MELATONINA: AÇÕES NO TECIDO ÓSSEO E CARTILAGINOSO

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• reconhecer a atuação da melatonina (MLT) no tecido ósseo;
• descrever a atuação da MLT na cartilagem;
• identificar a atuação da MLT na doença periodontal, de modo a entender a sua ação no tecido ósseo e cartilaginoso;
• discutir a atuação da MLT e seu potencial uso futuro na prevenção e no tratamento da perda óssea;
• descrever o potencial uso da MLT em doenças ósseas ligadas à odontologia;
• discutir a atuação da MLT em terapias já existentes.

Esquema conceitual

Introdução

São várias as alterações ósseas relacionadas ao processo de envelhecimento; entre elas, destacam-se a osteoporose, a osteoartrite (OA) e a doença periodontal. Assim, com o envelhecimento progressivo da população, aumenta a preocupação em prevenir e tratar essas alterações.¹

O osso tem uma função endócrina bem estabelecida, além de funções mecânicas de suporte e local para fixação muscular, função protetora para órgãos vitais e função metabólica, servindo como sítio de reserva de cálcio e fosfato utilizados para a manutenção da homeostase sérica. O osso está, adicionalmente, envolvido em um processo de remodelação óssea constante, promovido pela ação sequencial de osteoclastos e osteoblastos. O objetivo na vida adulta é que formação e reabsorção ocorram em equilíbrio para manter a massa óssea.¹

A MLT, um hormônio produzido pela glândula pineal, tem várias ações distintas, como as relacionadas ao controle do ciclo de sono–vigília, reprodução, regulação da temperatura, do sistema imune, do sistema cardiovascular, do metabolismo energético e do metabolismo ósseo.

Há redução fisiológica na produção da MLT com a menopausa e o envelhecimento, de modo que nessas duas fases da vida os pacientes apresentam dificuldades relacionadas ao sono; além disso, nessa fase, as mulheres estão mais propensas a desenvolver alterações na remodelação óssea ocasionadas pelo hipoestrogenismo.²

Em decorrência da redução dos níveis séricos não apenas dos hormônios gonadais, mas também da MLT durante os períodos de perimenopausa e menopausa, as mulheres podem apresentar outras alterações — como depressão, ansiedade, insônia, obesidade — e, como consequência, redução da qualidade de vida.³

Recentemente, foram descobertas ações importantes relacionadas à potente ação anti-inflamatória e antioxidante da MLT e de eliminação de radicais livres. A MLT provou ter duas vezes mais ação do que a vitamina E, considerada um agente oxidante lipofílico previamente mais eficaz. A transdução de sinal induzida pela MLT por intermédio de seus receptores cognatos promove a expressão de enzimas antioxidantes, bem como de genes relacionados à inflamação.⁴

Nos últimos anos, cada vez mais pesquisas estudam os efeitos da MLT sobre a produção do colágeno e a remodelação óssea, aspectos a serem discutidos neste capítulo.

Melatonina

A partir da ação da triptofano-5-hidroxilase, o triptofano é convertido em 5-hidroxitriptofano (5-HTP), o qual, por meio da ação da 5-HTP-descarboxilase, converte-se em serotonina — 5-hidroxitriptamina —, que sofre a ação da serotonina-N-acetiltransferase (NAT), gerando N-acetil-serotonina. Esta última molécula, por ação da hidroxi-indole-O-metiltransferase, converte-se em MLT, conforme mostra a Figura 1.

A MLT regula o ritmo circadiano em vertebrados, apresentando aumento da secreção à noite e níveis baixos a indetectáveis durante o dia. Dessa forma, exerce uma função sinalizadora das alterações fotoperiódicas ambientais aos órgãos internos, referida como a expressão química da escuridão.⁵

As células ganglionares fotorreceptivas da retina são estimuladas pela luz, principalmente pela faixa azul, o que influencia os pinealócitos da glândula pineal a promoverem a síntese e a secreção de MLT. Geralmente, a síntese de MLT começa ao entardecer, atinge um pico de secreção entre meia-noite e 2 horas da manhã, e diminui progressivamente a partir desse horário.

A MLT apresenta ação mediada e não mediada por receptores celulares. Nos mamíferos, existem dois tipos de receptores de membrana: MT1 (MTNR1A) e MT2 (MTNR1B). Esses receptores de membrana são acoplados a proteínas Gi/Go e Gq/11, que interagem com mensageiros a jusante, como adenil ciclase, fosfolipase A2 e fosfolipase C. Geralmente, essa interação resulta na diminuição da produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e guanosina monofosfato cíclica (GMPc) e/ou no aumento da formação de diacilglicerol e do segundo mensageiro inositol trifosfato (IP3).⁶

Os receptores MT1 e MT2 são encontrados em quase todos os tecidos periféricos, bem como no SNC. Além de atuar por meio de receptores de membrana, a MLT pode interagir como receptores nucleares receptores órfãos para retinóides e receptores Z para retinoides (ROR/RZR) e diretamente quelando espécies reativas de oxigênio e nitrogênio.⁶

A meia-vida da MLT varia de 20 a 40 minutos e, após sua secreção ser liberada no sangue e no líquido cefalorraquidiano (LCR), sua ação se mantém nas 24 horas subsequentes. A MLT tem uma característica biofísica importante, ou seja, ela é tanto hidrofílica quanto lipofílica, o que permite a difusão por meio das membranas celulares, podendo ainda ser detectada, por intermédio da detecção do seu metabólito 6-sulfatoximelatonina (aMT6), na saliva, no leite materno, no esperma, no líquido amniótico, na urina.

A MLT apresenta concentrações diferentes nos líquidos corporais. No LCR, sua concentração é maior do que no sangue. Os níveis sanguíneos de MLT variam de poucos pg/mL durante o dia a valores entre 50 e 100 pg/mL à noite.⁶

1. Descreva a principal função da MLT no organismo.

2. Assinale a alternativa que apresenta a variação da meia-vida da MLT após a secreção ser liberada no sangue e no LCR.

A) De 15 a 30 minutos.

B) De 20 a 40 minutos.

C) De 30 a 60 minutos.

D) De 40 a 60 minutos.

3. A faixa fisiológica de concentração de 50 a 100p g/mL de MLT é alcançada farmacologicamente pela administração oral de

A) 0,1 a 0,3 mg de MLT.

B) 0,1 a 0,4 mg de MLT.

C) 0,2 a 0,5 mg de MLT.

D) 0,5 a 0,8 mg de MLT.

Mecanismo de ação no tecido ósseo

A remodelação óssea é o evento regulatório central que sustenta a homeostase óssea em mamíferos adultos e é necessária para a substituição de osso “velho” e danificado por osso novo. Esse ciclo tem quatro estágios, conforme Quadro 1.⁸

QUADRO 1

Ciclo de remodelação óssea
FASE	DESCRIÇÃO
Ativação	Ocorre quando os osteoclastos são ativados e reabsorvem o osso para formar um fosso de reabsorção.
Reversão	Ocorre após o término da reabsorção, quando os precursores dos osteoblastos são recrutados para o fosso de reabsorção.
Formação	Ocorre quando osteoblastos depositam mineral e matriz óssea para preencher o fosso.
Quiescente	Ocorre quando os osteoblastos viáveis após o preenchimento do fosso se tornam células de revestimento e osteócitos para regular a homeostase do cálcio e a propriocepção mecânica.

A Figura 2A–D apresenta as fases da remodelação óssea, conforme descrito.

A MLT afeta a densidade mineral óssea e atua na remodelação predominantemente por meio de seus receptores, dos quais o receptor de MLT 2 (MT2R) é expresso em células-tronco mesenquimais (CTM), osteoblastos e osteoclastos.

A MLT estimula a diferenciação osteoblástica a partir das CTM, estimulando a sobrevivência e a diferenciação osteoblástica e inibindo a diferenciação osteoclastogênica de células-tronco hematopoiéticas.

Produzida a partir de células osteoblásticas e por uma subpopulação de osteócitos, a osteoprotegerina (OPG) é um ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa ligante (RANKL), que, por sua vez, controla a produção de uma série de proteínas que regulam criticamente a osteoclastogênese. Além disso, existe uma função importante para a sinalização Wnt/β-catenina em osteócitos. A β-catenina presente nos osteócitos é necessária para a expressão do fator antiosteoclastogênico OPG, sendo que os osteócitos expressam RANKL e OPG em níveis comparáveis ou até superiores aos osteoblastos. A MLT suprime o RANKL osteoclastogênico, regulando positivamente a OPG, exercendo, assim, forte efeito antirreabsortivo.^10,11

Em síntese, no tecido ósseo, a MLT:¹²

• estimula a diferenciação osteoblástica a partir das CTM;
• estimula a sobrevivência osteoblástica;
• inibe a diferenciação de osteoclastos a partir de células hematopoiéticas;
• suprime o RANKL osteoclastogênico;
• regula positivamente a OPG.

Em modelos de osteoporose em roedores, a MLT demonstrou inequivocamente ter efeito antiosteoporótico. Vários ensaios clínicos indicam que a MLT exerce efeito de conservação da massa óssea no envelhecimento e na osteoporose pós-menopausa.^12,13

A MLT é capaz de sincronizar o relógio circadiano em tecidos periféricos, mantendo a sincronização da massa óssea com o ciclo claro/escuro, assim como é capaz de participar em vários processos fisiológicos importantes no tecido ósseo.¹⁴ Sua suplementação é bem tolerada e pode atenuar sintomas relacionados à perimenopausa, além de restaurar a remodelação do osso, prevenindo a perda e evolução para osteoporose.²

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e a osteoporose também estão negativamente afetados pelo envelhecimento e pelo estilo de vida, coexistindo muitas vezes. Um risco aumentado de fratura é visto em pacientes com DM2, particularmente naqueles com período de DM2 longo, controle glicêmico inadequado, complicações crônicas da doença.¹⁵

A redução na remodelação óssea é uma das características do DM2, e a autofagia é considerada um potencial alvo no manejo da osteoporose associada ao DM2. O nível de autofagia nos osteoblastos pode estar reduzido pela administração de MLT por meio da inibição da via MAP/ERK, que é uma cadeia de proteínas intracelular que comunica um sinal de receptor na superfície da célula para o núcleo da célula.¹⁶ Além disso, são relatados efeitos no metabolismo do cálcio prevenindo a osteoporose e hipocalcemia.

No Quadro 2, estão relacionados importantes estudos sobre o uso da MLT em animais e em humanos.

QUADRO 2

EVIDÊNCIA DOS EFEITOS DA MELATONINA NA OSTEOPOROSE EM ESTUDOS ANIMAIS E HUMANO
ESTUDO	OBJETIVOS	MODELO	FORMA DE ADMINISTRAÇÃO	HORÁRIO DE ADMINISTRAÇÃO	FREQUÊNCIA	DOSE	DURAÇÃO
Kotlarczyk e colaboradores2	Mulheres na perimenopausa	—	Oral	Noite	Diária	3 mg	6 meses
Zhang e colaboradores16	Ratos Sprague-Dawley	DM2	Intraperitoneal	—	Diária	50,100mg/kg	4, 8 e 12 semanas
Sharan e colaboradores17	C57BL/6 — camundongos fêmeas	Ovariectomizado	Gavagem oral	6 semanas após a cirurgia	Diária	100mg/kg	6 semanas
Tresguerres e colaboradores18	Ratos Wistar	—	Diluído na água de beber dos animais	—	Diária	10mg/kg	10 semanas
Xu e colaboradores19	C57BL/6J — camundongos fêmeas	Ovariectomizado	Intraperitoneal	—	Diária	10,50mg/kg	8 semanas
Ghareghani e colaboradores20	C57BL/6 — camundongos	Encefalomielite autoimune experimental	Intraperitoneal	—	Diária	10mg/kg	13 dias

NTX: N-telopeptídeo colágeno do tipo 1; OCN: osteocalcina.

Mecanismo de ação em condições específicas: osteoartrite

A matriz extracelular (ME) que compõe a cartilagem é formada basicamente por proteoglicanas e colágeno do tipo I e II. As proteoglicanas são moléculas glicoproteicas presentes no tecido conjuntivo que formam os ossos, as cartilagens, a pele e os vasos sanguíneos. Elas são compostas principalmente por um proteoglicano central, que é uma proteína ligada a um ou mais glicosaminoglicanos (GAGs), como ácido hialurônico e sulfato de condroitina. As proteoglicanas têm função importante na^21,22

• manutenção da estrutura e da rigidez dos tecidos;
• regulação do fluxo de moléculas através da ME;
• atividade celular local.

As proteoglicanas também desempenham papel na sinalização celular e proliferação celular local.^21,22 Na OA, ocorre desbalanço entre o anabolismo e catabolismo da ME, além da presença de estresse oxidativo e inflamação local.

A interleucina-1β (IL-1β) é considerada um mediador inflamatório primário, gerando degeneração dos condrócitos e disfunção articular. As terapias atuais estão pautadas em alívio dos sintomas e em retardo da progressão da inflamação e da doença. Entre outros métodos, podem ser considerados

• atividade física adequada;
• fisioterapia;
• terapia medicamentosa;
• cirurgia para substituição da articulação.

Podem ser usados anti-inflamatórios e fármacos analgésicos para alívio dos sintomas, mas os fármacos utilizados habitualmente na OA, como glicocorticoides e analgésicos, não são desprovidos de efeitos colaterais, por isso a importância de se identificarem novos fármacos de baixo risco.

A MLT, em razão de sua ação anti-inflamatória, poderia auxiliar na diferenciação das células mesenquimais em condrócitos que estão afetados pelo processo inflamatório intermediado pela IL-1β. A MLT protege a cartilagem articular da degradação induzida pela OA, atuando especificamente no micro-RNA-140, que é expresso na cartilagem e desempenha um papel importante na degradação da matriz induzida pela OA, como Zhang e colaboradores demonstraram em um estudo no qual a administração intra-articular de MLT mostrou beneficiar pacientes que sofrem dessa doença.²³

4. Descreva a relação da MLT com a saúde óssea.

5. Sobre a relação e a atuação da MLT no processo de remodelação óssea, assinale a alternativa correta.

A) Inibir a produção de osteoclastos a partir de CTM e reduzir a densidade mineral óssea.

B) Estimular a diferenciação osteoclástica a partir de células-tronco hematopoiéticas, aumentando a reabsorção óssea.

C) Regular negativamente a produção de OPG para facilitar a ação osteoclástica.

D) Estimular a diferenciação osteoblástica das CTM e suprimir a osteoclastogênese por meio da regulação positiva da OPG.

6. Conforme cada estágio da remodelação óssea e as características correspondentes, correlacione as colunas.

1 Ativação 2 Reversão 3 Formação 4 Quiescente

Quando os precursores dos osteoblastos são recrutados para o fosso de reabsorção. Quando os osteoblastos viáveis se tornam células de revestimento e osteócitos para regular a homeostase do cálcio e a propriocepção mecânica. Quando osteoblastos depositam mineral e matriz óssea para preencher o fosso de reabsorção óssea. Quando os osteoclastos são ativados e reabsorvem o osso para formar um fosso de reabsorção.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) 1 — 4 — 3 — 2

B) 2 — 3 — 4 — 1

C) 4 — 3 — 1 — 2

D) 2 — 1 — 3 — 4

7. Sobre como a MLT afeta a cartilagem, observe as afirmativas.

I. A MLT pode proteger a cartilagem contra lesões e doenças como a OA, de acordo com estudos.

II. A MLT pode afetar a síntese de colágeno e proteoglicanas, que são componentes importantes da cartilagem.

III. O uso da MLT na cartilagem e em casos de osteoporose é uma prática sobre a qual não existem estudos clínicos.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I.

B) Apenas a I e a II.

C) Apenas a I e a III.

D) A I, a II e a III.

8. As proteoglicanas têm função importante

A) na manutenção da estrutura e da rigidez dos tecidos.

B) no aumento do fluxo de moléculas através da ME.

C) na atividade celular geral.

D) na proliferação celular geral.

Mecanismo de ação na odontologia

Para melhor compreensão da ação da MLT na odontologia, este tópico foi dividido em

• doença periodontal;
• lesões periapicais;
• relatos do uso da MLT.

Doença periodontal

A manifestação clínica da doença periodontal pode variar desde um simples sangramento até um comprometimento mais amplo, afetando o dente, o ligamento periodontal e o osso. Em casos avançados, pode ocorrer a perda completa do elemento dentário devido à reabsorção do tecido ósseo.²⁴

A infecção bacteriana, constatada pela presença do biofilme/placa dental, é, sem dúvida, a razão principal da doença periodontal. Bactérias invadem os tecidos periodontais e liberam toxinas que criam danos diretos e indiretos aos tecidos de sustentação dos dentes.

O desequilíbrio entre agentes oxidantes e não oxidantes determina a progressão da doença, sendo que o sistema imunoinflamatório do hospedeiro tem grande influência na resposta à agressão bacteriana. A doença periodontal causa um desequilíbrio de alguns índices, incluindo²⁵

• hemoglobina A1c;
• glicemia de jejum;
• marcadores inflamatórios, como IL-1β, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e IL-6.

A periodontite também pode apresentar correlação com outras condições inflamatórias crônicas sistêmicas, como²⁵

• arteriosclerose;
• doença cardiovascular;
• doenças autoimunes;
• DM.

Lesões periapicais

As lesões periapicais, que são lesões de destruição óssea e substituição desse tecido por um cisto ou por um tecido granulomatoso, apresentam uma patogênese inflamatória/imunológica envolvendo o tecido ósseo no ápice dentário.^26,27

O processo periapical é primariamente iniciado por uma infecção bacteriana que se dissemina para o interior do canal, levando à inflamação da polpa dentária, que é o tecido conjuntivo presente no interior do sistema de canais radiculares do dente e, posteriormente, à sua necrose.

A persistência da infecção, sua progressão para lesões crônicas e a destruição de estruturas ósseas são consequências da incapacidade dos mecanismos de defesa do hospedeiro de erradicar a infecção. Para saná-la, a intervenção endodôntica pelo dentista é obrigatoriamente necessária.²⁶

As mesmas doenças sistêmicas que comprometem a doença periodontal também alteram a função de fibroblastos e a microcirculação, reduzindo o aporte de nutrientes e oxigênio aos tecidos periapicais, impedindo ou retardando o reparo de lesões periapicais,²⁷ conforme mostra a Figura 3.

Na Figura 4, é demonstrada uma radiografia periapical de paciente apresentando necrose pulpar e lesão apical.

Relatos do uso da melatonina

Nos casos de reabsorção óssea em boca, a intervenção clínica do dentista sempre é necessária. Na doença periodontal, faz-se intervenção por meio de raspagem radicular, em campo cirúrgico aberto ou não. Em geral, a terapia periodontal básica pode melhorar o estado bucal na maioria dos pacientes com periodontite crônica. No entanto, em alguns casos, uma terapia adjuvante foi necessária. Os níveis de MLT na saliva e no soro são mais baixos em pacientes com periodontite crônica comparativamente a pacientes clinicamente saudáveis.²⁸

Estudos demonstraram que o uso suplementar de MLT via oral, junto com a raspagem periodontal não cirúrgica, melhorou a condição em pacientes com DM2.²⁸ Adicionalmente, estudos com MLT com uso tópico foram realizados, demonstrando melhora nos marcadores inflamatórios e de reabsorção.²⁹ Além disso, resultados favoráveis também foram descritos em casos de peri-implantites.^30,31

As reabsorções periapicais podem regredir após a limpeza e a obturação do sistema de canais radiculares, o que leva à neoformação óssea. Nesses casos, o uso de MLT demonstrou ser favorável quanto ao seu efeito antirreabsortivo de tecido ósseo, quando ingerida de forma sistêmica.³²

Todos os dados em conjunto sustentam a evidência do efeito favorável da MLT nessas condições. No entanto, mais estudos devem ser conduzidos para que se possa utilizar a MLT rotineiramente.

9. Descreva a relação entre a periodontite e a MLT.

10. Sobre o tratamento com MLT na odontologia, observe as afirmativas.

I. Um paciente que chega ao consultório apresentando uma lesão periapical pode ser tratado somente com MLT sistêmica.

II. Um paciente que chegue ao consultório apresentando uma lesão periapical pode ser tratado com MLT sistêmica, porém é necessário realizar a endodontia completa desse dente.

III. Um paciente que chegue ao consultório apresentando uma periodontite severa pode ser tratado com MLT local, em caso de realização de um tratamento cirúrgico.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II e a III.

D) A I, a II e a III.

11. Sobre as áreas da odontologia que se relacionam diretamente ao osso, como endodontia, periodontia, implantodontia e cirurgia em tecido ósseo, observe as afirmativas.

I. A intervenção direta no local pelo dentista é fundamental em qualquer uma delas.

II. A intervenção direta no local pelo dentista não é fundamental em nenhuma delas. A MLT pode ser indicada e o paciente controlado para se averiguar o sucesso do tratamento medicamentoso sistêmico.

III. A intervenção direta no local pelo dentista é fundamental em qualquer uma delas, porém estudos indicam que o uso adjuvante da MLT pode ter um efeito positivo no prognóstico.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II e a III.

D) A I, a II e a III.

Paciente feminina, com 44 anos de idade, casada, sem filhos, professora universitária, apresenta menopausa precoce como queixa principal.

A respeito da história mórbida atual, a paciente relata que começou a ter sintomas de fogachos noturnos aos 39 anos e que parou de menstruar há cerca de um ano. Relata, ainda, cansaço, dores articulares e esquecimento. Nega reposição hormonal no presente momento e diz que não deseja fazer a terapia de reposição hormonal (TRH) porque a irmã teve câncer de mama antes da menopausa. A paciente apresenta ganho de peso de 7kg nesse período.

Em sua história pregressa, a paciente

• nega cirurgias prévias ou internamentos;
• nega hipertensão arterial sistêmica, DM ou hipercolesterolemia;
• diz que há um ano apresentou elevação dos valores de colesterol total;
• realiza baixa ingestão diária de produtos lácteos em geral (consome em torno de uma fatia de queijo ao dia);
• consome cerca de quatro xícaras médias de café preto durante o dia;
• consome carne de todos os tipos diariamente.

No que se refere aos antecedentes ginecológicos, a paciente informou que

• é G0P0;
• teve menarca aos 12 anos de idade;
• tem ciclos menstruais regulares;
• optou por não engravidar por questões relacionadas à vida profissional.

A respeito da história mórbida familiar, a mãe da paciente tem diagnóstico de osteoporose sem fraturas e hipertensão arterial sistêmica. A irmã mais velha tem diagnóstico prévio de câncer de mama pré-menopausa. Ela nega outro caso de menopausa precoce na família.

Sobre os hábitos de vida, a paciente nega tabagismo e uso de drogas; refere etilismo social. Ao exame físico, apresentou os seguintes resultados:

• bom estado geral, lúcida, corada e hidratada;
• altura: 165 cm;
• peso: 62,6 kg;
• índice de massa corporal (IMC): 23 kg/m²;
• pressão arterial sistêmica: 120x80 mmHg;
• frequência cardíaca: 80 bpm;
• exame segmentar: sem alterações;
• tiroide: palpável, com tamanho e consistência sem particularidades.

A análise da composição corporal por bioimpedância da paciente revelou gordura corporal total de 36,6% (normal para a idade: de 23 a 33%) e percentual de musculatura esquelética de 25,2% (normal para a idade: de 24 a 30,1%).

A densitometria óssea de coluna lombar e fêmur apresentada pela paciente indicou

• densidade de L1–L4:
  • escore T: -0,6;
  • escore Z: -0,3;
  • sem perda óssea expressiva entre 2018 e 2022;
• densidade no fêmur total:
  • escore T: -1,9;
  • escore Z: -1,4;
  • ganho de massa nesse sítio entre 2018 e 2022.

Conforme conclusão do exame, a paciente apresenta densidade mineral óssea normal na coluna e osteopenia no fêmur. Foram solicitados exames complementares.

12. Sobre os exames laboratoriais que poderiam ser solicitados para complementar a avaliação da paciente do caso clínico, observe as afirmativas.

I. Paratormônio (PTH), cálcio sérico, fósforo, vitamina D, fosfatase alcalina e calciúria de 24 horas.

II. Glicemia de jejum, perfil lipídico, creatinina, hormônio tiroestimulante (TSH) e tiroxina livre (T4L).

III. Hormônio folículo-estimulante (FSH) e 17-β-estradiol.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II e a III.

D) A I, a II e a III.

A osteoporose é uma doença caracterizada pela fragilidade óssea e pelo risco aumentado de fraturas, sendo que a osteopenia compreende uma fase inicial desse processo. Os primeiros cinco anos pós-menopausa são críticos em relação à perda de massa óssea pelo hipoestrogenismo caso a paciente opte por não realizar a TRH. No entanto, em razão de fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida, pode ocorrer perda de massa óssea, mesmo na vigência de TRH.

13. Cite as medidas que deveriam fazer parte da orientação à paciente do caso clínico para minimizar a evolução de um quadro de osteopenia para osteoporose. Descreva o que é preciso considerar ao orientar dessa paciente.

Conclusão

Estudos recentes sugerem que a MLT pode ter efeitos benéficos na massa óssea, na cartilagem e na saúde bucal. A MLT tem mostrado um papel na regulação do metabolismo ósseo, ajudando a manter a densidade óssea e a prevenir a perda óssea em condições como a osteoporose pós-menopausa e a osteoporose por senilidade.

Adicionalmente, parece ter função protetora sobre a cartilagem, o que pode ser benéfico para pessoas que sofrem de doenças degenerativas das articulações. Em termos de saúde bucal, a MLT pode desempenhar efeito importante no apoio à manutenção da saúde periodontal, periapical e em doenças da articulação temporomandibular (ATM).

A MLT é um hormônio importante do sistema endócrino e, embora esteja sendo comercializada no Brasil como suplemento,³³ sua utilização deve ser considerada uma reposição hormonal, e estudos para avaliação de doses devem ser realizados.

Mais pesquisas sobre doses terapêuticas e preventivas são necessárias para que a MLT possa ser considerada uma terapia potencial para melhorar a saúde óssea, cartilaginosa e dental.

Atividades: Respostas

Atividade 1

RESPOSTA: A principal função da MLT no organismo é a regulação do ciclo sono–vigília.

Atividade 2 // Resposta: B

Comentário: A meia-vida da MLT varia de 20 a 40 minutos e, após a secreção ser liberada no sangue e no LCR, sua ação se mantém nas 24 horas subsequentes.

Atividade 3 // Resposta: A

Comentário: A MLT apresenta concentrações diferentes nos líquidos orgânicos. No LCR, sua concentração é maior do que no sangue. Os níveis sanguíneos de MLT variam de poucos pg/mL durante o dia a valores entre 50 e 100 pg/mL à noite. A faixa fisiológica de concentração entre 50 e 100 pg/mL é alcançada farmacologicamente pela administração oral de 0,1 a 0,3 mg de MLT. Muitos estudos têm investigado também o uso de doses mais altas — como 10 mg —, que são consideradas suprafisiológicas. Embora efeitos tóxicos não tenham sido relatados com essas doses, potenciais efeitos metabólicos precisam ser considerados.

Atividade 4

RESPOSTA: Estudos sugerem que a MLT pode ter efeito protetor sobre a massa óssea, estimulando a diferenciação de células mesenquimais em osteoblastos e inibindo a diferenciação de células hematopoiéticas em osteoclastos. Dessa forma, a MLT exerce uma atividade dual, estimulando a formação óssea e inibindo a reabsorção óssea. Outros estudos também indicam que a MLT pode ter um efeito benéfico na saúde óssea por meio de sua ação antioxidante e anti-inflamatória, além de sua ação direta sobre as células do tecido ósseo.

Atividade 5 // Resposta: D

Comentário: A MLT estimula, e não inibe, a diferenciação osteoblástica das CTM. Além disso, atua suprimindo a diferenciação osteoclástica, e não reduzindo a densidade mineral óssea diretamente. A MLT inibe, e não estimula, a diferenciação osteoclástica a partir de células-tronco hematopoiéticas. Sua ação é antirreabsortiva, contribuindo para a redução da reabsorção óssea. A MLT regula positivamente, e não negativamente, a produção de OPG. Esse aumento na OPG facilita sua ação antirreabsortiva ao bloquear o RANKL, impedindo a osteoclastogênese.

Atividade 6 // Resposta: D

Comentário: A remodelação óssea é o evento regulatório central que sustenta a homeostase óssea em mamíferos adultos e é necessária para a substituição de osso velho e danificado por osso novo. A correlação correta desse ciclo é ativação, reversão, formação e quiescente.

Atividade 7 // Resposta: B

Comentário: Há estudos clínicos sobre o uso da MLT em cartilagem e osso.

Atividade 8 // Resposta: A

Comentário: As proteoglicanas têm função importante na manutenção da estrutura e da rigidez dos tecidos, na regulação do fluxo de moléculas através da ME e na atividade celular local. Também desempenham papel na sinalização celular e na proliferação celular local.

Atividade 9

RESPOSTA: A periodontite é uma doença inflamatória que afeta as gengivas e o tecido ósseo circundante. Alguns estudos sugerem que a atividade anti-inflamatória e antioxidante da MLT pode ajudar a prevenir ou controlar a inflamação associada a essa condição. De fato, a falta de MLT pode contribuir para o desequilíbrio entre os mecanismos de defesa e ataque do sistema imunológico na doença periodontal.

Atividade 10 // Resposta: C

Comentário: Independentemente do uso da MLT, o tratamento químico mecânico e a obturação dos canais devem sempre ser realizados em casos de lesão apical, e a MLT pode ser utilizada localmente no caso do levantamento de um retalho cirúrgico para efetiva raspagem radicular.

Atividade 11 // Resposta: B

Comentário: Os estudos na odontologia parecem ser promissores em relação ao emprego da MLT, porém ainda é necessário um embasamento científico mais consistente.

Atividade 12 // Resposta: D

Comentário: Quanto ao caso clínico, é preciso afastar outras causas de perda óssea, como o hiperparatireoidismo primário ou secundário, por isso se faz a dosagem de PTH, cálcio, fósforo e vitamina D, além da dosagem do cálcio na urina de 24 horas para afastar a hipercalciúria idiopática. Como a paciente apresenta ganho de peso, a avaliação do perfil lipídico, da glicemia e a avaliação de função tireoidiana são exames complementares importantes necessários nessa fase de transição do climatério para a menopausa. Apesar de a paciente relatar que não menstrua há cerca de um ano, é importante confirmar que o valor de FSH está elevado e observar os valores de 17-β-estradiol.

Atividade 13

RESPOSTA: A prática de atividade física pode preservar a massa óssea e minimizar a perda de massa muscular durante o período em que a paciente do caso clínico se encontra. Ela deve ingerir adequadamente alimentos ricos em cálcio, ter exposição solar regular e/ou reposição de vitamina D para manter os níveis acima de 30 ng/mL. A reposição de cálcio pode ser indicada se a ingestão via dieta da paciente não atingir a dose diária recomendada para sua faixa etária. A prescrição de MLT, ainda não regulamentada no Brasil para essa finalidade, poderia também ser iniciada, principalmente em pacientes que relatam dificuldade relacionada ao sono.

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Autores

FÁTIMA CORRÊA SANDMANN AFONSO // Doutoranda em Medicina Interna e Ciências da Saúde pelo Programa de Pós-graduação em Medicina Interna e Ciências da Saúde da Universidade Federal do Paraná (PPGMICS/UFPR).

RAFAELA CERON // Pós-graduada em Medicina Interna e Ciências da Saúde pelo Programa de Pós-graduação em Medicina Interna e Ciências da Saúde da Universidade Federal do Paraná (PPGMICS/UFPR).

LETICIA CAPOTE DOS SANTOS // Graduada em Odontologia pela Universidade Tuiuti do Paraná (UTP).

LILIANE ROSKAMP // Graduada em Odontologia pela Universidade Federal do Paraná (UFPR). Mestre e Doutora em Odontologia pela Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR).

VICENTE FLORENTINO CASTALDO ANDRADE // Graduado em Medicina pela Universidade Federal do Paraná (UFPR). Mestre e Doutor em Clínica Médica/Endocrinologia pelo Hospital de Clínicas da UFPR.

CAROLINA CASTRO PORTO SILVA JANOVSKY // Doutora em Endocrinologia Clínica pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Pós-doutorado pela Universidade de São Paulo (USP)/Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica. Médica do Ambulatório de Tiroidopatias da Escola Paulista de Medicina da Unifesp. Pesquisadora do Grupo de Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil) no Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica (CPCE) da USP.

Como citar a versão impressa deste documento

Afonso FCS, Ceron R, Santos LC, Roskamp L, Andrade VFC, Moreira CA. Melatonina: ações no tecido ósseo e cartilaginoso. In: Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia; Carvalho GA, Czepielewski MA, Meirelles R, organizadores. PROENDÓCRINO Programa de Atualização em Endocrinologia e Metabologia: Ciclo 16. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 89-112. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 1).