SÍNDROME DE PRADER-WILLI: DIAGNÓSTICO E MANEJO

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• reconhecer a base genética da síndrome de Prader-Willi (SPW);
• identificar as crianças com suspeita clínica de SPW e saber como conduzir a investigação;
• discutir os possíveis diagnósticos diferenciais;
• identificar as alterações endócrinas presentes na SPW;
• listar as manifestações psiquiátricas e comportamentais na SPW.

Esquema conceitual

Introdução

A SPW é um transtorno complexo do neurodesenvolvimento de causa genética conhecida que acomete o funcionamento hipotalâmico e múltiplos sistemas. A prevalência estimada na literatura varia de 1/10.000 até 1/30.000 nascidos vivos e atinge ambos os sexos igualmente.^1,2

A causa subjacente é atribuída à ausência da expressão de genes localizados em um trecho (“região crítica da SPW”) do braço longo do cromossomo 15q11.2-q13c. Nos indivíduos sem a síndrome, os genes da região crítica da SPW são expressos exclusivamente pelo alelo herdado paternalmente, enquanto estão silenciados no alelo materno, de forma que as alterações genômicas e epigenéticas que levam à perda da expressão desses genes do alelo paterno contribuem para os fenótipos da SPW. Três mecanismos genéticos foram encontrados em indivíduos com a SPW e respondem pelos tipos genéticos:

• deleção paterna (DEL);
• dissomia uniparental materna (DUPm);
• defeito de imprinting (DI).^1,2

Clinicamente, a SPW é caracterizada por hipotonia e sucção débil na fase neonatal, seguida por obesidade e hiperfagia após os 2 anos de idade, acompanhadas por alterações endócrinas, como deficiência de hormônio do crescimento (DGH), hipogonadismo, hipotiroidismo, insuficiência adrenal e baixa densidade mineral óssea (DMO).²

A obesidade acarreta complicações como síndrome metabólica (SM) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que constituem as principais causas de morbidade e mortalidade nessa população.

As principais características dismórficas são as seguintes:

• olhos amendoados;
• diâmetro bifrontal estreito (dolicocefalia);
• ponte nasal estreita;
• esmalte dentário hipoplásico;
• canto da boca inclinado para baixo;
• escoliose;
• mãos e pés pequenos.^2,3

Critérios de consenso para o diagnóstico da SPW com base na apresentação clínica são bem estabelecidos e devem ser cumpridos para apoiar a investigação. Contudo, o teste genético, sempre que possível, deve ser realizado para confirmar o diagnóstico na suspeita clínica de SPW.³

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas da SPW variam de acordo com a idade e o mecanismo genético envolvido, conforme apresenta o Quadro 1.

QUADRO 1

manifestações clínicas da síndrome de Prader-Willi por faixa etária
PERÍODO	DESCRIÇÃO
Pré-natal	A maioria dos fetos apresenta redução da atividade intraútero (88%) e polidramnia (34%), refletindo a incapacidade para coordenar sucção e deglutição. O peso, o comprimento e o IMC, ao nascer, são 15 a 20% menores quando comparados aos bebês sem SPW, indicando crescimento intraútero anormal. Pode haver antecipação do trabalho de parto; muitos não são capazes de fazer a rotação esperada e nascem com apresentação pélvica.4-6
0 a 2 anos	Após o nascimento, os dados que mais chamam atenção no exame físico são hipotonia grave, choro fraco e sucção deficiente, levando à dificuldade de alimentação e a ganho de peso. Alguns pacientes chegam a necessitar de sonda gástrica ou gastrostomia. Nos meninos, micropênis pode sinalizar hipogonadismo; hipoplasia de bolsa escrotal e criptorquidia estão presentes em 80 a 90% dos casos. Nas meninas, pode ocorrer hipoplasia de grandes e pequenos lábios e hipoplasia de clitóris. A hipotonia e a fraqueza muscular causam transtornos respiratórios.4,6
2–4 anos	A hipotonia muscular (após os 2 anos de idade) começa a melhorar, ocorre recuperação do crescimento e dá-se início à fase de ganho ponderal; entretanto, nessa fase, as crianças não apresentam hiperfagia. Outros achados que chamam atenção nesse período são atraso do desenvolvimento cognitivo e distúrbios de comportamento caracterizados por dificuldade em mudar a rotina, birras frequentes, teimosia e comportamento manipulativo, compulsivo e obsessivo.6
4–8 anos	A hiperfagia (após os 4 anos de idade) é o achado mais relevante, resultando em ganho ponderal progressivo e obesidade. O atraso no desenvolvimento cognitivo fica mais evidente e pode ocorrer narcolepsia (sonolência diurna excessiva).6
≥ 8 anos	A hiperfagia (após os 8 anos de idade) se acentua, inclusive com obsessão por comida estragada ou imprópria para consumo (crua ou congelada). Nesse momento, começam a surgir complicações relacionadas à obesidade, como AOS. Os distúrbios comportamentais se acentuam (ataques de fúria, teimosia, cleptomania, obsessão e transtorno afetivo). Outras características incluem:6 miopia; aumento do limiar de dor; lesões cutâneas (skin picking) — comportamentos repetitivos de escoriação da própria pele); instabilidade de temperatura; saliva viscosa; diminuição da capacidade de vomitar, com distensão gástrica e risco de ruptura.
Vida adulta	Os pacientes não tratados evoluem com obesidade mórbida e baixa estatura. A puberdade, em geral, é atrasada ou incompleta. Quando completa, a infertilidade masculina está presente em 100% dos casos, enquanto, entre as mulheres, existe relato de gestação espontânea, com risco aumentado de ocorrência da síndrome de Angelman na prole. As alterações comportamentais seguem presentes.6

IMC: índice de massa corporal; SPW: síndrome de Prader-Willi; AOS: apneia obstrutiva do sono.

O Quadro 2 mostra as principais manifestações clínicas da SPW por faixa etária.

QUADRO 2

PRINCIPAIS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS POR FAIXA ETÁRIA
INTRAÚTERO	NEONATAL	INFÂNCIA	ADULTO
Redução dos movimentos fetais	Hipotonia acentuada	Melhora da hipotonia	Baixa estatura (homens: 155 cm e mulheres: 145 cm)
Polidrâmnia	Dificuldade de alimentação	Hiperfagia e obesidade	Obesidade grave ou mórbida
Apresentação pélvica	Atraso motor	Atraso motor, cognitivo e na fala	Aleterações comportamentais
Redução do crescimento	Hipoplasia genital	Atraso puberal	Puberdade incompleta ou ausente
	Problemas respiratórios	Narcolepsia	Psicose

// Fonte: Elaborado pelas autoras.

Fases nutricionais

Assim como as manifestações clínicas, as fases nutricionais também podem ser classificadas de acordo com a faixa etária. Segundo Miller, são identificadas sete fases nutricionais diferentes entre os indivíduos com SPW⁴ (Quadro 3).

QUADRO 3

FASES NUTRICIONAIS NA SÍNDROME DE PRADER-WILLI
FASE		DESCRIÇÃO
0		Diminuição dos movimentos fetais e restrição do crescimento.
1	a	Lactente com dificuldade de sucção pela hipotonia com failure to thirve (0–9 meses).
	b	Período de apetite normal e ganho de peso normal (9 meses–2 anos).
2	a	Fase mais importante quando o peso começa a aumentar sem modificação do apetite. É nessa hora que é preciso intervir para evitar ganho de peso (2–4 anos).
	b	Aumento do interesse pela comida e ainda tem saciedade (4–8 anos).
Fase 3		Aumento grande da hiperfagia e falta de saciedade (início aos 8 anos).
Fase 4		Pode voltar à saciedade, mas mantém a obesidade, pois o metabolismo ainda continua baixo (adultos).

// Fonte: Adaptado de Miller e colaboradores.⁴

Alterações endócrinas

A seguir, serão descritas as principais alterações endócrinas encontradas na SPW.

Obesidade

A obesidade é a principal responsável pelas complicações metabólicas e pela piora na qualidade de vida dos pacientes com SPW. Vários mecanismos (Quadro 4) foram propostos para explicar a etiologia na SPW; entretanto, o mecanismo exato ainda é desconhecido.⁶

QUADRO 4

Etiologia da obesidade na SÍNDROME DE PRADER-WILLI
POSSÍVEIS MECANISMOS	DESCRIÇÃO
Primeiro ponto	Desregulação do controle hipotalâmico no centro da fome e da saciedade, respectivamente, mediada pelo neuropeptídeo Y e POMC.
Segundo ponto	Alterações na secreção de hormônios orexígenos, como PYY, produzidos pelo trato gastrintestinal, leptina produzida pelo tecido adiposo, grelina produzida no estômago e insulina produzida no pâncreas
Terceiro ponto	A redução do tônus muscular e da massa magra observada nos pacientes com SPW contribui para redução do gasto energético em repouso, perpetuando o ciclo da obesidade.6

POMC: pró-opiomelanocortina; PYY: peptídeo Y; SPW: síndrome de Prader-Willi.

Deficiência de hormônio do crescimento

A DGH é muito comum em pacientes com SPW e é decorrente da combinação de insuficiência hipotálamo-hipofisária com disfunção do eixo hormônio do crescimento (GH)/fator de crescimento insulina símile-1 (IGF-1). Estudos mostram que 40 a 100% dos indivíduos apresentam DGH.^4,5

No banco de dados KIGS internacional, detectou-se que 74% das crianças com SPW foram diagnosticadas com DGH.³ As crianças mais jovens com SPW podem ter reserva hipofisária de GH normal, mas, à medida que crescem, essa reserva pode deixar de existir e se tornarem deficientes de GH, ou seja, a DGH é um processo evolutivo.^4,5 O tratamento deve ser feito com hormônio do crescimento humano recombinante (rhGH) e será detalhado adiante.⁶

Hipotirodismo

O hipotiroidismo na SPW tem origem central. Ao nascimento, os níveis do hormônio tiroestimulante (TSH) e de tiroxina (T4 livre) tendem a ser normais; entretanto, a partir dos 2 anos de idade, 25% das crianças podem apresentar hipotiroidismo, contribuindo para piora do desenvolvimento psicomotor e do crescimento linear.⁶

Hipogonadismo

O hipogonadismo está presente em 80 a 90% dos indivíduos com SPW, acomete ambos os sexos e manifesta-se como

• hipoplasia genital;
• desenvolvimento puberal atrasado ou incompleto;
• infertilidade.

A etiologia do hipogonadismo é bastante heterogênea e pode estar relacionada com defeito no eixo hipotálamo–hipófise, falha na resposta gonadal ou combinação das duas formas.

Não existe um consenso sobre a melhor época para iniciar o tratamento hormonal, mas, atualmente, sabe-se que tem grande impacto na vida do adolescente, contribuindo para melhora da força muscular, da atenção e da saúde óssea.⁶

Insuficiência adrenal

A insuficiência adrenal encontrada nas crianças com SPW também é de origem central, e sua real prevalência ainda não está estabelecida, podendo variar de 0 a 60%.⁶

Adrenarca e puberdade precoce

Na SPW, os níveis de andrógenos podem estar ligeiramente elevados na infância, mas tendem a se normalizar na idade adulta. A adrenarca precoce ocorre em 30 a 40% das crianças com SPW e evolui de forma lenta. Investigações ou tratamento normalmente não são necessários.

Embora a alteração puberal mais comum seja o atraso puberal, existem relatos de puberdade precoce verdadeira em pacientes com SPW.⁶

Diagnóstico genético

O diagnóstico precoce da SPW é de suma importância e permite orientar melhor os pais e cuidadores sobre as necessidades dietéticas específicas para cada fase da vida, sobre a estimulação motora precoce e a prática diária de atividade física, além do início precoce da terapia com rhGH. Existem critérios clínicos para o diagnóstico da SPW; entretanto, sempre que possível, deve-se confirmá-lo por meio do teste genético.

Os mecanismos genéticos envolvidos na SPW envolvem ausência da expressão de genes da região q11-13 do alelo paterno do cromossomo 15 (15q11-13) e podem ser classificados em:^1-3,7

• DEL (65 a 75%), quando há exclusão dessa região do cromossomo 15 paterno;
• DUPm do cromossomo 15 (20 a 30%), quando ambos os cromossomos 15 são herdados da mãe;
• defeito na região genômica que controla o processo de impressão, chamado de DI (1 a 3%).

A Figura 1 mostra a representação do cromossomo 15 normal e as três variações observadas na SPW.

Caso haja indicação ou desejo de identificar o tipo de mecanismo genético envolvido, deve-se prosseguir a investigação com as técnicas de hibridização in situ por fluorescência (FISH), amplificação de múltiplas sondas dependente de ligação (MLPA) ou análise de microssatélite.

Em 2020, foi realizado um estudo piloto de triagem neonatal usando uma metodologia de alta resolução (em inglês, methylation-specific high resolution melting [MS-HRM]) cujo objetivo foi avaliar a viabilidade da precisão de triagem para a SPW e a síndrome de Angelman em papel filtro. O sangue foi coletado em papel filtro (50 µL de sangue) por local, entre 48 e 120 horas de vida — uma coleta simples de executar e fácil de transportar para centros de referência.⁹

O estudo foi capaz de concluir que a análise por MS-HRM (papel filtro) comparada com a metodologia tradicional de sangue total é 100% eficaz para diagnosticar SPW. Essa nova técnica se mostrou precisa e confiável para diagnosticar precocemente recém-nascidos hipotônicos, diminuindo o tempo de hospitalização e melhorando o prognóstico.⁹

Correlação entre genótipo e fenótipo

Foi observado que pacientes com SPW por deleção do cromossomo paterno estavam mais propensos a fatores como os seguintes:

• hiperfagia;
• excesso de ganho de peso;
• comprometimento da articulação da fala;
• doenças do sono.

Há relatos também de maior associação de hipopigmentação de cabelos, olhos e pele entre indivíduos diagnosticados com SPW com deleção do cromossomo paterno.¹⁰

Estudo realizado com 31 pacientes chineses com SPW mostrou que mãos e pés pequenos eram mais comuns naqueles com DEL do que em pacientes com DUPm. Além disso, houve diferenças entre DEL e DUPm em comportamentos desadaptativos — o tipo DEL teve maiores pontuações de automutilação e roubo, enquanto os indivíduos com DUPm tinham QI verbal ligeiramente mais alto e problemas de comportamento. No entanto, foi relatado que pacientes com o tipo DUPm tinham maior risco de sofrerem quadros de psicose na idade adulta e de apresentarem comportamentos do transtorno do espectro autista (TEA); contudo, também houve relatos de não haver qualquer diferença entre os dois genótipos.¹⁰

1. Com relação ao período intraútero e neonatal e as implicações da SPW, assinale a alternativa correta.

A) A obesidade tem início precoce, ainda na fase neonatal.

B) A grande maioria das crianças nasce com peso acima do esperado para a idade gestacional.

C) No período intraútero, é possível observar redução dos movimentos fetais e polidramnia.

D) No período neonatal, a hiperfagia e a obesidade já são visíveis.

2. Sobre as fases nutricionais na SPW, correlacione as colunas.

1 Fase 0 2 Fase 1a 3 Fase 1b 4 Fase 2a 5 Fase 2b 6 Fase 3 7 Fase 4

Hiperfagia e ausência de saciedade. Dificuldade de sucção decorrente da hipotonia grave. Ganho progressivo de peso, ainda sem apresentar aumento do apetite. Diminuição dos movimentos fetais. Aumento do interesse pela comida. Período de apetite normal e ganho de peso normal. Pode voltar à saciedade, mas mantém a obesidade.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) 6 — 2 — 5 — 1 — 4 — 3 — 7

B) 3 — 2 — 1 — 4 — 6 — 7 — 5

C) 3 — 2 — 1 — 6 — 5 — 4 — 7

D) 6 — 2 — 4 — 1 — 5 — 3 — 7

3. Sobre as manifestações clínicas e endócrinas da SPW, assinale V (verdadeiro) ou F (falso)

O hipotiroidismo pode ocorrer em 25% dos pacientes e contribui para a piora do desenvolvimento psicomotor e do crescimento linear.

A deficiência de GH é um processo evolutivo, por isso pode não estar presente nas crianças mais jovens.

A obesidade é raramente associada a complicações metabólicas ou a impactos na qualidade de vida de pacientes com SPW, e os mecanismos responsáveis são amplamente conhecidos e documentados.

Entre 4 e 8 anos de idade, a hiperfagia é o achado mais relevante, resultando em ganho ponderal progressivo e obesidade.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) V — F — V — F

B) F — V — F — F

C) V — F — V — V

D) F — V — F — V

4. Qual dos métodos a seguir é considerado o teste de triagem de escolha para pacientes com suspeita de SPW, mas não é capaz de distinguir entre DEL, DUPm ou DI?

A) FISH.

B) Análise de metilação do DNA.

C) MLPA.

D) Análise de microssatélite.

5. Complete as lacunas considerando a SPW.

I. A SPW é uma doença genética ____________ e do desenvolvimento, reconhecida como a síndrome genética mais comumente associada à obesidade.

II. A SPW caracteriza-se por ____________ muscular desde o período pré-natal, que se acentua no período neonatal, com ausência do reflexo de sucção e dificuldade em deglutir, o que dificulta a alimentação nos primeiros meses de vida.

III. Se não houver controle rigoroso da ingestão alimentar de crianças com SPW, elas evoluem com obesidade progressiva, pois apresentam um ritmo de crescimento mais ____________ do que as crianças da mesma faixa etária.

IV. Os pacientes com SPW poderão evoluir com disfunção hipotalâmica, o que compromete a função do GH e o desenvolvimento da puberdade, bem como gera ____________.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) neurocomportamental — hipotonia — acelerado — hipofagia

B) neuromotora — hipertonia — lento — hipofagia

C) neurocomportamental — hipotonia — lento — hiperfagia

D) neuromotora — hipertonia — acelerado — hiperfagia

6. Que associação entre genótipo e fenótipo foi observada em pacientes com SPW?

Diagnóstico diferencial

A SPW é a principal causa de obesidade sindrômica, porém deve-se fazer o diagnóstico diferencial com outras síndromes genéticas, como Bardet-Biedl, Alström, X frágil e osteodistrofia hereditária de Albright (OHA).¹¹

Nas obesidades sindrômicas, os pacientes apresentam diferentes fenótipos associados à obesidade, como deficiência intelectual, características dismórficas e anomalias congênitas, que afetam órgãos e sistemas específicos. Muitas formas de obesidade sindrômica já foram identificadas, e as bases genéticas para algumas dessas síndromes foram elucidadas; entretanto, a maioria ainda permanece sem esclarecimento.¹¹

Existem ainda as obesidades monogênicas, ou seja, quando um único gene mutado é responsável pelo fenótipo, um grupo heterogêneo de doenças raras levam ao aumento da ingestão alimentar e à redução do gasto energético. Várias dessas mutações envolvem genes do sistema leptina-melanocortina, que estão envolvidos no controle do balanço energético hipotalâmico. Essas mutações alteram a concentração e/ou a atividade de hormônios, receptores e enzimas e levam ao fenótipo de hiperfagia intensa com obesidade grave de início precoce, algumas vezes, associados a alterações endócrinas.¹¹

Crianças que apresentam obesidade desde o primeiro ano de vida ou obesidade grave antes dos 5 anos, associadas a déficit intelectual, dismorfismos ou hiperfagia, devem ter as etiologias investigadas além da obesidade exógena.

O Quadro 5 descreve as principais características clínicas das obesidades sindrômicas.

QUADRO 5

PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DAS OBESIDADES SINDRÔMICAS
SÍNDROME GENÉTICA	CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Prader-Willi OMIM 176270	Fácies típica, pés e mãos pequenos, hipotonia, baixa estatura, hiperfagia, obesidade grave, hipogonadismo, atraso do desenvolvimento psicomotor, distúrbios do sono e alterações comportamentais.
Bardet-Biedl OMIM 209900	Obesidade no primeiro ano de vida, retardo mental, distrofia retiniana ou retinopatia pigmentar, extremidades dismórficas, hipogonadismo, alterações renais.
X frágil OMIM 300624	Déficit intelectual, comportamento hipercinético, macro-orquidismo, orelhas grandes, mandíbula proeminente e obesidade.
OHA OMIM 103580	Obesidade nos primeiros anos de vida, baixa estatura, face redonda, braquidactilia, calcificações subcutâneas, anormalidades dentais e neurossensoriais. Resistência generalizada aos hormônios PTH, TSH, GHRH, LH e FSH.
Alström OMIM 203800	Distrofia retiniana, podendo ocasionar cegueira juvenil, perda auditiva neurossensorial, obesidade, resistência à insulina com hiperinsulinemia e DM2.

OMIM: online mendelian inheritance in man; OHA: osteodistrofia hereditária de Albright; PTH: paratormônio; TSH: hormônio tiroestimulante; GHRH: hormônio liberador de hormônio do crescimento; LH: hormônio luteinizante; FSH: hormônio folículo estimulante; DM2: diabetes mellitus tipo 2. // Fonte: Kohl.¹²

Manejo das manifestações endócrinas

Os pilares do tratamento da SPW são dieta, prática de exercício físico, uso de rhGH, reposição hormonal, entre outras. O acompanhamento multiprofissional é essencial para o sucesso do tratamento.

Dieta

As restrições alimentares são fundamentais no acompanhamento dos pacientes com SPW e têm o objetivo de prevenir a obesidade e suas complicações. Vários regimes nutricionais foram estudados para pacientes com SPW, visando limitar a ingesta calórica a quantidades inferiores às recomendadas para crianças e adolescentes sem SPW da mesma idade e sexo.

Estudos mostram que pacientes com SPW têm necessidade calórica reduzida, aproximadamente 20 a 40% menos calorias em relação às crianças sem SPW. Especificamente para indivíduos em idade pré-escolar e escolar, as diretrizes recomendam de 10 a 11 kcal/cm de comprimento para manutenção do peso corporal e 8 a 9 kcal/cm para pacientes com obesidade que precisam reduzir o peso corporal. Em média, crianças pequenas devem consumir 600 a 800 kcal/dia, enquanto as recomendações variam de 800 a 1.100 kcal/dia para adolescentes e adultos.¹³

Para se obter sucesso no plano alimentar com restrição calórica, é fundamental que a criança tenha segurança alimentar (SA). Isso significa que a pessoa com SPW deve conhecer seu cardápio diário (tipo de comida e tamanho da porção), saber a hora do dia em que refeições e lanches serão servidos e perceber que não há oportunidade de adquirir comida além da que foi oferecida.¹⁴

Um ambiente seguro, em que o acesso à comida é controlado ou supervisionado, é essencial para alcançar o controle adequado do peso e a diminuição dos distúrbios psicológicos relacionados à insegurança alimentar.¹⁴

Prática de exercício físico

Crianças com SPW tendem a ter uma vida sedentária, sendo mais difícil incluir as atividades físicas na rotina diária. Os efeitos desse estilo de vida se refletem em aptidão cardiovascular e tônus muscular reduzidos.¹³

A promoção da atividade física é uma estratégia de intervenção bem conhecida para pacientes com obesidade e deve ser estimulada desde cedo nas crianças com SPW; entretanto, os resultados são diferentes dos observados em pacientes sem SPW. Estudos randomizados controlados são necessários para determinar o tipo, a duração e a intensidade ideal de atividade física para pacientes com SPW.¹³

Uso de hormônio do crescimento recombinante

A base para indicação terapêutica do rhGH na SPW é o entendimento de que as comorbidades da síndrome se assemelham àquelas vistas em pacientes com DGH, como redução da força muscular, alterações na composição corporal, com baixo gasto energético e baixa estatura. Embora a causa da alteração da secreção de GH na SPW permaneça controversa, os níveis séricos de IGF-1 são reduzidos em muitas crianças.⁶

O tratamento com rhGH, em crianças com SPW, foi relatado pela primeira vez em 1987 e tem sido utilizado por vários membros da comunidade médica internacional e defendido por grupos de apoio aos pais de pacientes com SPW desde sua aprovação pela Food and Drug Administration (FDA), em 2000, e pela European Medicines Agency (EMA), em 2001.⁶

Os testes de estímulo para dosagem de GH não são necessários em crianças e adolescentes que têm a confirmação do diagnóstico molecular de SPW, uma vez que a maioria deles apresenta DGH ou disfunção do eixo GH/IGF-1.⁶

O benefício do uso de rhGH na SPW vai muito além da melhora na estatura. Os efeitos benéficos na SPW melhoraram substancialmente o fenótipo desses indivíduos, incluindo o seguinte:⁶

• diminuição da massa gorda;
• aumento da massa muscular;
• melhora da composição corporal;
• aumento da taxa de crescimento (aumento de até 16 cm na altura final);
• normalização do diâmetro craniano.

Além disso, há melhora de fatores, como DMO, dislipidemia, desenvolvimento, qualidade de vida e desempenho físico.

A tendência atual é iniciar o tratamento o mais precocemente possível, antes do início da obesidade, que ocorre, em geral, a partir de 2 anos. Dados publicados apoiam os benefícios do tratamento quando iniciado entre 4 e 6 meses de idade, e alguns especialistas indicam iniciar desde os 3 meses de idade. Assim, a introdução precoce de rhGH modifica a história natural da SPW.

Pacientes com SPW são altamente sensíveis ao rhGH, em termos de geração de IGF-1, e doses-padrão geralmente resultam em níveis de IGF-1 fora da faixa normal, especialmente nos primeiros seis meses de tratamento. Portanto, também é recomendado medir o nível de IGFBP-3 e calcular a razão molar IGF-1/IGFBP-3 para determinar a biodisponibilidade de IGF-1.⁶

Crianças com SPW têm risco aumentado para AOS por vários motivos; entre eles, são citados:⁶

• obesidade;
• dismorfismo facial, incluindo micrognatia;
• naso ou orofaringe pequenas;
• hipotonia.

A hipertrofia adenotonsilar pode ser um fator contribuinte em crianças jovens com SPW. Existe preocupação quanto à possibilidade da terapia de rhGH contribuir com a AOS e a morte súbita, em razão da obstrução das vias aéreas superiores, principalmente no início do tratamento. Assim, é recomendada a avaliação com polissonografia de todas as crianças antes de iniciar o tratamento com rhGH para documentar as alterações vistas durante o sono.⁶

A polissonografia deve ser repetida periodicamente. Exceção deve ser feita aos pacientes muito jovens, com idade entre 3 e 9 meses de vida, que ainda não apresentam desenvolvimento completo do tecido linfoide e têm risco muto baixo de obstrução das vias aéreas superiores. Nesses casos, está dispensada a realização da polissonografia antes de iniciar o GH.⁶

Reposição hormonal

Ainda não estão disponíveis estudos sistemáticos que avaliem os benefícios e a segurança da reposição hormonal em adolescentes do sexo feminino ou adultos com SPW.⁶

A recomendação atual é seguir o mesmo protocolo utilizado para meninas com síndrome de Turner, ou seja, iniciar a reposição com estrogênio com idade cronológica entre 11 e 12 anos, dando preferência pelos estrógenos naturais, como 17-β-estradiol via transdérmica, Valerato de Estradiol ou Estradiol micronizado via oral.

O tratamento deve ser iniciado com doses baixas e aumentado gradualmente, até atingir a dose recomendada para mulheres adultas.⁶ A progesterona deve ser acrescentada após dois anos do início do estrogênio ou antes, caso haja sangramento.

Nos meninos, o tratamento do hipogonadismo deve ser iniciado entre 12 e 13 anos de idade cronológica, com testosterona (Cipionato ou Decanoato), 50 mg intramuscular, 1 vez/mês, aumentando 25 a 50 mg, a cada 6 meses, conforme necessário.⁶

Outras terapias

A Ocitocina e seu análogo, a Carbetocina, são extensivamente estudadas em ensaios clínicos de SPW e demonstram potencial para tratar hiperfagia e problemas comportamentais. Entretanto, investigações futuras são necessárias para confirmar os resultados de estudos anteriores com períodos de acompanhamento prolongados em intervalos maiores e bem-definidos, além de determinar efeitos em longo prazo e sua segurança. Até o momento, os melhores resultados foram vistos em lactentes (idade inferior a 6 meses).¹⁰

O Diazóxido é outra medicação com potencial para controle da hiperfagia e do ganho de massa gorda. A N-acetilcisteína vem sendo usada para reduzir o skin picking, apresentando boa resposta. Além disso, foi relatado que o Modafinil pode ser usado para tratar a sonolência diurna excessiva (narcolepsia).¹⁰

Existem ainda outras terapias em desenvolvimento, como as terapias genéticas, medicamentos para controle da hiperfagia/obesidade (Setmelanotida, Tesomet, Canabidivarina e agonistas de receptores do peptídeo semelhante ao glucagon-1 [GLP-1]) e, até mesmo, dispositivos de estimulação transcraniana.¹⁰

Manifestações psiquiátricas e comportamentais

As alterações genéticas abordadas no início deste capítulo informaram sobre a causa genética subjacente à SPW, ou seja, a ausência da expressão de genes da região q11-13 do alelo paterno do cromossomo 15 (15q11-13).

Três mecanismos genéticos, identificados como DEL, DUPm ou DI, foram encontrados em indivíduos com a SPW e estão localizados na região 15q11-13. A ausência de expressão dos genes MAGEL2, SNORD 116 e IPW, seja isoladamente ou em combinação, é considerada fundamental para a SPW e contribui para a diversidade fenotípica observada nesses pacientes.¹⁵

Do ponto de vista do neurodesenvolvimento, o impacto dessa perda genômica se manifesta no comprometimento das interações dinâmicas entre transmissões sinápticas, redes neuronais, além estímulos internos (corporais) e externos (ambientais), fundamentais para o processo normal de desenvolvimento neural, com base na experiência e no aprendizado. Tal comprometimento acarreta, portanto, efeitos duradouros na estrutura e na função cerebral, bem como na habilidade do indivíduo de se adaptar às alterações do ambiente interno e externo.^15,16

A desregulação das funções hipotalâmicas vegetativas, endócrinas e comportamentais contribui também para a desregulação dos mecanismos excitatórios e inibitórios cerebrais. Esse déficit global regulatório, em nível central, ilustra a complexa e contínua interação entre o cérebro, o corpo e o comportamento na SPW.^15,16

O fenótipo neurocomportamental da síndrome é a manifestação das estratégias de enfrentamento do organismo, intrínsecas e automáticas, impulsionadas principalmente pelo hipotálamo e pela ínsula, em uma tentativa constante e infrutífera de se autorregular.^16,17

Esse fenótipo é caracterizado pelo desenvolvimento de um padrão cognitivo e social muito próprio, além de um risco aumentado para comorbidades psiquiátricas e comportamentais específicas.¹⁸ Pode ser definido como um espectro de traços que não se justificam por outras variáveis, como QI ou comportamentos adaptativos.¹⁸ É marcado pela ocorrência de

• ansiedade e sintomas obsessivo-compulsivos (OCs), como questionamentos repetitivos e busca de garantias;
• tendência à inflexibilidade cognitiva e comportamental;
• acessos violentos de raiva;
• teimosia;
• comportamento de oposição;
• escoriações na pele, no couro cabeludo e no ânus (skin picking);
• alterações de humor;
• desatenção.^16,19

Tais manifestações são ainda mais complicadas pela cognição prejudicada, dificuldades acadêmicas e deficiências específicas na cognição social, como tomada de perspectiva do outro e leitura de pistas sociais/emocionais.²⁰

Os testes que medem o QI indicam que a maioria dos indivíduos com a síndrome fica no intervalo de QI limítrofe ou normal baixo (40% dos casos), deficiência leve (40% dos casos) e aproximadamente 20% deles têm deficiência intelectual moderada.⁵

Principais características comportamentais

As principais disfunções neurobiológicas na SPW e seus impactos neurocomportamentais estão descritas na Figura 2.

Hiperfagia — sintoma nuclear

A grande dificuldade para o recém-nascido ser alimentado, constituindo uma ameaça à sobrevivência, transforma-se em um persistente e incontrolável interesse por comida observado em torno dos 8 anos de idade, em média. Esse fenótipo alimentar da SPW é considerado a forma mais extrema de comer em excesso e não inclui apenas a ingestão excessiva de energia, mas também um complexo de manifestações cognitivas e comportamentais desadaptativas em resposta ao apetite intenso, persistente e insaciável desses indivíduos.²¹

Embora as bases fisiológicas ainda não estejam claras, a falência nos mecanismos de saciedade tem sido atribuída ao fenótipo.²¹ A hiperfagia perdura ao longo da vida, mas o interesse por comida pode aumentar e diminuir em resposta a mudanças no ambiente, como o estabelecimento de planejamento e SA eficazes.^22,23

Em geral, a gravidade da hiperfagia não está necessariamente correlacionada ao grau de obesidade — o maior determinante do peso é o acesso aos alimentos.²³

A avaliação sistematizada da hiperfagia, na SPW, deve ser conduzida pelos cuidadores, dada a impossibilidade de autorrelato fidedigno por essa população. O instrumento mais utilizado é o Hyperphagia Questionnaire (HQ),²⁴ já traduzido e adaptado para o português do Brasil (BR-HQ), cujo estudo demonstrou boa equivalência com o instrumento original e confiabilidade adequada (α de Cronbach: 0,88; 95% IC: 0,85–0,92) para aplicação em grupos clínicos e de pesquisa brasileiros.²⁵

Acessos de raiva e birra

Os acessos de raiva e birra configuram um dos comportamentos mal-adaptativos mais comuns e observados nos indivíduos com a síndrome, independentemente da idade, com impacto significativo sobre a qualidade de vida, por vezes, igual ou maior do que aquele relacionado à hiperfagia.²⁶

Os acessos de raiva e birra podem estar relacionados a fatores, como:²⁶

• parada do desenvolvimento emocional;
• habilidades reduzidas para o enfrentamento das situações adversas;
• déficit na regulação do controle emocional;
• habilidades limitadas na função executiva.

Geralmente, os episódios são desencadeados por um desejo não atendido, uma expectativa social não realizada, percepção de injustiça ou dificuldade de lidar com mudanças na rotina; nesse caso, pode estar associado ao déficit na função executiva relacionada à cognição, com habilidades reduzidas na troca de tarefas.²⁶

A falta de regulação do sistema nervoso autônomo pode também estar relacionada a episódios de raiva. Em um pequeno estudo, os autores obtiveram melhora dos episódios com a estimulação transcutânea do nervo vago.²⁷ Ainda não está disponível um instrumento que avalie especificamente esse comportamento. A escala Aberrant Behavior Checklist (ABC),²⁸ que avalia a irritabilidade, tem sido usada em indivíduos com déficit intelectual e vem se mostrando útil para avaliar esses episódios em paciente com SPW.

Sintomas de ansiedade

Os sintomas de ansiedade geralmente se iniciam na idade pré-escolar (3 a 6 anos) com pico na adolescência e início da vida adulta, e podem ser bastante significativos nas situações que envolvem comida e/ou mudanças na rotina.²⁹

Um estudo recente realizado com adolescentes (29%) e adultos (43%) com SPW encontrou prevalência de 37% de sintomas de ansiedade, sendo o diagnóstico mais comum nessa população.²⁸ Dados do PWS Global Patient Registry mostraram que cuidadores de indivíduos com a síndrome na faixa etária superior a 10 anos relataram significativos problemas de ansiedade em 48% da amostra.³⁰ Para esses cuidadores, a ansiedade é o segundo alvo a ser objeto de estudos farmacológicos, dado o impacto negativo na qualidade de vida da pessoa e da família.

Na população com deficiência intelectual, é importante atentar aos equivalentes comportamentais da ansiedade, que podem representar sintomas comumente expressos nos indivíduos com SPW:³¹

• questionamentos repetitivos relacionado à rotina, comida e pessoas;
• andar falando alto e/ou rápido;
• movimentos excessivos do corpo e das mãos;
• preocupação excessiva com o planejamento/SA, com itens (por exemplo: chaves) ou pessoas pelas quais têm interesse especial.

Um novo instrumento foi elaborado para avaliação de sintomas de ansiedade — o Prader-Willi Syndrome Anxiousness and Distress Behaviors Questionnaire (PADQ). Evidências apoiam a conclusão de que o PADQ afere comportamentos observáveis que são significativos para pacientes e suas famílias e fornece um método válido e confiável para avaliar efeitos benéficos do tratamento para alguns dos comportamentos mais desafiadores associados à SPW.³¹ O instrumento ainda não tem tradução para o português.

Comportamentos relacionados a compulsões e obsessões

Os comportamentos relacionados a compulsões e obsessões incluem colecionar, armazenar, acumular itens, insistir em rotinas, reescrever repetidamente, organizar e reorganizar. Geralmente, de posse de algumas informações, os indivíduos necessitam saber mais, perguntar, contar para outras pessoas e sofrem muito quando impedidos.²⁰

A prevalência desses comportamentos, nas amostras de indivíduos com SPW, está entre 37 e 58%.²⁰ Quanto à prevalência associada aos subtipos, as pesquisas ainda são inconclusivas. Importante notar que esses comportamentos compartilham semelhanças com o diagnóstico de transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), mas também muitas diferenças, não estão associadas aos típicos pensamentos obsessivos e medos (doença, contaminação, limpeza, religião). Não são comportamentos egodistônicos, isto é, não causam sofrimento ao indivíduo; pelo contrário, proporcionam prazer e têm atuação calmante. Podem ter início na primeira infância, em torno dos 3 anos de idade.³²

A avaliação estruturada tem se utilizado da Escala Yale-Brown para Sintomas Obsessivo-Compulsivos (Y-BOCS),³² que, entretanto, não captura adequadamente as manifestações desses comportamentos na síndrome.

Rigidez cognitiva e comportamental

Indivíduos com SPW apresentam comportamentos, pensamentos e crenças caracterizados por intensa inflexibilidade, com forte resistência a mudanças, que podem estar relacionados ao déficit cognitivo na troca de tarefas (habilidade de mudar de uma tarefa para outra em tempo hábil). Essa rigidez cognitiva pode ser observada já na primeira infância, antes da fase escolar. A frequência relacionada aos subtipos genéticos é desconhecida.²⁰

Na vida diária, os comportamentos podem se expressar por meio de exigências, como ter o irmão sempre sentado à sua direita, receber as medicações sempre da mesma maneira, adotar crenças mesmo quando a informação objetiva é claramente contrária. A escala Montefiore-Einstein Rigidity Scale Prader-Willi Syndrome (MERS-PWS) está em processo de desenvolvimento para avaliação estruturada desses comportamentos.²⁰

Deficiência na cognição social

Indivíduos com SPW apresentam imensas barreiras no relacionamento com outras pessoas em razão da dificuldade na comunicação social recíproca e no reconhecimento da emoção nos outros (especialmente tristeza, medo e raiva) e pela falta de empatia. Apresentam também insights limitados para as convenções sociais, dificuldades na interpretação das pistas sociais, muitas vezes não percebendo a intenção dos outros.⁵ Essas características são semelhantes àquelas observadas no transtorno do espectro autista (TEA).^16,20

Embora todos os subtipos genéticos apresentem dificuldades sociais, a ocorrência desses comportamentos e a probabilidade de receber um diagnóstico clínico de TEA são maiores no subtipo DUPm ou DI.

Um estudo que avaliou 146 indivíduos de 4 a 21 anos pelo instrumento Autism Diagnostic Observation Schedule Second Edition (ADOS-2) encontrou prevalência de TEA de 12% (78% com o subtipo DUPm) e 76 a 100% dos indivíduos apresentaram comportamentos repetitivos e/ou problemas na comunicação com características muito semelhantes àquelas observadas no autismo.^16,20

As dificuldades sociais podem ser observadas a partir dos 3 anos de idade. Na avaliação do TEA, há recomendação para uso de instrumentos que não sejam apenas respondidos pelos pais/cuidadores. O ADOS-2 tem sido utilizado e está traduzido para o português.³³

Skin picking

Skin picking é um sintoma de grande importância clínica e comportamental que surge na infância e permanece ao longo da vida. Muitas vezes, manifesta-se a partir de lesões preexistentes, picadas de insetos, escoriações e, em alguns casos, torna-se bastante grave, necessitando de hospitalização.

Hall e colaboradores³⁴ conduziram um estudo de análise funcional e relataram que o skin picking ocorria mais comumente em condições de baixa atenção, sugerindo um modelo interativo entre vulnerabilidade biológica e contingências ambientais.

Em outro estudo, que incluiu 67 crianças e adolescentes com SPW e idades entre 5 e 19 anos, o skin picking mostrou associação com impulsividade, momentos de maior desatenção e redução na qualidade de vida. Esse comportamento foi relatado por 95% das famílias, e 42% dos participantes apresentavam skin picking em nível clinicamente significativo, conforme avaliado por escalas padronizadas.³⁵

Estudos sugerem alguns mecanismos possivelmente relacionados à origem e manutenção desse comportamento:³⁵

• deficiência de serotonina;
• baixos níveis de ácido γ-aminobutírico (GABA);
• processos que envolvem frequência cardíaca;
• dor e prurido;
• conectividade funcional nos circuitos dos gânglios da base.

Comportamentos relacionados à psicose e depressão

Pessoas com SPW estão em risco maior de desenvolver transtornos do humor com ou sem psicose, e todos os genótipos têm incidência aumentada de psicose.³⁶

A psicose cicloide é caracterizada por início súbito, podendo surgir delírio associado com flutuações do humor, alucinações, distúrbios da motilidade, distonias, estereotipias, mutismo e/ou agitação. O início pode estar associado a eventos estressantes e pode durar até três meses, quando o indivíduo se recupera, voltando ao estado anterior à crise. Notavelmente, o interesse pela comida e os comportamentos mais frequentemente associados à SPW, como o skin picking, podem se resolver momentaneamente durante um episódio psicótico.³⁶

O achado mais impressionante relacionado aos transtornos psiquiátricos na SPW é a prevalência de 60 a 100% do transtorno psicótico cíclico ao longo da vida no subtipo DUPm, incluindo os DIs, que indica forte associação genética com os sintomas psicóticos na síndrome.²³

Pessoas com o subtipo DEL estão mais predispostas à depressão com ou sem psicose (incidência de 20–30%) e compartilham prevalências de sintomas psicóticos semelhantes àquelas da população com deficiência intelectual em geral.²³

Manzardo e colaboradores³⁷ avaliaram 72 adultos morando em residência assistida (51% DEL e 42% DUPm) e relataram as seguintes prevalências de doença psiquiátrica:

• transtorno depressivo maior — 24% (com frequência duas vezes maior no subtipo DEL);
• transtorno bipolar sem psicose — 21% (duas vezes mais comum no subtipo DUPm);
• características psicóticas — 23% (com maior ocorrência no subtipo DUPm).

Os diagnósticos psiquiátricos foram mais prevalentes no tipo 1 do que no tipo 2 do subtipo DEL. Os sistemas provavelmente associados a doenças psiquiátricas na síndrome incluem o sistema GABA, as regiões associadas ao cromossomo 15, a espessura cortical e as anormalidades na substância branca do cérebro.¹⁶

7. Sobre o tratamento da SPW com rhGH, observe as afirmativas.

I. Deve ser iniciado precocemente, antes do início da obesidade.

II. As contraindicações ao uso de rhGH incluem obesidade grave, comprometimento respiratório grave, doença proliferativa em atividade, psicose, DM não controlado e doença aguda grave.

III. Os níveis de IGF1 tendem a ficar baixos durante o tratamento com rhGH, uma vez que os pacientes apresentam resistência à ação do GH.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I.

B) Apenas a III.

C) Apenas a I e a II.

D) Apenas a II e a III.

8. Sobre os diagnósticos diferenciais na SPW, correlacione as colunas.

1 Bardet-Biedl 2 X frágil 3 OHA 4 Alström

Obesidade nos primeiros anos de vida, baixa estatura, face redonda, braquidactilia, calcificações subcutâneas, anormalidades dentais e neurossensoriais. Distrofia retiniana, podendo levar à cegueira juvenil, perda auditiva neurossensorial, obesidade, resistência à insulina com hiperinsulinemia e DM tipo 2. Obesidade no primeiro ano de vida, retardo mental, distrofia retiniana ou retinopatia pigmentar, extremidades dismórficas, hipogonadismo, alterações renais. Déficit intelectual, comportamento hipercinético, macro-orquidismo, orelhas grandes, mandíbula proeminente e obesidade.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) 3 — 1 — 2 — 4

B) 3 — 4 — 1 — 2

C) 2 — 3 — 1 — 4

D) 2 — 1 — 4 — 3

9. Sobre os sintomas de ansiedade que ocorrem em pacientes com SPW, assinale a alternativa correta.

A) Tendem a ser mais prevalentes na idade adulta do que na adolescência.

B) São menos comuns entre aqueles com o subtipo genético DUPm do que entre aqueles com o subtipo DEL.

C) Na população com deficiência intelectual, podem se manifestar como preocupação excessiva com o planejamento/SA e movimentos excessivos do corpo e das mãos.

D) Os indivíduos também podem exibir sinais de tranquilidade e indiferença quando percebem que suas necessidades não serão atendidas ou quando ocorrem mudanças inesperadas.

10. Sobre os comportamentos relacionados a compulsões e obsessões e rigidez cognitiva e comportamental na SPW, observe as afirmativas.

I. Os comportamentos relacionados a compulsões e obsessões geralmente causam sofrimento ao indivíduo, enquanto a rigidez cognitiva e comportamental não tem impacto emocional.

II. Os comportamentos relacionados a compulsões e obsessões compartilham semelhanças com o diagnóstico de TOC, enquanto a rigidez cognitiva é um dos comportamentos mais difíceis para o manejo familiar, dada a alta probabilidade de ocorrência de um episódio de raiva em protesto às expectativas não realizadas.

III. A prevalência desses comportamentos é maior entre aqueles com o subtipo genético DUPm em comparação com o subtipo DEL, e a rigidez cognitiva e comportamental está presente apenas em indivíduos com déficit intelectual moderado.

IV. Os comportamentos relacionados a compulsões e obsessões geralmente têm início na adolescência, em torno dos 14 anos de idade, enquanto a rigidez cognitiva e comportamental pode ser observada já na primeira infância, antes da fase escolar.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I e a II.

B) Apenas a II e a IV.

C) Apenas a I, a II e a III.

D) Apenas a I, a III e a IV.

11. Sobre a deficiência na cognição social e sua relação com o TEA, assinale a alternativa correta.

A) Todos subtipos genéticos da SPW apresentam dificuldades sociais, mas a prevalência de TEA é maior no subtipo DEL.

B) A ocorrência de dificuldades sociais e a probabilidade de receber um diagnóstico clínico de TEA são maiores no subtipo DUPm ou DI da SPW.

C) A deficiência na cognição social na SPW é exclusivamente relacionada à dificuldade na comunicação verbal.

D) As dificuldades sociais na SPW só podem ser observadas após os 5 anos de idade.

12. Sobre a prevalência de transtornos psiquiátricos na SPW, assinale a alternativa correta.

A) A incidência de transtorno depressivo maior é duas vezes maior no subtipo DUPm do que no subtipo DEL.

B) O transtorno bipolar sem psicose é mais comum no subtipo DEL do que no subtipo DUPm.

C) Características psicóticas são mais frequentes no subtipo DEL do que no subtipo DUPm.

D) Os diagnósticos psiquiátricos foram mais prevalentes no tipo 2 do subtipo DEL do que no tipo 1.

Manejo das manifestações neurocomportamentais

As gerações atuais de indivíduos com a SPW diferem das gerações anteriores com relação à composição corporal e ao desenvolvimento, em razão da detecção mais precoce da doença e do cuidado multidisciplinar, incluindo

• tratamento com GH;
• fisioterapia;
• fonoaudiologia;
• acompanhamento nutricional e clínico;
• apoio familiar.

A prática clínica e a literatura especializada mostram que os sintomas neurocomportamentais são os eventos de ocorrência mais comumente relatados pelos cuidadores e os que mais interferem na qualidade de vida dos portadores da SPW e de seus familiares.^16,27

Tendo em vista a complexidade de alterações neurocomportamentais envolvidas na SPW, o clínico assistente deve realizar a avaliação integrada biopsicossocial desses indivíduos. Durante as consultas iniciais, é recomendada a obtenção de um histórico completo que tente estabelecer uma linha do tempo com o fluxo de eventos que podem ser biomédicos, psicológicos ou socioculturais. É importante também distinguir questões crônicas dos eventos agudos e circunscritos, além de elencar as doenças que mais prejudicam o paciente e a família e que, portanto, precisam ser abordadas com maior urgência.¹⁶

O profissional deve ter em mente que, apesar do uso rotineiro de abordagens psicofarmacológicas em portadores da SPW, as bases de evidência para intervenções medicamentosas, tanto para hiperfagia quanto para alterações neurocomportamentais e síndromes mentais, são muito limitadas. Somada à pouca evidência de eficácia, esses indivíduos são conhecidamente mais vulneráveis aos efeitos colaterais dos psicofármacos do que aqueles sem a síndrome.³⁸

O plano terapêutico para os pacientes portadores da SPW deve incluir a implementação de estratégias proativas não farmacológicas na prevenção e no manejo dos sintomas neurocomportamentais antes de se considerar a medicação. Esse fato é especialmente importante se os sintomas forem leves ou mesmo se for vista a necessidade de associar intervenções psicofarmacológicas.¹⁶

Estratégias não farmacológicas

Um programa de psicoeducação aos familiares deve fazer parte do plano terapêutico de todos os pacientes com SPW. A psicoeducação combina elementos informativos sobre a síndrome e explicações sobre os seguintes aspectos:^16,39

• mecanismos subjacentes dos sintomas neurocomportamentais;
• abordagem das expectativas de todas as partes envolvidas nos cuidados;
• estratégias para controle da hiperfagia e manejo dos problemas neurocomportamentais;
• coordenação dos serviços;
• expansão das redes de apoio social;
• planejamento explícito para as crises.

O destaque entre as estratégias, com base em evidências já bem estabelecidas, está na SA psicológica, eficaz abordagem que envolve o controle ambiental, o planejamento alimentar e o manejo da dieta adequados.

A SA e a atividade física regular devem ser implementadas pelos cuidadores de todos os indivíduos com SPW. Quanto mais cedo essas intervenções forem estabelecidas e rotineiramente mantidas, maiores serão os benefícios ao longo da vida do paciente. A falta de SA e o acesso errático ou ilimitado aos alimentos podem, por si só, provocar ansiedade significativa e aumentar as manifestações comportamentais.⁴⁰

Com relação à gestão da gama de desafios comportamentais altamente prevalentes, a primeira etapa é explicar sobre os mecanismos neurobiológicos, ambientais e psicológicos subjacentes implicados na síndrome, com ênfase na natureza não consciente e não proposital e no difícil controle comportamental que esses indivíduos apresentam.

Os principais sintomas neurocomportamentais apresentam-se, em geral, sobrepostos e interligados, e parecem refletir mecanismos neurobiológicos subjacentes comuns, como dificuldades com a mudança de tarefas (fenômeno de “perseveração de resposta”) e regulação emocional.¹⁶

A perseveração de resposta, assim como a impulsividade, é explicada pelo prejuízo no desenvolvimento das funções de monitoramento de respostas comportamentais e de regulação emocional por estruturas cerebrais superiores. Estão especialmente implicados:

• córtex orbitofrontal;
• córtex cingulado anterior;
• córtex insular;
• tálamo;
• partes do sistema límbico.¹⁶

Os indivíduos com a SPW são, portanto, reativos (à situação do momento) e impulsivos; suas ações não são proativas ou planejadas, e eles tendem a perseverar o comportamento mesmo quando este leva a consequências negativas. Assim, os familiares devem ser estimulados a tentar identificar os gatilhos ambientais e psicológicos que podem estar atrelados aos padrões de comportamento evidenciados. Conhecer os gatilhos pode ajudá-los a se antecipar, organizar as rotinas e desenvolver estratégias mais efetivas para a resolução dos problemas que se apresentam.¹⁶

Como regra geral, quando os gatilhos não podem ser reconhecidos, nenhuma solução alternativa está clara ou o indivíduo está ansioso e agitado demais para ouvir qualquer lógica, a distração ou o redirecionamento da atenção para outras atividades ou assuntos de interesse, com calma e sem julgar o comportamento, pode funcionar.²⁶

Os familiares devem ter em mente que, nessas situações, as tentativas repetidas de conversar, fornecer garantias, tranquilizar ou induzir culpa têm altas chances de fracasso. Ainda que a situação possa ser vista como aversiva ou prejudicial ao indivíduo, como no caso de o cuidador mostrar-se chateado, irritado ou zangado, dificilmente a demonstração de reprovação do comportamento é produtiva para interrompê-lo. Pelo contrário, a frustração por decepcionar o outro ou por ser percebido como alguém que está fazendo algo errado pode fomentar ainda mais o acesso de raiva, agitação e agressividade.

Outro aspecto importante observado na SPW é que as trajetórias do neurodesenvolvimento das áreas de linguagem, expressividade e inteligência diferem cronologicamente das áreas envolvidas nas habilidades socioemocionais.¹⁶

Mesmo as crianças com altos níveis de habilidades de leitura e escrita podem ser incapazes de internalizar e compreender convenções sobre o “certo” e o “errado” em situações morais ou sociais básicas que estariam de acordo com o desenvolvimento intelectual. Logo, esperar que elas aprendam o significado por trás das regras ou que tenham compreensão abstrata e ponderada sobre seus comportamentos “errados” tem pouca chance de êxito. A estratégia de implementar regras objetivas e consistentes, que sejam seguidas de perto pelos familiares, tem mais chance de êxito do que dar foco às razões para desencorajar os comportamentos.¹⁶

O aprendizado e o monitoramento dos sintomas neurocomportamentais ao longo do tempo pelos familiares e profissionais permitem a detecção do agravamento ou o aparecimento de novos sintomas que podem sinalizar a ocorrência de síndromes mentais clinicamente diagnosticáveis.

Isso é particularmente importante em função do maior risco (que aumenta com a idade), em relação à população geral, de esses indivíduos manifestarem transtornos psiquiátricos como comorbidade. Nessas situações, recomendam-se avaliação e condução criteriosas por psiquiatra com conhecimento da SPW ou, na falta desse profissional, um psiquiatra com experiência em transtornos do neurodesenvolvimento.

As principais manifestações neurocomportamentais, suas características clínicas, gatilhos, estratégias com maior possibilidade de êxito e aquelas que devem ser evitadas no enfrentamento dos sintomas estão sistematizadas no Quadro 6.

Estratégias farmacológicas

Um estudo do Consórcio de Doenças Raras do National Institutes of Health acompanhou 355 pacientes com a SPW ao longo de 10 anos e registrou a idade de início do uso de psicofármacos e o padrão de utilização. A análise dos dados mostrou que 54% dos pacientes receberam esses medicamentos, possivelmente para o manejo dos sintomas complexos neurocomportamentais e de condições mentais em comorbidade associadas à SPW.^16,38

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) foram usados em quase 50% dos pacientes na faixa etária de 5 a 12 anos e em 70% naqueles de 12 a 21 anos. Os antipsicóticos atípicos foram a segunda classe de medicamentos mais frequentemente utilizada (34%), muitas vezes, em combinação com o ISRS.^16,38

Ainda que muitas classes de psicofármacos sejam comumente prescritas, faltam estudos avaliando o racional para o uso, como

• titulação das doses;
• dose adequada;
• duração necessária para resolução dos sintomas;
• incidência de efeitos adversos;
• uso como estratégia preventiva.¹⁵

Três aspectos inerentes à síndrome dificultam as pesquisas:¹⁵

• o fenótipo neurocomportamental/neuropsiquiátrico varia ao longo do desenvolvimento;
• embora características fenotípicas sejam determinadas pelos subtipos genéticos, há considerável variabilidade individual em cada categoria;
• a complexidade dos sintomas fenotípicos neurocomportamentais demanda estratégias de gestão ambientais, psicológicas ou comportamentais para uma resposta adequada.

A despeito das evidências da eficácia no uso dos psicofármacos para tratamento dos transtornos de ansiedade e TOC, tais medicamentos não necessariamente conseguem atuar na perseveração de resposta e na impulsividade subjacentes aos sintomas ansiosos e OCs na SPW. Observa-se, em geral, uma resposta pouco adequada aos medicamentos comumente prescritos, como os ISRSs e, além disso, os pacientes com SPW apresentam neuroquímica cerebral suscetível à ativação comportamental e à psicose afetiva (psicose cicloide) com doses altas iniciais de medicamentos com ação serotoninérgica.^15,16

Tal suscetibilidade é explicada pelo desequilíbrio entre os receptores de serotonina 2A (5-HT2AR), que causa aumento da atividade de dopamina, e os receptores 2C (5-HT2CR), que regulam a atividade dopaminérgica inibindo a liberação de dopamina.^15,16

Os genes acometidos na SPW estão envolvidos na expressão de RNA mensageiro (mRNA) dos receptores de serotonina, ocorrendo atividade deficiente do 5HT2CR sem praticamente alterar a atividade do 5HT2AR nos portadores da síndrome. Ambos os receptores são expressos nos mesmos neurônios do córtex pré-frontal medial, do córtex cingulado anterior e de outras regiões corticais límbicas, e sua expressão está relacionada à idade.

Maior ativação serotoninérgica dos 5HT2AR aumenta a atividade excitatória dopaminérgica sem que ocorra a regulação pelos 5HT2CR. Ao desequilíbrio 5-HT2AR/5-HT2CR, é somada a alteração na expressão dos receptores GABAA, que contribuem para o pobre controle inibitório das áreas corticais sobre os circuitos subcorticais.^15,16

A síndrome de ativação do humor e comportamental ocorre com doses iniciais superiores àquelas tipicamente prescritas de ISRSs ou outros medicamentos com ação serotoninérgica, como o Aripiprazol, e tem maior probabilidade de acontecer durante a adolescência.¹⁵

Os sinais observados de ativação do humor e do comportamento são:

• inicialmente:
  • início gradual de aumento da intensidade de todos os comportamentos fenotípicos, como perseveração, hiperfagia, irritabilidade, birras e skin picking (incluindo, skin picking anorretal);
• tardiamente:
  • extrema impulsividade associada a julgamento pobre;
  • comportamentos perigosos (pular da janela, de um veículo em movimento ou por cima de um corrimão, agarrar a alavanca de câmbio ou o volante do carro, fugir, cortar-se ou ameaçar com objeto cortante outras pessoas, provocar autolesão);
  • humor irritável e lábil;
  • pensamento paranoide (psicose);
  • falsas alegações de abuso.¹⁵

Tendo em vista as advertências e observações destacadas, o tratamento psicofarmacológico dos sintomas neurocomportamentais e das síndromes mentais na SPW demanda a seleção cuidadosa do medicamento, levando-se em conta o perfil de efeitos colaterais e o gerenciamento claro e informado aos cuidadores sobre seu uso.^15,16

O conhecimento prático e teórico cumulativo aplicável à gestão psicofarmacológica das principais manifestações neurocomportamentais e síndromes mentais na SPW está resumido em um algoritmo simplificado na Figura 3.

Os princípios ativos, as classes, as doses iniciais recomendadas/doses máximas, os cuidados e as vantagens adicionais no uso de cada psicofármaco estão sintetizados no Quadro 7.

QUADRO 7

PRINCÍPIOS ATIVOS, CLASSES, DOSES INICIAIS RECOMENDADAS E DOSES MÁXIMAS, CUIDADOS E VANTAGENS ADICIONAIS DO USO DE PSICOFÁRMACOS NA SÍNDROME DE PRADER-WILLI
NOME	DOSE INICIAL/DOSE MÁXIMA	CUIDADOS	VANTAGENS ADICIONAIS
ANTIPSICÓTICOS DE PRIMEIRA GERAÇÃO (OU TÍPICOS)
Haloperidol	0,25/10 mg	SEP.	Formulação IM para agitação.
Clorpromazina	10/200 mg	Alargamento do intervalo QTc, SM, sedação, constipação, hipotensão ortostática.	Formulação IM para agitação.
Flufenazina	1/40 mg	SEP.	Formulação IM para agitação.
ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GERAÇÃO (OU ATÍPICOS)
Risperidona	0,25/6 mg	SEP, hiperprolactinemia.	Formulação oral pode ser útil para agitação, agressão e psicose. Pode haver um papel no tratamento de sintomas OCs.
Aripiprazol	1/20 mg	Acatisia, ansiedade, ativação.	Pode ser útil para agressão e psicose. Pode haver um papel no tratamento de sintomas OCs. Menor potencial de sedação e SM.
Quetipina	25/400 mg	Doses mais altas aumentam a probabilidade de hipotensão ortostática. Evitar tratamento prolongado, em razão do maior risco de SM.	Doses baixas podem ser úteis na agitação.
Paliperidona	1,5/6 mg	SEP.	Menos hepatotóxica.
Lurasidona	20/80 mg	SEP.	Menor potencial de SM. Deve ser tomada com a refeição.
Ziprasidona	20/160 mg	Alargamento do intervalo QTc, acatisia, raro, mas grave rash cutâneo com eosinofilia.	Menor potencial de SM. Deve ser tomada com a refeição.
Olanzanina	2,5/20 mg	Alargamento do intervalo QTc, SM, sedação. Evitar tratamento prolongado, em razão do maior risco de SM.	Formulação oral pode ser útil na agitação aguda.
Clozapina	12,5/600 mg	Alargamento do intervalo QTc, SM, sedação, convulsões, agranulocitose, sialorreia. Evitar tratamento prolongado, em razão do maior risco de SM.	Benéfica por reduzir a tendência suicida.
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Amitriptilina	10/150 mg	SGI (constipação), sedação, alargamento do intervalo QTc, aumento de peso.	Pode ser útil em dores neuropáticas.
Nortriptilina	10/150 mg	SGI (constipação), sedação, alargamento do intervalo QTc.	Pode ser útil em dores neuropáticas.
Clomipramina	25/200 mg	SGI (constipação), sedação, alargamento do intervalo QTc, aumento de peso.	Pode ser útil nos sintomas OCs.
Imipramina	25/300 mg	SGI (constipação), sedação, alargamento do intervalo QTc, aumento de peso.	Pode ser útil na enurese noturna.
ISRSs
Fluoxetina	10/80 mg	SGI (náuseas), ativação, maior potencial de interações medicamentosas.	Mais bem estudada, menor probabilidade de causar ganho de peso.
Fluvoxamina	25/300 mg	Síndrome de descontinuação, maior potencial de interação medicamentosa	Mais estudada para TOC.
Paroxetina	7,5/60 mg	Sedação, aumento do peso, síndrome de descontinuação, maior potencial de interação medicamentosa.	Sem vantagens sobre outros ISRSs.
Sertralina	12,5/200 mg	SGI, aumento de peso.	Pode ser benéfica para irritabilidade e agressão.
Citalopram	5/40 mg	SGI, alargamento do intervalo QTc, aumento de peso, dose > 40 mg é mais cardiotóxica	Menor potencial de interação medicamentosa.
Escitalopram	2,5/60 mg	SGI, alargamento do intervalo QTc.	Menor potencial de interação medicamentosa.
INIBIDORES DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA
Venlafaxina	37,5/225 mg	SGI (náuseas), ativação, hipertensão, síndrome de descontinuação.	Pode ser útil na dor neuropática e nos sintomas de TDAH.
Desvenlafaxina	25/100 mg	SGI (náusea), ativação.	Menor potencial de causar hipertensão, eficaz mesmo na dose inicial (25 mg), pode ser útil nos sintomas de TDAH.
Duloxetina	20/60 mg	SGI (náuseas), ativação, hipertensão.	Pode ser útil na dor neuropática e nos sintomas de TDAH.
OUTROS ANTIDEPRESSIVOS
Bupropiona	75 / 450 mg	Maior risco de convulsão (dose-dependente), aumento da ansiedade.	Reduz o apetite e promove a vigília. Menor probabilidade de causar mania/mudança de humor.
Mirtazapina	7,5/45 mg	Sedação, aumento de peso.	Eficaz contra a insônia, pode ser útil em SGl, sem efeitos colaterais sexuais.
Trazodona	12,5/200 mg	Sedação, priapismo.	Eficaz em doses baixas para insônia.
ESTABILIZADORES DO HUMOR
Lítio	300/1800 mg	SGI (náuseas/vômitos), tremores, confusão, disfunção renal e tiroidiana, teratogênico.	Usado como estabilizador do humor e na redução da tendência suicida; o nível sanguíneo deve ser monitorado (faixa terapêutica: 0,6–1,2 mEq/L).
Ácido valproico	250/1000 mg	SGI (náuseas/vômitos), tremores, sedação, comprometimento cognitivo, ganho de peso, trombocitopenia, hiperamonemia, hepatotoxicidade, teratogênico.	Usado como estabilizador do humor. O nível sanguíneo pode ser monitorado (faixa terapêutica: 50–120 mcg/mL).
Lamotrigina	25/400 mg	SSJ (requer titulação lenta).	Relativamente poucos efeitos colaterais. Seu efeito no peso é neutro.
Topiramato	12,5/200 mg	Depressão do SNC (incluindo embotamento cognitivo), cálculos renais, hipertermia, acidose metabólica.	Pode ser benéfico para skin picking e redução de peso.
Carbamazepina	200/400 mg	SGI (náuseas), sedação, tontura, ataxia, discrasias sanguíneas por supressão da medula óssea, SSJ, SIADH–hiponatremia, teratogênica, taquifilaxia.	Pode ser benéfica na neuralgia do trigêmeo e outras dores neuropáticas.
Oxcarbazepina	200/1200 mg	SGI (náuseas), sedação, tontura, ataxia, discrasias sanguíneas por supressão da medula óssea, SSJ, SIADH–hiponatremia, teratogênica.	O nível sanguíneo pode ser monitorado (faixa terapêutica: 50–120 mcg/mL).
AGONISTAS α-2
Guanfacina*	1/4 mg	Sonolência diurna.	Pode ser útil nos sintomas de hiperatividade, impulsividade, distração, tiques, comportamentos agressivos e no skin picking.
Clonidina	0,1/0,4 mg	Sonolência diurna. Dosagem 2x/dia.
ESTIMULANTES
Lisdexanfetamina	10/70 mg	Reduz apetite, disforia, insônia, SGI.	Pode ser útil no controle da desatenção e da sonolência diurna excessiva e na supressão do apetite.
Metilfenidato	5/40 mg	Supressão do apetite.
OUTROS MEDICAMENTOS
N-acetilcisteína	600/2.400 mg	Desconforto abdominal. Pode levar à proliferação celular descontrolada em indivíduos suscetíveis (história familiar ou pessoal de neoplasias).	Pode ser eficaz na redução de skin picking e na melhoria da cicatrização de feridas causadas pelo comportamento.
Naltrexona	25/50 mg	Hepatopatia grave (monitorar função hepática).	Pode ser útil no skin picking.

*Medicamento não comercializado no Brasil. SEP: sintomas extrapiramidais; IM: intramuscular; OCs: obsessivo-compulsivos; SM: síndrome metabólica; SGI: sintomas gastrintestinais; ISRSs: inibidores seletivos da recaptação de serotonina; TOC: transtorno obsessivo-compulsivo; TDAH: transtorno de déficit de atenção com hiperatividade; SNC: sistema nervoso central; SSJ: síndrome de Stevens-Johnson; SIADH: síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético.

// Fonte: Adaptado de Singh.¹⁶

13. Com relação às manifestações neurocomportamentais, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).

As gerações atuais de indivíduos com a síndrome diferem das gerações anteriores com relação à composição corporal e ao desenvolvimento, em razão da detecção mais precoce e do cuidado multidisciplinar.

O manejo das manifestações neurocomportamentais deve incluir avaliação integrada biopsicossocial, com obtenção de um histórico completo e uma linha do tempo dos eventos biomédicos, psicológicos e socioculturais.

O plano terapêutico para os portadores da síndrome deve priorizar a implementação de estratégias proativas não farmacológicas na prevenção e no manejo dos sintomas neurocomportamentais, especialmente se os sintomas forem leves ou se houver necessidade de associar intervenções psicofarmacológicas.

O uso exclusivo de abordagens psicofarmacológicas é recomendado como primeira linha de tratamento para os sintomas neurocomportamentais, especialmente em casos de sintomas leves.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) V — V — V — F

B) F — V — F — F

C) V — F — V — V

D) F — F — F — V

14. Sobre o tratamento não farmacológico na SPW, observe as afirmativas.

I. As restrições alimentares são parte fundamental no acompanhamento dos pacientes com SPW, sendo necessário reduzir a quantidade de calorias em 20 a 40% quando comparado às crianças sem SPW.

II. SA significa que a pessoa com SPW deve conhecer seu cardápio diário (tipo de comida e tamanho da porção), saber a hora do dia em que as refeições e lanches serão servidos e perceber que não há oportunidade de adquirir comida além da que foi oferecida.

III. Crianças com SPW não devem ser estimuladas a praticar atividade física pelo risco de lesão ligamentar associada à hipotonia.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I.

B) Apenas a III.

C) Apenas a I e a II.

D) Apenas a II e a III.

15. Qual das seguintes ações é recomendada para lidar com acessos de raiva, agitação e auto e heteroagressividade em pessoas com SPW?

A) Aumentar o tom de voz para chamar atenção do indivíduo.

B) Remover do ambiente objetos que possam ser perigosos.

C) Conversar calmamente com o indivíduo para tentar acalmá-lo.

D) Tentar conter fisicamente o indivíduo para evitar danos mais sérios a ele e sua família.

16. Qual das seguintes opções melhor descreve um desafio no uso de psicofármacos para tratar os sintomas neurocomportamentais na SPW?

A) A resposta homogênea dos pacientes aos psicofármacos, garantindo eficácia consistente.

B) A grande quantidade de estudos específicos sobre a titulação das doses e a duração do tratamento.

C) A variabilidade fenotípica e genética da síndrome, que influencia na resposta aos medicamentos.

D) A facilidade de prever os efeitos colaterais dos psicofármacos, em razão da semelhança com outras condições neuropsiquiátricas.

17. O tratamento psicofarmacológico na SPW pode levar a quadros de ativação do humor e comportamental. Quais são as principais recomendações para o manejo desses sintomas?

A) Iniciar o tratamento com doses elevadas para garantir uma resposta rápida.

B) Desconsiderar o uso de antipsicóticos de segunda geração pelo risco de efeitos colaterais.

C) Recomendar aos familiares que não relatem ao médico sinais de ativação comportamental para evitar mudanças no tratamento.

D) Selecionar cuidadosamente os medicamentos, começando com doses mais baixas e aumentando gradualmente conforme necessário.

18. Qual dos seguintes antidepressivos tricíclicos é especialmente útil no tratamento dos sintomas OCs e da enurese noturna, respectivamente?

A) Clomipramina e Imipramina.

B) Nortriptilina e Clomipramina.

C) Amitriptilina e Nortriptilina.

D) Imipramina e Amitriptilina.

19. Qual dos seguintes estabilizadores de humor pode ser benéfico para tratar skin picking e redução de peso?

A) Lítio.

B) Ácido valproico.

C) Carbamazepina.

D) Topiramato.

I.A.S.F., sexo masculino, 14 anos de idade, comparece à consulta acompanhado da mãe. Ele apresenta quadro de obesidade importante, desde os 4 anos de idade. Segundo o relato dela, não houve intercorrências na gestação, e o paciente nasceu de parto cesáreo.

Ao nascimento, apresentou “dificuldade para mamar”, era muito “molinho”, não conseguia chorar e “chorava baixinho”. Ficou internado em decorrência das dificuldades na sucção e na deglutição. A mãe relata que o paciente firmou o pescoço com 9 meses, sentou-se sem apoio aos 15 meses, não engatinhou, começou a andar com 2 anos e a falar as primeiras palavras com 2 anos e 8 meses.

Por volta dos 3 anos, passou a ter “fome excessiva” e “nada o saciava”. Com 4 anos, o menino já estava acima do peso, que foi aumentando progressivamente. O paciente apresentava temperamento agressivo e bastante indisciplinado frente às tentativas de impedi-lo de comer. A mãe relata que foi chamada algumas vezes na escola, pois o filho pegava o lanche de colegas e dizia que não era alimentado em casa.

O menino tem hábito de escarificar a pele, produzindo feridas que não deixa cicatrizar (hábito que se intensifica quando contrariado em suas vontades). A mãe relata ainda que foi solicitado exame de cariótipo, cujo resultado não revelou alterações.

Ao exame físico, o paciente apresentou:

• peso: 140 kg;
• altura: 1,46 m;
• IMC: 65,7 kg/m²;
• PA: 140×90 mmHg.

O exame de ectoscopia revelou:

• fronte estreita;
• estrabismo;
• lábio superior fino;
• mãos e pés pequenos;
• outros parâmetros dentro da normalidade.

20. Qual é o provável diagnóstico do paciente do caso clínico 1?

21. Cite os sinais que indicam o diagnóstico do paciente do caso clínico 1.

22. Qual o exame mais sensível para confirmar o diagnóstico do paciente do caso clínico 1?

M.C.B., sexo masculino, 9 anos de idade, com SPW, subtipo genético DUPm, é trazido ao psiquiatra pelos pais com o relato de que há 1 ano iniciou episódios de grande ansiedade frente a pequenas mudanças de rotina ou frustração de expectativas.

Os pais contam que as crises começavam com aumento da preocupação, questionamentos repetitivos, que progrediam rapidamente para intensa angústia, crises de choro e agitação inconsolável. Eles referem que um neuropediatra procurado pela família prescreveu Sertralina, 50 mg/dia, e foi observada melhora da ansiedade, sobretudo em relação às preocupações antecipatórias e às perguntas repetitivas sobre eventos ainda por acontecer.

Em consulta de seguimento após alguns meses, os pais relataram nova piora das crises de ansiedade em torno de mínimas mudanças na rotina, levando a crises de raiva e explosões agressivas, além de notarem um agravamento de lesões por skin picking. À luz da melhora anterior com a Sertralina, o médico tomou a decisão de aumentar a dose para 100 mg/dia. Subsequentemente, os pais descrevem que houve piora progressiva, o filho tornou-se mais agitado, falante, com perguntas incessantes, e o sono passou a ficar muito agitado.

Diferentemente do que ocorria anteriormente, as crises passaram a acontecer também na escola, com relatos de que o filho entrava em debates com a professora de forma altamente agressiva e por mínimos motivos. O médico prescreveu, então, Aripiprazol 5 mg, 2x/dia, e aumentou a Sertralina para 100 mg, 2x/dia.

Segundo os pais, em poucos dias, o quadro passou a ficar insustentável, pois o filho apresentava rompantes constantes de humor, de repente, ficava de cara zangada, xingava os bonecos e falava que estes queriam matá-lo, gritava conteúdos verbais sem nexo, jogava objetos ao chão e, depois que passava a crise, parecia não se recordar do que havia feito.

A conduta foi a descontinuação da Sertralina e do Aripiprazol e introdução da Risperidona 0,5 mg, 2x/dia. Depois de alguns dias de observação, os pais notaram melhora gradativa do controle sobre o comportamento do filho.

23. Qual é o provável diagnóstico do quadro mental do paciente do caso clínico 2, quando é levado ao psiquiatra?

24. Cite os sinais e sintomas que indicam o quadro mental do paciente do caso clínico 2.

25. Qual é o possível motivo deflagrador do quadro mental do paciente do caso clínico 2?

Conclusão

Tendo em vista a complexidade da SPW e sua associação com disfunção hipotalâmica, o diagnóstico precoce é altamente desejável. As terapias para combater a hipotonia muscular, incluindo terapia com rhGH e fisioterapia, podem ser especialmente úteis nos primeiros anos, período em que pacientes com a síndrome podem ter comprometidos o desenvolvimento motor e a aquisição de habilidades motoras, sociais e da função cognitiva.

O tratamento com rhGH deve ser preconizado junto às intervenções dietéticas e ambientais e às mudanças de estilo de vida. O tratamento com rhGH, em crianças com SPW, melhora significativamente o crescimento linear. O IMC permanece abaixo daquele que ocorre no curso natural da doença. O objetivo final do tratamento com rhGH é de que o paciente obtenha o máximo benefício para uma melhor qualidade de vida sem comorbidades.

A avaliação pré-tratamento deve ser feita por uma equipe multidisciplinar com conhecimento da SPW para diagnosticar e tratar as comorbidades que possam afetar a segurança e a resposta ao rhGH. O diagnóstico precoce aliado ao tratamento multiprofissional adequado é capaz de mudar a história natural da doença e prevenir a obesidade, principal causa de morbidade e mortalidade entre os pacientes com SPW.

Sem o controle externo da comida desenvolve-se obesidade grave que, se não tratada, leva à obesidade extrema. A hiperfagia grave e as alterações comportamentais — ansiedade, comportamentos repetitivos, acessos de raiva, birra em resposta a mudanças ou quebras na rotina e déficit intelectual (pensamento, resolução de problemas, aprendizado e fala prejudicados) — causam impacto significativo e dramático na qualidade de vida dos indivíduos com a SPW e provocam grande transtorno ao ambiente familiar e social, sendo os sintomas que mais suscitam os cuidadores a procurar por avaliação e aconselhamento com profissionais de saúde mental.

Apesar da prescrição altamente predominante de muitas classes de psicofármacos, as bases de evidências são muito limitadas para abordagens medicamentosas da hiperfagia e das demais alterações neurocomportamentais na SPW, e estão muito aquém daquelas relacionadas ao tratamento clínico com o GH.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: C

Comentário: No período pré-natal, a maioria dos fetos apresenta redução da atividade intraútero (88%) e polidramnia (34%), refletindo a incapacidade para coordenar sucção e deglutição. O peso, o comprimento e IMC ao nascer são 15 a 20% menores quando comparados aos bebês sem SPW, indicando crescimento intraútero anormal. Após o nascimento, os dados que mais chamam atenção no exame físico são hipotonia, choro fraco e sucção deficiente, acarretando dificuldade de alimentação e ganho de peso. A hiperfagia e a obesidade são visíveis a partir da infância.

Atividade 2 // Resposta: D

Comentário: Assim como as manifestações clínicas, as fases nutricionais também podem ser classificadas de acordo com a faixa etária:

• fase 0: diminuição dos movimentos fetais e restrição do crescimento;
• fase 1a: lactente com dificuldade de sucção pela hipotonia com failure to thirve (0 a 9 meses);
• fase 1b: período de apetite normal e ganho de peso normal (9 meses a 2 anos);
• fase 2a: fase mais importante quando o peso começa a aumentar sem modificação do apetite; é nessa hora que é preciso intervir para evitar ganho de peso (2–4 anos);
• fase 2b: aumento do interesse pela comida e ainda tem saciedade (4 a 8 anos);
• fase 3: aumento grande da hiperfagia e falta de saciedade (início aos 8 anos);
• fase 4: pode voltar à saciedade, mas mantém a obesidade, pois o metabolismo ainda continua baixo (adultos).

Atividade 3 // Resposta: C

Comentário: A obesidade é a principal responsável pelas complicações metabólicas e pela piora na qualidade de vida dos pacientes com SPW. Vários mecanismos foram propostos para explicar sua etiologia na SPW; entretanto, o mecanismo exato ainda é desconhecido.

Atividade 4 // Resposta: B

Comentário: O método FISH é útil para identificar a ausência da região q11-13 do cromossomo 15 paterno (DEL), mas não é capaz de diferenciar entre os diferentes mecanismos genéticos envolvidos na síndrome. Embora a MLPA seja útil na detecção de alterações no número de cópias de diferentes regiões do genoma, ela não é específica o suficiente para distinguir entre os diferentes mecanismos genéticos da SPW. A técnica de análise de microssatélite é usada para detectar instabilidade no número de repetições de sequências de DNA conhecidas como microssatélites, mas não é capaz de diferenciar entre os diferentes mecanismos genéticos da SPW.

Atividade 5 // Resposta: C

Comentário: A SPW é uma doença genética neurocomportamental e do desenvolvimento, reconhecida como a síndrome genética mais comumente associada à obesidade. Caracteriza-se por hipotonia muscular desde o período pré-natal, que se acentua no período neonatal, com ausência do reflexo de sucção e dificuldade em deglutir, o que dificulta a alimentação nos primeiros meses de vida. Se não houver controle rigoroso da ingestão alimentar, as crianças com SPW apresentam obesidade progressiva, pois apresentam um ritmo de crescimento mais lento do que as crianças da mesma faixa etária. Os pacientes com SPW poderão evoluir com disfunção hipotalâmica, o que compromete a função do GH e o desenvolvimento da puberdade, bem como gera hiperfagia.

Atividade 6

RESPOSTA: A associação entre genótipo e fenótipo observada em pacientes com SPW é a seguinte: pacientes com SPW por deleção do cromossomo paterno estão mais propensos a fatores, como hiperfagia, excesso de ganho de peso, comprometimento da articulação da fala, distúrbios do sono e hipopigmentação de cabelos, olhos e pele. Além disso, eles tendem a apresentar maior pontuação em comportamentos desadaptativos, como automutilação e roubo. Por outro lado, pacientes com DUPm do cromossomo 15 apresentam mãos e pés pequenos com mais frequência do que aqueles com DEL. Também foi observado que pacientes com DUPm têm QI verbal ligeiramente mais alto e problemas de comportamento, além de maior risco de sofrerem quadros de psicose na idade adulta e de apresentarem comportamentos do TEA. No entanto, também há relatos de que não há diferenças significativas entre os dois genótipos em alguns aspectos.

Atividade 7 // Resposta: C

Comentário: Pacientes com SPW são altamente sensíveis ao rhGH, em termos de geração de IGF-1, e doses-padrão geralmente resultam em níveis de IGF-1 fora da faixa normal, especialmente nos primeiros 6 meses de tratamento.

Atividade 8 // Resposta: B

Comentário: A SPW é a principal causa de obesidade sindrômica, porém deve-se fazer o diagnóstico diferencial com outras síndromes genéticas, como Bardet-Biedl, Alström, X frágil e OHA.

Atividade 9 // Resposta: C

Comentário: Os sintomas de ansiedade na SPW geralmente se iniciam na idade pré-escolar, com pico na adolescência e início da vida adulta. A prevalência de ansiedade é mais alta entre aqueles com o subtipo DUPm em comparação com o subtipo DEL. Os indivíduos também podem exibir sinais de ansiedade e considerável angústia quando percebem que suas necessidades não serão atendidas ou quando ocorrem mudanças inesperadas. Os instrumentos normalmente utilizados para aferir a ansiedade em geral não capturam essas expressões próprias da síndrome.

Atividade 10 // Resposta: B

Comentário: Os comportamentos relacionados a compulsões e obsessões não causam sofrimento ao indivíduo, enquanto a rigidez cognitiva e comportamental pode impactar significativamente a convivência social, familiar e laborativa. Não há informações sobre uma possível associação entre os subtipos genéticos e a prevalência desses comportamentos na SPW, e a rigidez cognitiva e comportamental está presente em todo o espectro do funcionamento intelectual.

Atividade 11 // Resposta: B

Comentário: Embora todos os subtipos genéticos da SPW apresentem dificuldades sociais, a ocorrência de TEA e a probabilidade de receber um diagnóstico clínico de TEA são maiores no subtipo DUPm ou DI, não no subtipo DEL. A deficiência na cognição social na SPW não é exclusivamente relacionada à dificuldade na comunicação verbal. Pelo contrário, destaca-se uma variedade de dificuldades sociais, incluindo dificuldade na comunicação social recíproca, no reconhecimento da emoção nos outros, na empatia e na interpretação das pistas sociais. A deficiência na cognição social na SPW é mais abrangente do que apenas a dificuldade na comunicação verbal. As dificuldades sociais podem ser observadas a partir dos 3 anos de idade, não após os 5 anos.

Atividade 12 // Resposta: A

Comentário: O transtorno bipolar sem psicose é duas mais comum no subtipo DUPm, não no subtipo DEL. As características psicóticas são mais prevalentes no subtipo DUPm do que no subtipo DEL. Os diagnósticos psiquiátricos foram mais prevalentes no tipo 1 do que no tipo 2 do subtipo DEL.

Atividade 13 // Resposta: A

Comentário: Os pacientes com SPW são conhecidos por serem mais vulneráveis aos efeitos colaterais dos psicofármacos por várias razões, incluindo sensibilidade aumentada a certos medicamentos e dificuldade no metabolismo. Além disso, as bases de evidência para intervenções medicamentosas são realmente limitadas, e estratégias não farmacológicas são geralmente preferidas como primeira linha de tratamento, especialmente em casos de sintomas leves.

Atividade 14 // Resposta: C

Comentário: Crianças com SPW tendem a ter uma vida sedentária, o que dificulta a inclusão de atividades físicas na rotina diária. Os efeitos desse estilo de vida se manifestam na forma de aptidão cardiovascular e tônus muscular reduzidos. Entretanto, é essencial promover a atividade física desde cedo nessas crianças.

Atividade 15 // Resposta: B

Comentário: Elevar o tom de voz pode aumentar a agitação e precipitar um dano físico, não sendo uma estratégia recomendada. Conversar calmamente é uma estratégia útil quando o indivíduo ainda não está agressivo, mas quando os acessos de raiva já começaram, é menos eficaz. Tentar conter fisicamente o indivíduo pode aumentar a agressão e representar um risco tanto para o indivíduo quanto para o cuidador, não sendo uma estratégia recomendada.

Atividade 16 // Resposta: C

Comentário: A resposta dos pacientes aos psicofármacos pode variar significativamente, resultando em eficácia variável. A falta de estudos específicos sobre a titulação das doses e a duração do tratamento é um desafio no manejo dos sintomas neurocomportamentais na SPW. A SPW apresenta características únicas que podem influenciar na ocorrência e na gravidade dos efeitos colaterais dos psicofármacos, tornando difícil prever sua resposta e seus efeitos colaterais com base apenas em outras condições neuropsiquiátricas.

Atividade 17 // Resposta: D

Comentário: Iniciar o tratamento com doses elevadas pode aumentar o risco de efeitos colaterais, incluindo síndrome de ativação do humor e comportamental. Os antipsicóticos de segunda geração são frequentemente utilizados no tratamento dos sintomas neurocomportamentais na SPW, mas seu uso deve ser cuidadosamente considerado, em razão dos possíveis efeitos colaterais. É importante que os familiares relatem qualquer sinal de ativação comportamental ao médico para que ajustes no tratamento possam ser feitos de acordo com as necessidades do paciente.

Atividade 18 // Resposta: A

Comentário: A Amitriptilina e a Nortriptilina podem ser úteis em dores neuropáticas, mas não são reconhecidas por sua eficácia nos sintomas OCs.

Atividade 19 // Resposta: D

Comentário: O Lítio é usado como estabilizador do humor e na redução da tendência suicida. O Ácido valproico é utilizado como estabilizador do humor, mas não é conhecido por benefícios específicos relacionados ao skin picking ou à redução de peso. A Carbamazepina pode ser benéfica na neuralgia do trigêmeo e outras dores neuropáticas.

Atividade 20

RESPOSTA: O provável diagnóstico do paciente do caso clínico 1 é SPW.

Atividade 21

RESPOSTA: Na descrição do caso clínico 1, identificam-se dados, como hipotonia, dificuldade de sucção, atraso no desenvolvimento psicomotor, início da hiperfagia a partir dos 3 anos evoluindo com obesidade importante e alterações no comportamento, como agressividade e irritabilidade. No exame físico, chamam atenção as características fenotípicas e a obesidade mórbida.

Atividade 22

RESPOSTA: O diagnóstico do paciente do caso clínico 1 deve ser confirmado por meio do exame genético de análise de metilação do DNA para SPW.

Atividade 23

RESPOSTA: O provável diagnóstico do quadro mental do paciente do paciente do caso clínico 2 quando é levado ao psiquiatra é de síndrome de ativação comportamental com sintomas psicóticos.

Atividade 24

RESPOSTA: Os sinais e sintomas que indicam o quadro mental do paciente do paciente do caso clínico 2 são piora progressiva dos sintomas neurocomportamentais e surgimento de sintomas psicóticos com pobre julgamento.

Atividade 25

RESPOSTA: O possível motivo deflagrador do quadro mental do paciente do paciente do caso clínico 2 foi o início de altas doses de medicamentos serotoninérgicos, como o Aripiprazol e a Sertralina.

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Autores

LATIFE SALOMÃO TYSZLER // Médica Endocrinologista Pediátrica e Coordenadora do Ambulatório de Síndrome de Prader-Willi do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (IEDE). Chefe do Serviço de Endocrinologia Pediátrica do IEDE. Professora Colaboradora e Coordenadora do Curso de Endocrinologia Pediátrica da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-RJ). Presidente do Comitê de Endocrinologia Pediátrica da Sociedade de Pediatria do Estado do Rio de Janeiro (SOPERJ). Membro do Comitê de Obesidade Infantil da Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e da Síndrome Metabólica (ABESO).

JULIANA ELMOR MAINCZYK // Médica Endocrinologista Pediátrica no Serviço de Endocrinologia Pediátrica do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (IEDE). Médica Endocrinologista Pediátrica no serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário Antônio Pedro da Universidade Federal Fluminense (HUAP-UFF). Professora Colaboradora na Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-RJ).

SILVIA REGINA DE FREITAS // Doutora em Epidemiologia pelo Instituto de Medicina Social da Universidade Estadual do Rio de Janeiro (IMS-UERJ). Coordenadora dos Ambulatórios da Síndrome de Prader-Willi e de Transtornos Alimentares do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (IEDE).

EVELIN MASCARENHAS SOFFRITTI // Residência em Psiquiatria pelo Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal do Rio de Janeiro (IPUB/UFRJ). Psiquiatra do Serviço de Psiquiatria do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (HUGG/Unirio). Colaboradora do ambulatório de Síndrome de Prader-Willi do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (IEDE).

Como citar a versão impressa deste documento

Tyszler LS, Mainczyk JE, Freitas SR, Soffritt EM. Síndrome de Prader-Willi: diagnóstico e manejo. In: Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia; Carvalho GA, Czepielewski MA, Meirelles R, organizadores. PROENDÓCRINO Programa de Atualização em Endocrinologia e Metabologia: Ciclo 16. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 113-168. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 1).