

Na investigação laboratorial, a primeira etapa é definir se a elevação do TSH é transitória ou permanente, repetindo essa dosagem e a dos hormônios tiroidianos após um período de 4 a 12 semanas da inicial. Se, nesse segundo exame, o TSH estiver normal ou menor do que o anterior, mas ainda acima do limite superior da normalidade, a DTM inicial é considerada transitória, provavelmente causada por problemas laboratoriais, variação diurna do TSH, fase de recuperação do doente eutiroidiano ou tiroidite subaguda.

Nas crianças que mantêm DTM no segundo exame com níveis de TSH igual ou maior do que o anterior, considera-se DTM persistente e se continua a investigação com

• dosagem de anticorpos anti-TPO e antitiroglobulina (anti-TG), tendo em vista que tiroidite autoimune crônica é frequente causa de DTM em crianças;
• USG de tiroide para avaliar anormalidades estruturais e morfológicas da glândula em crianças com DTM persistente sem etiologia definida.

A USG deve ser evitada como exame inicial nos casos com etiologia definida que não requerem avaliação da morfologia da glândula, como obesidade, fármacos, interferentes e causa genética não bociogênica. Aproximadamente um terço das crianças com obesidade podem apresentar hipoecogenicidade ao exame, que poderia corresponder a uma inflamação de baixo grau decorrente da obesidade ou um marcador precoce de tiroidite autoimune com anticorpo negativo.¹⁹

Com base na anamnese e no exame físico, outros exames podem ser necessários, como estes:

• análise genética específica (TSHR, DUOX2), que deve ser reservada para casos familiares e/ou sindrômicos;
• pesquisa de resistência ao PTH, hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) se houver suspeita de pseudo-hipoparatiroidismo tipo 1a.

O seguimento do paciente depende da etiologia e do grau de elevação do TSH. Em crianças com idade superior a 3 anos com anticorpos negativos, a monitoração do TSH e do anti-TPO pode ser feita anualmente e menos frequentemente se não houver piora.

Em razão do risco aumentado de progressão para hipotiroidismo, crianças com anticorpos anti-TPO e anti-TG positivos, TSH e/ou anti-TPO devem ser obtidos a cada 6 a 12 meses, com maior frequência naqueles com TSH superior a 10 mUI/L nos quais a decisão foi não tratar.³³

14. Paciente de 4 anos com obesidade, fácies arredondada, dedos curtos, baixa estatura e déficit intelectual apresenta elevação do TSH (8,7 mUI/L), T4L normal e anticorpos antitiroidianos negativos. Qual exame poderia ajudar no esclarecimento diagnóstico deste caso?

A) USG da tiroide.

B) Idade óssea.

C) Cariótipo.

D) Dosagem de PTH.

15. Nas crianças que mantêm DTM no segundo exame com níveis de TSH igual ou maior do que o anterior, considera-se DTM persistente. Nesses casos, continua-se a investigação de que forma?

16. O que é preciso investigar no exame físico da criança com DTM?

Tratamento

Atualmente, não há evidências suficientes que orientem o manejo específico de crianças com elevações transitórias do TSH. O tratamento da DTM em crianças continua sendo um tema controverso, uma vez que muitos casos são considerados benignos e tendem a se resolver espontaneamente. Além disso, as consequências de longo prazo de um TSH elevado permanecem incertas. Os estudos disponíveis até o momento não indicam efeitos adversos significativos no crescimento ou no desenvolvimento neurocognitivo dessas crianças.²

Mesmo em adultos, há ausência de trials com amostra suficiente para demonstrar benefício do tratamento com LT4, mas guidelines da American Thyroid Association^® e da European Thyroid Association recomendam o tratamento naqueles com TSH superior a 10 mU/L.^52,53

A decisão do tratamento deve ser feita de acordo com a avaliação dos sinais e sintomas de déficit leve de hormônio tiroidiano e o risco de progressão para hipotiroidismo. A opção por tratar ou não depende de vários fatores, como²

• idade;
• etiologia (autoimune, não autoimune ou idiopático);
• duração da DTM;
• tendência dos valores do TSH;
• associação com síndromes e doenças autoimunes que têm maior risco de evoluir para hipotiroidismo;
• uso de irradiação;
• escolha e confiabilidade dos pais.

Há escassez de informações na literatura sobre o impacto da DTM leve neonatal na cognição infantil, e ainda não está claro se as manifestações necessitam de tratamento com LT4 para que as crianças atinjam seu pleno potencial intelectual.⁷

A Sociedade Brasileira de Pediatria e alguns programas de triagem em estados brasileiros recomendam que crianças com TSH confirmatório entre 6 e 10 μU/mL e T4 total ou T4L normais deverão ser seguidas cuidadosamente com novas dosagens após uma semana.

Caso o TSH persista discretamente elevado com 1 mês de idade, mesmo com T4 na faixa da normalidade, alguns pesquisadores sugerem o tratamento com reavaliação após os 3 anos, devido ao risco potencial de prejuízo no neurodesenvolvimento de RNs com elevação de TSH.⁵⁴

Crianças com diagnóstico genético de mutação do TSHR em heterozigose são consideradas compensadas, com apropriado set point do feedback do eixo hipófise–tiroide e não necessitam de tratamento.^2,19 Contudo, caso essas mutações sejam em crianças de risco como RNPTs, PIGs, gemelares, concebidos por FIV, a suplementação com LT4 pode ser considerada. Mutações bialélicas tendem a aumentar o TSH com concomitante queda do T4L, sugerindo necessidade de acompanhamento constante e/ou tratamento com LT4.¹⁹

A maioria dos pacientes com mutações no gene DUOX2 é identificada durante a triagem neonatal e inicia o tratamento com LT4, abrangendo tanto as formas leves quanto as graves da condição. Na reavaliação aos 3 anos, após a interrupção do LT4, aqueles com mutações em heterozigose frequentemente apresentam função tireoidiana normal.

Manejo

O manejo de crianças com hipertirotropinemia neonatal e condições genéticas deve ser avaliado individualmente, considerando os seguintes aspectos:

• idade;
• grau de elevação do TSH;
• condição de base.

Dados sugerem que crianças com DTM de longa duração poderiam desenvolver fatores de risco pró-aterogênicos, como alteração lipídica desfavorável e aumento da gordura visceral, que poderiam predispor ao desenvolvimento de doença cardiovascular no futuro.

Um estudo com LT4 por dois anos observou aumento do HDL, diminuição da relação do triglicerídeo/HDL e diminuição da relação cintura/altura, sugerindo redução da adiposidade visceral sem alteração dos níveis pressóricos.⁵¹ Todavia, ainda são necessários estudos de longo prazo que esclareçam essa associação e se o tratamento com LT4 seria efetivo na prevenção de morbidade cardiovascular nesses indivíduos.

Alguns estudos sugerem o benefício do tratamento com LT4 em crianças que apresentam sinais e sintomas de hipotireoidismo e bócio, especialmente aquelas com autoimunidade. Em contraste, não existe evidência clara que apoie o benefício do tratamento com LT4 em pacientes com DTM que têm outras doenças autoimunes não tireoidianas, como doença celíaca e diabetes mellitus tipo 1. Os dados atuais são insuficientes para determinar um valor de TSH que justifique o tratamento nesses casos. Portanto, o tratamento com LT4 deve ser personalizado, levando em conta não apenas a presença de sinais e sintomas sutis de hipotireoidismo, mas também o controle eficaz da doença de base.^7,19

A efetividade do tratamento com LT4 entre crianças com T21 e DTM ainda é controversa e requer validação com estudos controlados, duplo-cego e randomizados, já que a DTM parece ser autolimitada. A presença de bócio ou autoanticorpos é um fator independente associado à persistência da DTM nessa população, mas não à progressão para hipotiroidismo.⁴⁹ Nesses casos, recomenda-se monitorar níveis de TSH e T4L a cada 6 a 12 meses.⁵⁵

A DTM na síndrome de Williams deve ser monitorada, mas não requer tratamento. Recomenda-se checar a função tiroidiana anualmente até 3 anos e depois 2/2 anos.³³

Apesar de não haver um consenso, o tratamento da DTM com LT4 pode ser justificado nas crianças que receberam irradiação do pescoço visando a reduzir o risco teórico de aumento de câncer decorrente do efeito trófico do TSH nas células epiteliais tiroidianas irradiadas. Isso é especialmente importante com relação às crianças com maiores riscos, como os seguintes:³³

• menor idade da exposição à irradiação;
• alta dose de radiação;
• suscetibilidade familiar e pessoal;
• surgimento de nódulo.

O manejo de DTM em causas reversíveis deve focar nos fatores modificáveis, como estes:

• sobrepeso e obesidade:^57,58
  • indicar adoção de dieta e mudança de estilo de vida;
  • dosar função tiroidiana após perda de peso;
  • levar em conta que tanto o TSH quanto a alteração de USG normalizam com a perda de peso, sugerindo que essas alterações são consequência da obesidade, e não a causa; o tratamento com LT4 não tem benefício na redução do IMC e é desnecessário nesses casos;
• deficiência de iodo de áreas endêmicas e/ou excreção urinária de iodo reduzida:
  • observar ingestão de sal iodado ou suplementar iodo;
  • dosar função tiroidiana após normalização do iodo urinário;
• uso de medicações (antiepilépticas, Interferon α, Amiodarona, Lítio):
  • considerar com neurologista a troca do antiepiléptico para Levetiracetam, que parece não afetar os níveis de TSH;
  • dosar função tiroidiana 6/6 meses nas formas leves (TSH inferior a 10 mUI/L);
  • considerar LT4 naqueles com TSH superior a 10 mUI/L até a medicação de base poder ser suspensa.

A despeito de falta de forte evidência no benefício da reposição de LT4, alguns autores recomendam que o tratamento deve ser considerado em crianças e adolescentes com DTM grave com TSH superior a 10 mU/L ou quando houver aumento progressivo dos níveis de TSH.³⁰

O teste terapêutico com LT4 pode ser considerado em casos selecionados de DTM persistente como DTM autoimune grave (TSH superior a 10 mUI/L) ou naqueles com níveis leves na presença de bócio ou sinais e sintomas de hipotiroidismo.³⁰

Nos casos leves com TSH inferior 10 mU/L, a atual literatura sugere que não se trate. Estudos de longo prazo dos efeitos da LT4, particularmente nas crianças com anticorpos negativos, são falhos, com resultados inconsistentes.⁷

Na ausência de intervenção terapêutica, avaliação clínica e avaliação da função tiroidiana devem ser realizadas regularmente para assegurar a precoce identificação das crianças que poderiam se beneficiar do tratamento. Deve-se solicitar função tiroidiana de 6 em 6 meses e anticorpos antitiroidianos e USG a cada 1 a 2 anos. Cuidadosa monitoração com menores intervalos é recomendada para aqueles com aumentado risco de progressão para hipotiroidismo com anticorpos antitiroidianos positivos, cromossomopatias ou outras condições autoimunes.⁷

Todas as formas de DTM que se resolvem durante o acompanhamento devem ser consideradas para reavaliação posterior, especialmente em momentos de aumento de demanda, como adolescência e gestação.⁷

A Figura 6 sintetiza o manejo das crianças com DTM. É importante observar que, nos casos graves, a orientação é considerar o tratamento com LT4, e isso significa que o tratamento pode ser iniciado ou pode manter o paciente em vigilância mais frequente. Ao invés de estabelecer um valor de TSH específico para indicar o tratamento, deve-se observar a tendência de evolução desses valores, valores estáveis e menores que anteriores provavelmente não necessitam de intervenção.

O manejo ideal da DTM em crianças deve ser fundamentado na etiologia, na trajetória da condição e no grau de elevação do TSH. É essencial que o tratamento seja personalizado, envolvendo uma análise cuidadosa dos níveis de TSH para evitar investigações laboratoriais e de imagem desnecessárias. Tal abordagem previne tratamentos excessivos e reduz a ansiedade do paciente e de sua família diante de um diagnóstico.

17. Sobre o tratamento da TDM, assinale a alternativa correta.

A) O tratamento da DTM em crianças com elevações transitórias do TSH é bem estabelecido e deve ser iniciado imediatamente para prevenir efeitos adversos a longo prazo.

B) Os estudos atuais confirmam que o tratamento precoce da DTM em crianças com elevações do TSH é crucial para prevenir déficits no desenvolvimento neurocognitivo.

C) A decisão de tratar a DTM em crianças deve considerar fatores como idade, etiologia, duração da condição, valores de TSH, e risco de progressão para hipotiroidismo, com o tratamento sendo individualizado.

D) Todas as crianças com DTM e elevação do TSH acima de 10 mU/L devem receber tratamento com LT4, independentemente de outros fatores clínicos ou etiológicos.

18. Sobre o manejo de mutações no TSHR e no gene DUOX2 em crianças com TDM, assinale a alternativa correta.

A) Todas as crianças com mutações heterozigóticas no TSHR requerem tratamento imediato com LT4 para prevenir complicações.

B) Crianças com mutações bialélicas no TSHR não necessitam de monitoramento constante ou tratamento, pois são consideradas compensadas.

C) Após a interrupção do tratamento com LT4, crianças com mutações heterozigóticas no gene DUOX2 geralmente continuam a apresentar disfunção tireoidiana.

D) Crianças com mutações heterozigóticas no TSHR geralmente são consideradas compensadas e não necessitam de tratamento, a menos que apresentem fatores de risco adicionais.

19. Qual das seguintes abordagens é recomendada para o manejo de crianças com DTM leve e TSH inferior a 10 mU/L?

A) Tratar imediatamente todas as crianças com DTM leve com LT4, independentemente da presença de anticorpos antitiroidianos.

B) Iniciar tratamento com LT4 em todas as crianças com DTM leve e reavaliar a necessidade do tratamento apenas após 2 anos.

C) Não tratar casos leves com TSH inferior a 10 mU/L, mas realizar avaliações clínicas e testes de função tiroidiana regularmente para identificar precocemente aqueles que podem se beneficiar do tratamento.

D) Tratar todas as crianças com DTM leve apenas se elas apresentarem anticorpos antitiroidianos positivos e sinais de hipotireoidismo.

Menina de 8 anos de idade, com bom desenvolvimento escolar, peso e altura no percentil 50, pré-púbere, foi encaminhada ao endocrinologista, em razão de TSH elevado (17 mUI/L). O T4L estava dentro dos níveis de normalidade (1,2 ng/dL), assim como os resultados de anti-TPO e anti-TG foram negativos.

A mãe diz que a filha teve alteração no teste do pezinho e foi acompanhada durante um período, mas perdeu seguimento. Também diz que outros membros da família têm resultado de exame semelhante ao da menina.

20. Com relação à DTM do caso clínico 1, observe as afirmativas.

I. Deve-se considerar provável etiologia genética.

II. Deve-se iniciar tratamento com LT4.

III. Deve-se considerar provável tiroidite autoimune.

IV. Deve-se observar que não há repercussão clínica.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I e a II.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a III e a IV.

D) Apenas a I e a IV.

21. Com relação ao caso clínico 1, assinale a alternativa que apresenta o exame que poderia confirmar o diagnóstico da paciente.

A) USG da tiroide.

B) Dosagem de TG.

C) Estudo genético molecular.

D) Dosagem do PTH.

Um menino, que nasceu às 36 semanas apresentou crescimento intrauterino retardado. Ele permaneceu na unidade de terapia intensiva (UTI) neonatal por cinco dias devido a desconforto respiratório. A mãe, de 32 anos de idade, GIIPII, não apresentou intercorrências no período gestacional.

O teste do pezinho foi coletado na UTI no quinto dia de vida, sem alteração. O ecocardiograma apresentou persistência do canal arterial, que resolveu espontaneamente. O pai apresenta hipertensão arterial sistêmica e doença celíaca.

O paciente tem T21 diagnosticada ao nascimento. Aos 3 meses, detectou-se alteração na função tiroidiana e manteve-se o acompanhamento desde então. Aos 7 anos e 8 meses, está na escola e com mediadora consegue fazer as tarefas.

O paciente é ativo, dorme bem, tem hábito intestinal diário. Os exames indicam anticorpos antigliadina, antiendomísio e antitransglutaminase negativos, conforme a Tabela 1.

TABELA 1

EXAMES DE FUNÇÃO TIROIDIANA E ANTICORPOS ANTITIROIDIANOS DE ACORDO COM A IDADE
IDADE	EXAMES
	TSH (mUI/L)	T4L (ng/dL)	anti-TPO	anti-TG
3m	9,8	1,5
6m	7,4	1,1
1a1m	6,2	1,2
1a8m	10,6	1,2	Negativo
2a	7,3	1,2	Negativo
2a5m	11,9	1,5	Negativo
2a8m	5	1,7
3a11m	8,09	1,52
4a7m	8,05	1,23
5a1m	11,05	1,14
5a6m	4,33	1,19
6a	4,06	0,87
6a6m	5,7	1,3	Negativo	Negativo
7a8m	8,9	1,4

TSH: hormônio tiroestimulante; T4L: tiroxina livre; TPO: tiroperoxidase; TG: tiroglobulina. // Fonte: Elaborada pela autora.

22. Qual seria a melhor conduta em relação à alteração da função tiroidiana do paciente do caso clínico 2 na última consulta?

23. Qual é a evolução mais frequente para a alteração tiroidiana em pacientes como o do caso clínico 2?

Conclusão

A DTM é uma alteração bioquímica, e não um diagnóstico. Como há considerável variação do TSH em crianças, essa condição só deve ser considerada após a obtenção de duas medidas independentes do TSH.

Vários estudos indicam que a DTM em crianças geralmente é uma condição benigna que apresenta remissão espontânea na maioria dos casos, com risco muito baixo de progressão para hipotireoidismo e associação controversa com efeitos adversos à saúde.

O manejo da DTM em crianças e adolescentes ainda não está claramente definido, e a principal questão é determinar se a condição poderia sempre ser considerada uma manifestação leve de disfunção tireoidiana. Ainda são necessários estudos bem desenhados, randomizados, controlados, de longo prazo para mostrar os riscos e os benefícios do tratamento com LT4 em crianças e adolescentes com DTM. É importante avaliar cada caso, individualizando a conduta mais do que tratar com base somente no resultado do TSH elevado.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: D

Comentário: A prevalência de DTM em adultos é significativamente maior do que 5%, reportada como aproximadamente 10%. No que diz respeito ao período neonatal, a DTM é definida por níveis de TSH entre 6 e 10 mUI/L com T4L normal, e não por TSH superior a 10 mUI/L. Ademais, após o período neonatal, a classificação da DTM em crianças pode seguir as diretrizes propostas para adultos, dividindo-se em leve, com TSH de 4,5 a menos de 9,9 mUI/L, e grave, com TSH superior a 10 mUI/L.

Atividade 2 // Resposta: B

Comentário: É essencial ter cautela na interpretação dos níveis de TSH, considerando que eles podem ser influenciados por variações intraindividuais ou de laboratório e que níveis normais de TSH não garantem automaticamente um estado hormonal adequado em todos os tecidos. Além disso, aumentos pequenos e isolados do TSH podem não representar uma condição tiroidiana persistente, o que é importante para evitar diagnósticos equivocados e tratamentos desnecessários.

Atividade 3 // Resposta: B

Comentário: A privação de sono pode levar ao aumento do TSH.

Atividade 4

RESPOSTA: Para confirmar a DTM persistente, por causa da grande variabilidade das concentrações do TSH em indivíduos normais e entre diferentes métodos bioquímicos, são necessárias duas dosagens independentes, com intervalo de 4 a 12 semanas, de TSH acima do limite superior da referência na presença de T4L normal.

Atividade 5 // Resposta: C

Comentário: O hipotiroidismo congênito é mais comum, com relação aos demais RNs, em RNPTs, de baixo peso, RNs doentes, PIGs, concebidos por FIV e em gemelares.

Atividade 6 // Resposta: A

Comentário: A DTM na criança é menos comum que em adultos. A DTM na criança tem menor probabilidade de evoluir para hipotiroidismo do que em adultos e não está relacionada a déficit de crescimento — a maioria dos estudos tem mostrado crescimento normal nessas crianças e não há evidência de deterioração cognitiva na DTM da criança.

Atividade 7 // Resposta: A

Comentário: A maioria dos casos de defeitos genéticos causam hipotiroidismo congênito ou hipertirotropinemia neonatal, sendo que alguns podem ser detectados somente mais tarde como DTM.

Atividade 8 // Resposta: C

Comentário: Entre os antiepilépticos, o Ácido valproico é o que tem maior efeito sobre a elevação do TSH, seguido pela Oxcarbamazepina, pela Carbamazepina e pelo Fenobarbital. O Levetiracetam parece não ter esse efeito sobre o TSH.

Atividade 9 // Resposta: B

Comentário: A Amiodarona diminui a secreção de hormônios tiroidianos.

Atividade 10 // Resposta: C

Comentário: O aumento do TSH tem o propósito de elevar o gasto energético, o que reduziria a conversão de energia em tecido adiposo, contribuindo para a moderação do ganho de peso.

Atividade 11 // Resposta: D

Comentário: A alteração da função tiroidiana é descrita mais tardiamente entre 1 e 10 anos à irradiação, e não imediatamente. A tiroide de crianças é mais suscetível ao efeito da radiação, especialmente em menores de 9 anos. Não há indicação de tratamento com LT4 com função tiroidiana normal. A DTM é a disfunção tiroidiana mais comum nessas crianças.

Atividade 12 // Resposta: B

Comentário: A tiroidite de Hashimoto pode ter um padrão de herança familiar, mas é causa de DTM autoimune. Das causas genéticas descritas até o momento, a encontrada com maior frequência em crianças com DTM não autoimune é a mutação em heterozigose do TSHR.

Atividade 13 // Resposta: A

Comentário: A DTM na obesidade é consequência, e não causa, por isso não precisa ser monitorada. Crianças com anticorpos antitiroidianos, cromossomopatias e doenças autoimunes devem ser monitoradas com mais frequência devido ao risco de evolução para hipotiroidismo. Indivíduos que usam fármacos antiepilépticos raramente evoluem para hipotiroidismo.

Atividade 14 // Resposta: D

Comentário: O paciente possui quadro clínico sugestivo de osteodistrofia de Albright, sugerindo um caso de pseudo-hipoparatiroidismo tipo 1a. A morfologia da tiroide não está alterada nesses casos, então a USG não traria nenhuma informação. A idade óssea nesse paciente, em geral, não está alterada e não serve para esclarecer o diagnóstico. O cariótipo também não vai detectar a alteração genética desse paciente, que é a mutação do GNAS1. A mutação leva à resistência de outros hormônios, como o PTH, que age por intermédio da mesma proteína G.

Atividade 15

RESPOSTA: Em casos de DTM persistente, a investigação deve abranger a dosagem de anticorpos anti-TPO e antitiroglobulina (tiroidite autoimune crônica é frequente causa de DTM em crianças) e USG de tiroide para avaliar anormalidades estruturais e morfológicas da glândula naqueles pacientes sem etiologia definida.

Atividade 16

RESPOSTA: No exame físico da criança com DTM, é preciso verificar sinais de hipotiroidismo, investigar bócio, verificar peso, altura e IMC e investigar dismorfismos que sugiram síndrome genética, como a de Turner, a de Williams e T21.

Atividade 17 // Resposta: C

Comentário: A decisão de tratar a DTM em crianças deve considerar fatores como idade, etiologia, duração da condição, valores de TSH, e risco de progressão para hipotiroidismo, com o tratamento sendo individualizado. Isso está relacionado à natureza muitas vezes transitória e benigna das elevações do TSH em crianças, além da incerteza sobre os efeitos em longo prazo dessas elevações.

Atividade 18 // Resposta: D

Comentário: Enquanto crianças com mutações heterozigóticas geralmente são compensadas e não necessitam de intervenção imediata, a presença de fatores de risco como prematuridade, baixo peso ao nascer, gemelidade ou concepção por FIV pode justificar uma avaliação mais cuidadosa e possível tratamento com LT4.

Atividade 19 // Resposta: C

Comentário: A literatura sugere uma abordagem cautelosa, evitando tratamento imediato e optando por monitoramento regular. Isso inclui avaliações clínicas e testes de função tiroidiana a cada seis meses e verificação de anticorpos antitiroidianos e USG a cada um a dois anos, especialmente em crianças com fatores de risco para progressão para hipotireoidismo.

Atividade 20 // Resposta: D

Comentário: Como a criança do caso clínico 1 tem história de alteração no teste de triagem e familiares com DTM, provavelmente a etiologia é genética. Em razão do nível elevado do TSH sem repercussão clínica até o momento, provavelmente não necessitará de tratamento.

Atividade 21 // Resposta: C

Comentário: Como a etiologia mais provável é causa genética, o estudo molecular é o mais indicado. A USG não esclareceria o diagnóstico mesmo que mostrasse hipoplasia da tiroide. Com nível de T4L normal, a dosagem de TG também não esclareceria o diagnóstico. A dosagem de PTH só seria útil nos casos suspeitos de pseudo-hipoparatiroidismo 1a, que não é o caso, já que o peso e a altura da paciente do caso clínico 1 estão na média.

Atividade 22

RESPOSTA: A melhor conduta em relação à alteração da função tiroidiana do paciente do caso clínico 2 na consulta consiste em tentar esclarecer as condições do paciente na época da coleta do exame. O paciente já tem DTM há algum tempo com níveis flutuantes de TSH sem progressão sucessiva desse aumento, anticorpos negativos e sem sintomas sugestivos de hipotiroidismo, por isso se indica apenas continuar o seguimento com dosagem de TSH, T4L e anticorpos antitiroidianos em 12 semanas.

Atividade 23

RESPOSTA: A maioria dos estudos em pacientes com T21 mostram evolução favorável da DTM sem progressão para hipotiroidismo nem repercussões clínicas.

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Autora

MICHELINE ABREU RAYOL DE SOUZA // Médica do Serviço de Endocrinologia Pediátrica do Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Especialista em Endocrinologia Pediátrica pela Sociedade Brasileira de Pediatria e Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBP/SBEM). Mestre em Endocrinologia pela UFRJ.

Como citar a versão impressa deste documento

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