Cetamina em cães e gatos: além da anestesia dissociativa

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• contextualizar o uso da cetamina na medicina veterinária através dos anos;
• identificar as características farmacológicas da cetamina em cães e gatos;
• reconhecer o uso contemporâneo da cetamina como anestésico e analgésico em cães e gatos;
• reconhecer o papel do receptor N-metil D-aspartato (NMDA) na nocicepção e como a cetamina pode auxiliar nas dores agudas e crônicas;
• indicar a cetamina em protocolos anestésicos;
• identificar os efeitos da cetamina além da anestesia e da analgesia.

Esquema conceitual

Introdução

A cetamina é um fármaco de meia-vida curta, derivado da fenciclidina e capaz de produzir estado de anestesia dissociativa e certo grau de analgesia com menos efeitos adversos do que a sua precursora (fenciclidina). De uma forma lúdica, é como se a cetamina dividisse o cérebro em dois (dissociação), causando inibição do córtex (por isso a imobilização muscular e a ausência de sensibilidade) ao mesmo tempo que estimula outras áreas, como o sistema límbico, ocasionando catalepsia, manutenção de reflexos protetores, interpretação de alguns estímulos e inclusive alucinações.

O estado de anestesia propiciado pela cetamina deriva da dissociação dos sistemas límbico e tálamo-cortical, promovendo um estado de imobilização.¹ Já as propriedades analgésicas derivam do seu antagonismo sobre os receptores NMDA, atuando na inibição de estímulos dolorosos no sistema nervoso central (SNC).²

No início de seu uso como anestésico na medicina veterinária, a cetamina foi amplamente associada a agonistas α2-adrenérgicos, como a xilazina, de forma errônea (com altas doses, sem o devido cuidado e para procedimentos invasivos), o que acabou resultando na culpabilização da cetamina como uma vilã. Além disso, o avanço das técnicas de anestesia geral inalatória e intravenosa (IV) fez essa associação quase cair em desuso. O fato é que nem a cetamina nem os agonistas α2-adrenérgicos são vilões nessa história, desde que utilizados para pacientes específicos, em procedimentos compatíveis e por profissionais qualificados.

Diversos outros efeitos também foram investigados ao longo dos anos, como efeito antidepressivo e imunomodulador. Contudo, na medicina veterinária, o maior uso da cetamina na atualidade ainda ocorre graças ao seu efeito analgésico tanto em dores agudas quanto crônicas.

Um fato importante a ser lembrado é o uso da cetamina como droga recreativa, sendo um sério problema de saúde pública. Nesse contexto, cabe ressaltar o papel do médico veterinário na responsabilidade pelo controle do fármaco no ambiente clínico e hospitalar.

A seguir, esses tópicos serão abordados de maneira simples e didática, visando à compreensão dos pontos importantes acerca do uso da cetamina em cães e gatos.

Breve histórico

A cetamina foi primeiramente sintetizada em 1962, com objetivo inicial de ser um anestésico utilizado na medicina humana em um contexto de guerra, sendo aprovada em 1970. Já em 1963, foi desenvolvida a patente para a cetamina ser utilizada na medicina veterinária, sendo amplamente empregada na rotina desde então.²

Em 1982, houve o primeiro registro dos isômeros S-cetamina e R-cetamina, além dos seus efeitos farmacológicos. Porém, somente em 1983 foi descrito, pela primeira vez, o seu mecanismo de ação como antagonista sobre receptores NMDA² (Figura 1).

Desde então, a cetamina é empregada na anestesiologia veterinária pelas suas propriedades anestésicas e analgésicas.

Uso da cetamina em cães e gatos

A seguir, são descritos os principais aspectos relacionados ao emprego da cetamina em cães e gatos.

Farmacologia da cetamina e fisiologia do receptor N-metil-D-aspartato

Os receptores NMDA são sítios de ação do glutamato e da glicina, ambos neurotransmissores do SNC, e são os receptores alvo de ação da cetamina⁶ (Figura 2). A cetamina age sobre os receptores NMDA como antagonista não competitivo, ou seja, ocupa um sítio de ação diferente daquele associado aos substratos endógenos (isto é, glicina e glutamato) e, por modificações alostéricas na forma do receptor, impede seu funcionamento.

Os receptores NMDA estão presentes no SNC e fazem a associação entre o sistema límbico e o sistema tálamo-cortical. Eles recebem os estímulos aferentes transmitidos por meio do corno dorsal da medula e os modulam até o córtex somatossensorial.⁶

Pela sua localização, esses receptores estão intimamente ligados ao processamento de estímulos dolorosos, seja de dor aguda ou crônica. Esses estímulos são oriundos tanto de vísceras (dor visceral) como da superfície e do sistema musculoesquelético (dor somática). Ambas, dor visceral e dor somática, são processadas pelo corno dorsal da medula; porém, diferem quanto ao tipo de neurônio envolvido: a dor somática é mais localizada e transmitida por neurônios de rápida resposta, enquanto a dor visceral é mais esparsa e transmitida por neurônios de resposta lenta.⁸

Na dor crônica, ocorre o mesmo mecanismo; porém, há estimulação constante e de alta intensidade que resulta em uma ativação constante dos receptores e na diminuição dos seus limiares de despolarização, em um fenômeno denominado “wind up”.⁹ Esse mecanismo é exemplificado na Figura 3.

Com ação antagonista NMDA, a cetamina age principalmente na analgesia somática, além de atuar em mecanismos de anti-hiperalgesia. Estudos também sugerem que a ação analgésica da cetamina possa envolver vias auxiliares no SNC, como inibição da recaptação de serotonina, dopamina e noradrenalina, além de demonstrar certa ação sobre receptores opioides.²

Para exercer sua ação, a cetamina depende da metabolização hepática de fase II, por meio da N-desmetilação mediada por citocromos, que transformam seus enantiômeros nos metabólitos ativos S-norcetamina e R-norcetamina. Em felinos, a eliminação da cetamina dá-se em sua forma ativa, ou seja, a forma eliminada na urina é a mesma que possui ação farmacológica nos receptores-alvo. Já nas outras espécies, apenas parte dela está na forma ativa.¹

A ação farmacológica da cetamina dá-se principalmente por meio do seu enantiômero S (+), sendo disponibilizada comercialmente a formulação da S-cetamina, assim como sua mistura racêmica (ambos os isômeros). No entanto, é demonstrado que não há uma estereosseletividade no que diz respeito à farmacocinética desse medicamento,¹⁰ pois tanto a mistura racêmica como a S-cetamina demonstram características de distribuição, metabolização e eliminação equiparáveis (Tabela 1).

TABELA 1

VARIÁVEIS FARMACOCINÉTICAS DA CETAMINA E SEUS ENANTIÔMEROS NO PLASMA DE 6 CÃES QUE RECEBERAM BOLO INTRAVENOSO DE S-CETAMINA OU CETAMINA RACÊMICA
	S-CETAMINA (2MG/KG)	CETAMINA RACÊMICA (4MG/KG)
		S-cetamina	R-cetamina
AUC0→∞	28,48 ± 5,74	28,64 ± 5,41	30,27 ± 4,84
T1/2dis	1,03 ± 0,60	1,39 ± 0,37	1,25 ± 0,15
T1/2el	13,07 ± 6,19	15,56 ± 6,98	15,42 ± 5,46
Kel	0,06 ± 0,02	0,05 ± 0,03	0,05 ± 0,05
ClB­	72,68 ± 14,72	71,82 ± 12,80	68,48 ± 10,68
Vc	0,68 ± 0,37	0,75 ± 0,37	0,75 ± 0,33
Cmax	0,37 ± 0,14	0,40 ± 0,13	0,37 ± 0,12
Tmax	9,17 ± 2,04	11,67 ± 4,08	11,67 ± 4,08

AUC_0→∞: área sob a curva ao infinito; T_1/2dis: meia-vida da fase de distribuição; T_1/2el: meia-vida da fase de eliminação; K_el: taxa constante da fase de eliminação; Cl_B­: clearance corporal; V_c: volume de distribuição para o compartimento central; C_max: pico da concentração plasmática; T_max: tempo para atingir pico plasmático. // Fonte: Adaptada de Romagnoli e colaboradores.¹⁰

É importante destacar também que, para fins de padronização comercial e farmacológica, recentemente houve alteração da nomenclatura da cetamina S+, também chamada de dextrocetamina ou cetamina NP, para escetamina. Assim, os leitores encontrarão, na literatura, diferentes nomenclaturas, todas tratando do isômero ativo.

Na opinião dos autores deste capítulo, com base na literatura e em experiências clínicas, não parece haver diferenças importantes na utilização da cetamina racêmica ou da escetamina em animais; contudo, por vezes, percebem-se uma potência maior (dependendo da marca da cetamina racêmica comparada) e menos efeitos excitatórios na dissociação quando utilizada a escetamina.

A lipossolubilidade também permite rápido período de latência e excelente biodisponibilidade, com pico de ação de 10 minutos após aplicação pela via intramuscular (IM) e de 1 minuto pela via IV. Isso também torna a eliminação dependente de conjugação hepática a compostos hidrossolúveis, pois a excreção da cetamina dá-se quase que exclusivamente pela via renal, conforme comentado anteriormente.

A meia-vida de eliminação da cetamina é de aproximadamente 15 minutos, o que também indica um rápido período de ação. Por esse motivo, é vantajosa a utilização pela via IV em regime de infusão contínua.

Apesar de possuir curta meia-vida e um amplo intervalo de doses, com relativa segurança, a cetamina não é isenta de efeitos adversos. Por gerar liberação de catecolaminas, age sobre o sistema cardiovascular, promovendo: ¹²

• aumento da resistência vascular sistêmica;
• cronotropismo positivo (aumento da frequência cardíaca [FC]);
• aumento do consumo de oxigênio pelo miocárdio;
• diminuição do débito cardíaco pela redução do volume sistólico.

Esses efeitos são mais pronunciados em doses elevadas; porém, podem representar uma desvantagem em relação a pacientes cardiopatas, que possuem uma menor reserva cardíaca.¹³

Outros efeitos marcantes dos anestésicos dissociativos, inerentes à cetamina, são os sinais psicomiméticos. São relatados sintomas como sialorreia, náusea, agitação, disforia, alucinação, vocalização e delírios. Em decorrência desses efeitos, atualmente, a cetamina não é mais utilizada como agente anestésico de maneira isolada em cães e gatos.¹ Tais efeitos sobre o SNC são mais pronunciados quando a dose utilizada não é suficiente para causar estado dissociativo, gerando efeitos excitatórios semelhantes aos experimentados nas doses da cetamina como droga de abuso em humanos.

Cetamina na anestesia

A cetamina promove um estado de anestesia dissociativa em diferentes graus, de acordo com a dose empregada, diferindo da anestesia cirúrgica promovida pelos anestésicos gerais.¹ Esse efeito permite a contenção química e a realização de procedimentos não invasivos; porém, não é adequado para a realização de procedimentos cirúrgicos, uma vez que não promove estado de hipnose, essencial para atingir plano anestésico adequado.¹⁴

Em geral, o uso da cetamina como anestésico é feito em associação a outros fármacos, como benzodiazepínicos, sedativos e anestésicos gerais (Tabela 2).

TABELA 2

INTERVALO DE DOSES DA CETAMINA E SUAS ASSOCIAÇÕES EM CÃES E GATOS*
FÁRMACOS	VIA	DOSE (MG/KG)	EFEITO	REFERÊNCIA
Cetamina	IV	3–7	Anestesia dissociativa	Hampton e colaboradores.15
Diazepam	IV	0,2–0,5
Cetamina	IV	1–3	Anestesia geral	Lee e colaboradores.16
Propofol	IV	1–5
Cetamina	IV/IM	5	Anestesia dissociativa	Guzel e colaboradores.17
Xilazina	IV/IM	0,5
Cetamina	IV/IM	5	Anestesia dissociativa	Guzel e colaboradores.17
Dexmedetomidina	IV/IM	0,003
Cetamina	IV/IM	5	Anestesia dissociativa	Guzel e colaboradores.17
Medetomidina	IV/IM	0,01

*As doses apresentadas servem para paciente sem medicação pré-anestésica (MPA). Caso seja empregada MPA, as doses podem ser reduzidas em até 50%. IV: intravenosa; IM: intramuscular. //

Quando a cetamina é utilizada como agente indutor de anestesia, inicialmente, o objetivo é obter a intubação orotraqueal do paciente para fornecimento de oxigênio e anestésicos inalatórios na sequência, não sendo tal substância utilizada na manutenção anestésica para cirurgias de forma corriqueira.

Um estudo utilizou dose média de 5mg/kg de cetamina (IV) associada a diazepam (IV) na dose média de 0,3mg/kg, em animais hígidos, e não detectou alterações significativas no ecocardiograma.¹⁵ Já em outro estudo utilizando as mesmas doses para indução anestésica de pacientes hipovolêmicos, foi observada melhor estabilidade hemodinâmica e respiratória no grupo utilizando a cetamina.¹⁸ Isso demonstra que a cetamina é segura mesmo em pacientes críticos e adequada tanto para procedimentos de rotina quanto emergenciais.

A cetamina como indutor prévio à anestesia inalatória é importante em casos de desabastecimento de propofol, como aconteceu durante a pandemia de covid-19 em 2020, e, por ser administrada em dose única, é relativamente segura na maioria dos pacientes, tendo uma duração média de 10 a 15 minutos. Contudo, é sempre bom lembrar da possibilidade de taquicardia e depressão respiratória. Dificilmente a cetamina promove apneia, mas pode ocasionar depressão respiratória, sendo aconselhada pré-oxigenação sempre que possível.

A associação anestésica mais explorada recentemente é de cetamina com propofol. Popularmente denominada “ketofol” (cetamina + propofol), permite a redução de doses de ambos os fármacos, além de balancear os seus efeitos adversos. Em tese, os efeitos da cetamina de estimulação sobre o sistema cardiovascular contrapõem-se aos efeitos depressores do propofol, uma vez que este pode resultar em redução da resistência vascular periférica, apneia e bradicardia dose-dependente.¹⁶

Contudo, cabe ressaltar que, como o efeito hemodinâmico da cetamina depende da reserva de catecolaminas, alguns pacientes críticos podem não demonstrar essa ativação, podendo inclusive apresentar depressão cardiovascular. Também é importante mencionar que nem sempre esse efeito hemodinâmico é benéfico, podendo acarretar taquicardia e hipertensão. Ainda, a chance de se desenvolver apneia e depressão respiratória é reduzida nesse protocolo.

Mais recentemente, encontra-se descrita na literatura a utilização de cetamina para manutenção da anestesia na proporção 1:1, ou seja, as mesmas doses de propofol e cetamina. Nesse protocolo, recomenda-se a indução com 2mg/kg de propofol associados a 2mg/kg de cetamina e manutenção com 0,2mg/kg/min de propofol associado a 0,2mg/kg/min de cetamina, podendo ambos ser misturados na mesma seringa, com as doses aumentadas ou reduzidas proporcionalmente. Contudo, como discutido anteriormente, esse protocolo pode ocasionar taquicardia e elevação da pressão arterial, além de resultar em uma recuperação da anestesia mais conturbada (movimentos de cabeça, vocalização e salivação).

Quanto à anestesia dissociativa, destaca-se a associação da cetamina com agonistas de receptores α2-adrenérgicos, como a xilazina e a dexmedetomidina. A associação de cetamina e xilazina, popularmente conhecida como “ketapum”, foi historicamente muito utilizada, em doses de cetamina de 5 a 10mg/kg e 0,2 a 1mg/kg de xilazina para fornecer estado dissociativo, permitindo a realização de procedimentos ambulatoriais de baixa complexidade e contenção química.¹⁴

Os α2-agonistas, além de causarem sedação e miorrelaxamento, também geram bradicardia por via central, além de vasoconstrição ao atuarem em receptores localizados no endotélio vascular, e a cetamina leva ao aumento da FC pela liberação de catecolaminas;¹³ portanto, a associação de ambos os fármacos pode resultar em um equilíbrio hemodinâmico, apesar de também representar um risco adicional a animais com comprometimento do sistema cardiovascular.¹⁴

1. Quanto ao principal mecanismo de ação da cetamina, assinale a alternativa correta.

A) Agonismo de receptores α2-adrenérgicos.

B) Antagonismo de receptores α2-adrenérgicos.

C) Antagonismo de receptores NMDA.

D) Agonismo de receptores NMDA.

2. A cetamina é encontrada comercialmente na forma de uma mistura racêmica. Com relação à farmacocinética da cetamina, assinale a alternativa correta.

A) A ação da cetamina independe da metabolização hepática, que transforma seus enantiômeros nas formas ativas de R-norcetamina e S-norcetamina.

B) A ação da cetamina depende da metabolização hepática, que transforma seus enantiômeros nas formas ativas de R-norcetamina e S-norcetamina.

C) A ação da cetamina depende da metabolização hepática, que transforma seus enantiômeros nas formas ativas de R-cetamina e S-cetamina.

D) A ação da cetamina independe da metabolização hepática, pois as formas de R-cetamina e S-cetamina já são suas formas ativas.

3. A cetamina tem diversas características que possibilitam seu uso por diversas vias de administração, sendo a via IV a mais utilizada, principalmente no regime de infusão contínua. Com relação às características da cetamina mais adequadas a essa afirmação, assinale a alternativa correta.

A) Alta lipossolubilidade, baixa latência e rápida eliminação.

B) Baixa lipossolubilidade, baixa latência e rápida eliminação.

C) Alta lipossolubilidade, alta biodisponibilidade e rápida eliminação.

D) Média lipossolubilidade, baixa latência e eliminação prolongada.

4. Sobre o emprego da cetamina na anestesia, observe as afirmativas.

I. A cetamina promove anestesia dissociativa, que é mais usada para contenção química previamente à anestesia geral ou para procedimentos ambulatoriais pouco invasivos, bem como exames de imagem.

II. As doses de cetamina IV empregadas variam de 2 a 5mg/kg, associadas normalmente a um benzodiazepínico, midazolam ou diazepam, na dose de 0,2 a 0,5mg/kg.

III. A cetamina é indicada na indução anestésica dos pacientes e para procedimentos ambulatoriais, tendo uma duração de cerca de 20 a 30 minutos.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I.

B) Apenas a I e a II.

C) Apenas a II e a III.

D) Apenas a III.

Cetamina na analgesia

A dor é um reflexo fisiológico desencadeado por um dano tecidual, seja ele real ou em potencial. Porém, as respostas neuroendócrinas ativadas pelo estímulo da dor são prejudiciais ao organismo animal, e, por isso, a dor deve ser tratada.

A melhor abordagem sempre leva em conta o mecanismo causador do estímulo doloroso. Por isso, são utilizadas associações de diferentes fármacos e técnicas, que atuem em diferentes pontos da via da dor, desde a sua origem na transdução do estímulo doloroso nos nociceptores até a transmissão e a modulação desse estímulo ao SNC, e, por fim, sobre a percepção desse estímulo no córtex sensorial (Figura 4). Essa abordagem é denominada de analgesia multimodal e tem, como princípio, aproveitar a interação sinérgica entre diferentes fármacos e, assim, promover maior grau de controle da dor e conforto, além de reduzir as doses necessárias dos fármacos individualmente, reduzindo também seus efeitos adversos indesejáveis.¹⁹

Dentro desse contexto, a cetamina destaca-se como um fármaco analgésico adjuvante, principalmente a partir do estudo de Wagner e colaboradores,²¹ que demonstrou o potencial analgésico da cetamina no pós-operatório de cães submetidos à amputação de membro torácico. A sua atuação como antagonista em receptores NMDA vem se mostrando promissora tanto na modulação da dor aguda quanto no controle da dor crônica. Geralmente potencializando a ação dos principais analgésicos, como opioides, o uso da cetamina com objetivo de gerar analgesia restringe-se a doses subanestésicas, seja em regime de bolo (aplicação única ou seriada) ou em infusão contínua.

A abordagem do tratamento da dor deve utilizar etapas bem definidas, delimitando-se o mecanismo causador do estímulo doloroso e a característica da dor. Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP, do inglês, International Association for the Study of Pain), a dor pode ser classificada em: ²²

• aguda, que contém um mecanismo funcional despertado como resposta fisiológica a um dano tecidual;
• crônica, que é originada a partir de um estímulo doloroso persistente por 3 meses ou mais, sendo uma forma mal adaptativa da dor aguda, também classificada como dor patológica.

A dor pode ser bem localizada, surgindo a partir de um dano tecidual e transduzida por nociceptores de rápida resposta, contendo fibras do tipo A delta mielinizadas, ou ser um tipo de dor latente, despertada a partir da resposta de nociceptores de resposta lenta com fibras do tipo C amielinizadas²³ (Figura 5).

O guideline de manejo da dor em cães e gatos de 2022 da Associação Americana de Hospitais Animais (AAHA)¹⁹ indica que a terapia da dor aguda deve ter, como base, um sistema de camadas, sendo os anestésicos locais, os opioides, os anti-inflamatórios e a crioterapia considerados abordagem de primeira linha, seja a dor de causa conhecida ou não (Figura 6). Se a abordagem de primeira linha não foi suficiente para o controle analgésico efetivo, parte-se para a abordagem de segunda linha. Nessa, é indicada a associação de adjuvantes, como fármacos α2-agonistas e cetamina, ao protocolo de analgesia multimodal.

Por ser a cetamina um fármaco lipossolúvel, há relatos de sua administração pelas vias subcutânea (SC), IM, IV, intratecal, epidural, intraperitoneal, intranasal e oral. No entanto, pensando-se na manutenção de concentrações plasmáticas constantes e efetivas, ressalta-se a indicação da administração da cetamina em regime de infusão contínua pela via IV. ⁹

TABELA 3

PROTOCOLOS ANALGÉSICOS COM ASSOCIAÇÃO DE CETAMINA EM REGIME DE INFUSÃO INTRAVENOSA CONTÍNUA
FÁRMACOS	BOLO INICIAL* (MG/KG)	INFUSÃO (MG/KG/H)	PROCEDIMENTO	REFERÊNCIA
Cetamina	0,3	0,3	Cirurgias ortopédicas	Abdullatif e colaboradores24
Cetamina	0,5	0,6	Amputação de membro torácico	Wagner e colaboradores21
Fentanil	0,002	0,001–0,005
Cetamina	1	0,6	Mastectomia radical unilateral	Soares e colaboradores 25
Lidocaína	1,5	3
Cetamina	0,5–1	0,3–0,6	Hemilaminectomia toracolombar	Lovell e colaboradores26
Dexmedetomidina	0,0005–0,001	0,0005–0,001
Cetamina	-	0,6	Osteotomia de platô tibial (TPLO)	Kalamaras e colaboradores27
Lidocaína	2	3
Morfina	-	0,1

*Bolo inicial: uma dose imediatamente antes do início da infusão. Em alguns casos, não foi realizado bolo inicial, e administrou-se a infusão.

Em alguns estudos, não foi realizado o bolo inicial da cetamina, o que se deve ao rápido início de efeito da substância na infusão contínua direta por conta de seu curto tempo para atingir o estado de equilíbrio farmacológico. Caso opte-se pelo início de infusão sem bolo inicial, deve-se ter em mente que serão necessários pelo menos 15 minutos para efetividade.

Essa recomendação se justifica porque, quando a cetamina é associada a outros fármacos, invariavelmente ocorrerá competição metabólica entre os fármacos, além de concentrações plasmáticas elevadas de cetamina mesmo em doses mais baixas. Também é importante salientar que as doses mais elevadas podem desencadear sinais de euforia e dissociação após longas infusões ou em animais que tenham comprometimento metabólico (hepatopatas, geriátricos) ou de excreção do fármaco (nefropatas), conforme discutido anteriormente.

Em relação às doses utilizadas para cirurgias, os autores deste capítulo sempre optam pelo bolo inicial já na indução e na dose de 1mg/kg, pois já se aproveita seu efeito coindutor na anestesia juntamente com o propofol, conforme relatado anteriormente. Em caso de a cetamina ser empregada como analgésico de forma ambulatorial ou pós-cirúrgica, inicia-se a infusão na dose de 0,6 mg/kg/h sem bolo ou com bolo de 0,3 a 0,5mg/kg.

Também foi relatado o uso da cetamina pela via epidural nas doses de 0,6 a 3mg/kg, resultando em efeitos diretos por meio do bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes, além do antagonismo em receptores NMDA. Essa via de administração possibilita bloqueio motor e sensitivo por aproximadamente 30 minutos, fornecendo melhor analgesia em associação a anestésicos locais.²⁸

Por mais que a cetamina atue em diversos processos da dor, a maior parte dos estudos da literatura e do emprego clínico da cetamina ocorre em casos de dor somática (musculoesquelética e na pele). Assim, os autores recomendam fortemente o emprego da cetamina como adjuvante analgésico em casos de:

• animais politraumatizados;
• fraturas;
• pacientes oncológicos e com cirurgias reconstrutivas;
• amputações;
• pacientes com extensas lesões de pele;
• pacientes que já apresentem dor intensa previamente ao procedimento.

Quanto ao tratamento da dor crônica, deve-se considerar que a persistência do estímulo doloroso desencadeia mecanismos de neuroplasticidade no SNC, com sensibilização central, exemplificado na Figura 3. Nesse estado de sensibilização, considerado patológico, há diminuição do limiar de repouso dos receptores da dor, fazendo com que estes gerem resposta mesmo com estímulos nocivos leves (hiperalgesia) ou estímulos não nocivos (alodinia). Nesse caso, o mecanismo principal desses estímulos dolorosos é o de dor neuropática, apresentando sintomas como queimação, dor em choque, adormecimento e dor intermitente com perda de função.⁹ Esses estímulos possuem condução lenta e resposta frequente, pois geralmente são carreados por fibras nervosas do tipo C amielinizadas (ver Figura 5).

Segundo a literatura, os benefícios da utilização da cetamina no tratamento da dor crônica podem durar até 2 semanas após sua administração,⁹ pois a supressão da sensibilização central auxilia no controle dos fenômenos de wind up (sensibilização central). Esse efeito parece obedecer a um esquema dose-dependente, sendo a cetamina mais utilizada em dose subanestésica, com bolo inicial de 0,5mg/kg e infusão contínua de 0,2 a 0,6mg/kg/h pela via IV, doses semelhantes às utilizadas para dor aguda. Essa infusão pode ser empregada por 12 a 24 horas, e o paciente deve ser novamente avaliado.

Em relação ao uso da cetamina em doses seriadas (sem infusão contínua), a literatura ainda não suporta esquemas de dosagem de 0,5 a 1mg/kg de cetamina pela via IM ou SC a cada 6 a 8 horas, embora, de forma empírica, alguns colegas e os próprios autores já tenham utilizado o fármaco dessa forma, relatando efeitos satisfatórios e ressaltando que essa modalidade é indicada apenas em caso que impossibilite o uso em infusão. Uma possibilidade para explicar a eficácia deste esquema de doses seriadas se baseia no efeito duradouro de supressão da sensibilização central. Nessas doses e intervalos, a substância pode ser empregada durante 24 a 72 horas.

Outros usos da cetamina

Todos os efeitos da cetamina ainda não estão bem elucidados; contudo, diversos usos são relatados ou estudados, sendo possível sua aplicação clínica. A seguir, serão apresentados alguns desses efeitos extras e sua aplicabilidade.

No sistema imune, a cetamina exerce efeito particular de imunomodulação. Estudos recentes demonstram que a administração da cetamina estimula a liberação de citocinas anti-inflamatórias, como as interleucinas 4, 5 e 10 (IL-4, IL-5 e IL-10) e o fator de crescimento tumoral beta (TGF-β), e inibe a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como IL-2, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Há um efeito antioxidante observado, em que a cetamina resulta na supressão da função fagocitária de macrófagos e na estabilização da membrana mitocondrial.²⁹

Não há dados clínicos concretos, mas a literatura indica que a cetamina seria benéfica em casos de sepse, hipoperfusão, lesões de reperfusão e até como imunomoduladora. Contudo, seu uso nessas situações também não possui contraindicação, sendo a substância clinicamente utilizada no mesmo esquema de dosagem para fornecer analgesia pelos autores.

Com relação ao sistema nervoso, estudos recentes demonstram que a cetamina também é uma opção no tratamento de crises convulsivas, fato que contraria a literatura mais antiga, que apontava a cetamina como agente convulsivante. Em doses dissociativas e sem associação com relaxantes ou sedativos, a cetamina pode aumentar a excitabilidade neural. Contudo, na anestesia moderna, esse uso praticamente não existe mais.

Quando ocorrem crises convulsivas consecutivas em um curto intervalo, no chamado status epiléptico, há a exaustão dos receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA) em um fenômeno de taquifilaxia. Por isso, o uso dos agentes gabaérgicos, que constituem o tratamento de eleição para crises convulsivas, acaba se tornando inefetivo, e faz-se necessário o uso de outras medicações. E é nesse contexto que a cetamina auxilia no controle do status epilético. Utilizada pela via IM ou IV na dose de 5mg/kg, atua deprimindo o SNC pela via do NMDA.³⁰

Nesse contexto, há um estado de neuroproteção associado ao uso da cetamina, podendo trazer benefícios em pacientes neurológicos; porém, esse efeito ainda não é bem descrito e necessita de estudos futuros para esclarecer a aplicação da cetamina na neuroproteção, assim como o esquema de doses adequadas. Também é importante ter consciência de que o fármaco não serve como primeira opção de uso em crises convulsivas, mas para casos refratários aos agentes tradicionais.

Quanto ao sistema respiratório, a cetamina promove efeito de broncodilatação pela ação direta em canais de cálcio na musculatura lisa dos brônquios e dos bronquíolos. Em um estudo in vitro, foi apontada uma estereosseletividade quanto a esse mecanismo, uma vez que o isômero R-cetamina demonstrou maior efetividade broncodilatadora em comparação com a S-cetamina,³¹ mas, de modo geral, ambas as formulações teriam efeito broncodilatador mesmo em doses baixas. É suposto que a ação muscarínica da cetamina também possa auxiliar nesse efeito broncodilatador, além de reduzir a produção de secreção pelas vias respiratórias.

Efeitos adversos

Ao longo do capítulo, já foram abordados alguns cuidados referentes ao uso da cetamina em cães e gatos. Nesta seção, são resumidos seus efeitos de um modo geral, e espera-se que as informações sirvam como guia aos que desejam empregar a cetamina em sua rotina.

No sistema cardiovascular, os efeitos adversos também são resultantes da ativação do sistema nervoso simpático. Conforme descrito, esses efeitos são dose-dependentes e podem inclusive ser benéficos por permitirem uma estabilidade hemodinâmica com manutenção de pressão arterial em pacientes sob anestesia geral. No entanto, sabe-se que os efeitos de ativação cardiovascular são mais pronunciados quando a concentração plasmática ultrapassa 2μg/mL.^12,13

Por vezes, esses efeitos são benéficos e, em outras, não são desejados, como em cardiopatas ou pacientes que receberão outros fármacos que afetam da mesma forma o sistema hemodinâmico. Além disso, não são duradouros (em 5 minutos, já se percebe redução). Novamente, esses efeitos estão diretamente relacionados ao sistema simpático e à reserva de catecolaminas do paciente; logo, durante o uso, alguns colegas podem não os detectar e inclusive relatar efeito depressor.

A ativação simpática causada pelo uso da cetamina pode levar a efeitos sistêmicos com repercussão em outros órgãos. Nos olhos, esses efeitos são observados por meio de:

• midríase (pela ação direta das catecolaminas nas fibras musculares da íris);
• aumento da pressão intraocular (PIO — mediada pelo aumento da pressão arterial);
• diminuição da produção lacrimal (diminuição do tônus parassimpático).

Por isso, em cirurgias oftálmicas, há preocupação a respeito da influência do protocolo anestésico sobre a fisiologia do olho, uma vez que alterações oftálmicas podem agravar o quadro clínico, como em pacientes portadores de glaucoma. No entanto, em doses habituais de bolo IV de 0,6mg/kg com infusão contínua da dose de 0,6mg/kg/h, não há aumento significativo da PIO, mas ocorre midríase e aumento da produção lacrimal.³² Assim, em doses subanestésicas, a cetamina é segura para utilização. Já em doses dissociativas, desaconselha-se seu uso nesses procedimentos.

No SNC, os efeitos adversos são mais pronunciados. Conforme descrito anteriormente, a cetamina pode gerar excitação, vocalização, movimentos de pedalagem, náusea e delírio; porém, são efeitos dose-dependentes e menos pronunciados quando há associação de outros fármacos com a cetamina. Após infusão contínua prolongada (mais de 2 horas), pode ocorrer acúmulo do fármaco e pronunciamento dos efeitos psicomiméticos.¹²

5. Com relação à utilização da cetamina para o tratamento da dor aguda, marque V (verdadeiro) ou F (falso).

Quanto à duração dos efeitos analgésicos, recomenda-se a infusão de cetamina durante todo o procedimento cirúrgico e nas primeiras 24 horas de pós-operatório imediato, caso necessário.

Recomendam-se as menores doses de cetamina em associação a opioides potentes e doses mais elevadas quando a substância for associada a outros fármacos.

A inibição dos receptores NMDA impede a sensibilização central; assim, a cetamina exerce efeito anti-hiperalgésico.

A administração da cetamina para analgesia segue um esquema de administração pela via IV com bolo inicial de 5 a 10mg/kg seguido de infusão contínua da dose de 0,2 a 0,6mg/kg/h.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) V — F — V — F

B) V — F — F — V

C) F — V — V — F

D) F — V — F — V

6. Com relação ao uso da cetamina para controle da dor crônica, assinale a alternativa correta.

A) A dor crônica é uma condição de difícil tratamento, por apresentar sinais persistentes carreados por fibras nervosas de baixo limiar, e a cetamina age inibindo o fenômeno de wind up e impedindo a agudização da dor, efeito que pode perdurar por até 2 semanas.

B) A dor crônica é uma condição de difícil tratamento, por apresentar sinais persistentes carreados por fibras nervosas de alto limiar, e a cetamina age inibindo o fenômeno de wind up e impedindo a agudização da dor, efeito que pode perdurar por até 2 horas.

C) A dor crônica é uma condição de difícil tratamento, por apresentar sinais persistentes carreados por fibras nervosas de baixo limiar, e a cetamina age exacerbando o fenômeno de wind up e impedindo a agudização da dor, efeito que pode perdurar por até 2 semanas.

D) A dor crônica é uma condição de fácil tratamento, e a cetamina é usada para inibir o fenômeno de wind up, efeito que pode perdurar por até 2 horas.

7. Com relação aos outros usos da cetamina, assinale a alternativa correta.

A) No sistema imune, a cetamina exerce efeito particular de imunomodulação, e estudos recentes demonstram que sua administração estimula a liberação de IL-4, IL-5, IL-10 e TNF-α.

B) A cetamina auxilia no controle do status epilético, pois atua deprimindo o SNC pela via do NMDA se utilizada pela via IM ou IV na dose de 3mg/kg.

C) A cetamina não serve como primeira opção de uso em crises convulsivas, mas para casos refratários aos agentes tradicionais, em doses de 1 a 2mg/kg por via IM.

D) Sugere-se o uso da cetamina, por promover efeito de broncodilatação, em pacientes com obstrução de vias aéreas, comprometimento pulmonar e durante a ventilação mecânica.

8. Sobre os efeitos da cetamina, observe as afirmativas.

I. A cetamina gera aumento da FC, vasoconstrição sistêmica e aumento do consumo de oxigênio pelo miocárdio, efeitos dependentes da dose utilizada.

II. A liberação de catecolaminas após administração da cetamina é a causa dos principais efeitos adversos no sistema cardiovascular.

III. Os efeitos adversos são mais pronunciados em concentrações plasmáticas acima de 1,5μg/mL.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I e a II.

B) Apenas a II.

C) Apenas a I e a III.

D) Apenas a III.

Um cão sem raça definida (SRD), fêmea, pesando 19,5kg, com 5 anos de idade, foi atendida após acidente automobilístico, com evolução de aproximadamente 30 dias. Após consulta inicial e realização de exames complementares, foi diagnosticada fratura em diáfise femoral e em cabeça e colo femoral, sem demais alterações em exames laboratoriais. A paciente foi encaminhada para procedimento cirúrgico de osteossíntese de fêmur e colocefalectomia. Previamente ao procedimento, a paciente já apresentava dor à manipulação e restrição de movimentos.

Como medicação pré-anestésica (MPA), foi administrada metadona (0,3mg/kg) pela via IM. Após 20 minutos, realizaram-se acesso venoso e indução com cetamina (1mg/kg) e propofol dose-efeito (sendo empregados 4mg/kg ao total). Após intubação, a manutenção anestésica foi realizada utilizando-se isoflurano em concentração dose-efeito (mantido em 1,5V%, em média), vaporizado em oxigênio a 100%.

Após tricotomia e antissepsia do local, a paciente foi posicionada em decúbito esternal, em postura de esfinge, e foi realizada anestesia epidural lombossacra com bupivacaína 0,5% (0,2mL/kg) e morfina (0,1mg/kg). O posicionamento correto no espaço epidural foi confirmado por meio da perda de resistência da agulha de Tuohy ao passar pelo ligamento amarelo e pela ausência de resistência à injeção.

Na monitoração anestésica, foram acompanhados os seguintes parâmetros:

• FC;
• frequência respiratória (FR);
• temperatura corporal (Tº);
• pressão arterial não invasiva pelo método oscilométrico (pressão arterial sistólica [PAS], pressão arterial média [PAM], pressão arterial diastólica [PAD]);
• concentração de dióxido de carbono ao final da expiração (EtCO₂);
• fração expirada de isoflurano (EtISO);
• saturação periférica de oxigênio (SpO₂).

Após decorridos 20 minutos do bloqueio epidural, a cirurgia teve início sem intercorrências. Não houve estímulo doloroso durante a redução da fratura de fêmur; porém, na abordagem da articulação coxofemoral, foram notados aumentos em FC, FR e pressão arterial sem superficialização de plano anestésico, indicando estímulo doloroso. Foi então iniciada infusão de remifentanil na taxa de 10µg/kg/h.

Para analgesia pós-operatória, foram administrados metadona (0,3mg/kg IM), dipirona (25mg/kg IV) e meloxicam (0,1mg/kg SC), com acompanhamento pela Escala de Dor Composta da Universidade de Glasgow, composta por seis componentes que totalizam 24 pontos (escore limite para resgate analgésico sendo superior ou igual a 6). No pós-operatório imediato, a paciente apresentou escore de 5/24; após 2 horas, pontuou 11/24 na escala de dor, e foi feito resgate analgésico com metadona 0,3mg/kg IM. Duas horas depois, o escore totalizou 9/24 pontos, sendo iniciada infusão de cetamina na dose de 0,6mg/kg/h por 24 horas. Após o início da infusão, a paciente pontuou 3/24 na Escala de Glasgow, mantendo-se assim até 48 horas de pós-operatório, quando teve alta hospitalar.

Discussão

O bloqueio locorregional é sempre o padrão-ouro para prevenção do estímulo doloroso no transoperatório e inclusive para casos de dores intensas e de difícil manejo. Porém, toda técnica é suscetível a falhas, sejam totais ou parciais. Mesmo com o bloqueio locorregional, é necessária uma analgesia complementar, instituída conforme avaliação da sua necessidade. Nesse caso, suspeita-se de que a extensão do bloqueio epidural não foi adequada para bloqueio da inervação ao nível da articulação coxofemoral; por isso, realizou-se o resgate anestésico apenas com o remifentanil.

Nota-se que, durante o transcirúrgico, a cetamina foi empregada apenas na indução, com o objetivo de intervenção em uma possível dor crônica, reduzindo a sensibilização, mas principalmente como adjuvante anestésico na indução. A razão por não se iniciar a infusão da cetamina nesse caso foi em virtude do bloqueio locorregional e do controle adequado da nocicepção mesmo com uma baixa infusão de remifentanil. Caso o bloqueio não tivesse sido efetivo (mesmo que parcialmente) ou a infusão de remifentanil não tivesse surtido efeito, seria aconselhado iniciar-se com a infusão de cetamina já no transoperatório.

No pós-operatório, a avaliação de dor deve guiar o protocolo analgésico, sempre respeitando a terapia analgésica de primeira linha, com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), opioides, dipirona e, caso necessário, o uso de adjuvantes como a cetamina.

Nesse caso, a avaliação de dor pela Escala de Glasgow guiou o tratamento, indicando a necessidade da cetamina como adjuvante analgésico, uma vez que os analgésicos principais não foram suficientes para cessar o estímulo doloroso. É importante ressaltar que a dose analgésica da cetamina varia de 0,6 a 1,8mg/kg/h, sendo ajustada conforme a necessidade. Como, no caso apresentado, a paciente já estava com AINE, dipirona e metadona, a dose de 0,6mg/kg/h foi suficiente para fornecer a analgesia necessária. Também se optou pela não realização do bolo inicial por se tratar de pós-cirúrgico e paciente consciente.

No caso descrito, a cetamina em infusão contínua atuou na inibição da sensibilização causada pelo estímulo cirúrgico. Como a fratura tinha um componente de cronicidade, é possível que um processo de neuromodulação já tivesse sido iniciado, com participação de componentes centrais na percepção da dor, configurando um caso de hiperalgesia.

Vale à pena lembrar novamente que, caso houvesse falha total do bloqueio locorregional ou até mesmo impossibilidade de se realizar o bloqueio, a cetamina deveria ser empregada em infusão contínua desde o início do procedimento cirúrgico e seguir no pós-operatório conforme necessidade.

Outros casos em que a cetamina costuma ter um bom efeito analgésico e poupador de opioides, além das cirurgias ortopédicas como no relato, são pacientes politraumatizados, pacientes que passaram por extensos danos à pele (queimaduras, lacerações, cirurgias oncológicas e reconstrutivas) e amputações.

9. Sobre os dados expostos no caso clínico, observe as afirmativas.

I. A cetamina foi considerada como fármaco analgésico de primeira linha para analgesia pós-operatória.

II. A utilização da cetamina visou a potencializar o efeito dos anti-inflamatórios.

III. A analgesia pós-operatória foi guiada por metas, e a escala de dor indicou analgesia insuficiente, sendo necessária a infusão de cetamina.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I e a II.

B) Apenas a II.

C) Apenas a I e a III.

D) Apenas a III.

Conclusão

A cetamina é um fármaco versátil e amplamente utilizado através dos anos na medicina veterinária. Sua farmacologia única e ação antagonista NMDA permitem o emprego em diversas situações e por diferentes vias de administração, possibilitando inclusive uma anestesia por via IM, em doses dissociativas e sempre associadas a um miorrelaxante.

Em doses dissociativas de cetamina, deve-se atentar sempre para seus efeitos cardiorrespiratórios, neuromusculares e eliminação renal. Já em doses analgésicas, a substância praticamente é livre de efeitos adversos e pode ser empregada em diversas situações, mas principalmente naquelas que envolvam dores crônicas e agudas do sistema tegumentar e musculoesquelético. Deve-se sempre ter em mente que a analgesia da cetamina é adjuvante, ou seja, auxilia os demais fármacos analgésicos, e não é indicada para uso isolado.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: C

Comentário: A cetamina exerce seu efeito por meio de antagonismo não competitivo de receptores NMDA, impedindo a ligação dos neurotransmissores endógenos ao alterar a conformação dos receptores após a ligação em sítio não específico.

Atividade 2 // Resposta: B

Comentário: Os enantiômeros S-cetamina e R-cetamina passam por metabolização hepática de fase II, sendo biotransformados em sua forma ativa de S-norcetamina e R-norcetamina, que são as principais moléculas que causam os efeitos farmacológicos da cetamina.

Atividade 3 // Resposta: A

Comentário: A alta lipossolubilidade da cetamina possibilita que sua absorção e biodisponibilidade sejam adequadas por diversas vias de administração. Além disso, o baixo período de latência (tempo entre a administração e seu efeito farmacológico) e a rápida eliminação desse fármaco possibilitam sua utilização em infusão IV contínua.

Atividade 4 // Resposta: B

Comentário: Em razão de seus efeitos, a cetamina é indicada na indução anestésica dos pacientes e para procedimentos ambulatoriais rápidos, tendo uma duração de cerca de 5 a 10 minutos.

Atividade 5 // Resposta: C

Comentário: Quanto à duração dos efeitos analgésicos, recomenda-se a infusão durante todo o procedimento cirúrgico e nas primeiras 4 a 6 horas de pós-operatório imediato, caso necessário. Por agir em receptores NMDA, a cetamina também é considerada anti-hiperalgésico, pois impede a formação de LTP e, consequentemente, a hiperalgesia. As doses analgésicas são subanestésicas, com bolo inicial de 0,5mg/kg e infusão contínua de 0,2 a 0,6mg/kg/h.

Atividade 6 // Resposta: A

Comentário: A dor crônica é classificada como uma condição dolorosa sem resolução por mais de 3 meses, e seus sinais clínicos são persistentes e variam de gravidade conforme diversas condições. A agudização da dor crônica é despertada pelo fenômeno de wind up, em que fibras de baixo limiar estimulam constantemente as vias da dor, até que haja piora dos sinais clínicos. A cetamina inibe o efeito dos receptores NMDA nesse fenômeno e, assim, consegue diminuir o estímulo doloroso, efeito que pode durar de dias até 2 semanas após administração da cetamina.

Atividade 7 // Resposta: D

Comentário: No sistema imune, a cetamina exerce efeito particular de imunomodulação, e estudos recentes demonstram que sua administração estimula a liberação de IL-4, IL-5, IL-10 e TGF-β e inibe a liberação de IL-2, IL-6 e TNF-α. A cetamina auxilia no controle do status epilético, pois atua deprimindo o SNC pela via do NMDA se utilizada pela via IM ou IV na dose de 5mg/kg. A cetamina não serve como primeira opção de uso em crises convulsivas, mas para casos refratários aos agentes tradicionais, em doses de 1 a 2mg/kg por via IV, com repetição se for o caso, ou em doses de 3 a 5mg/kg por via IM.

Atividade 8 // Resposta: A

Comentário: Os efeitos adversos da cetamina são dose-dependentes e compreendem principalmente sinais psicomiméticos e ativação do sistema nervoso simpático, com taquicardia, aumento da resistência vascular sistêmica e diminuição do débito cardíaco por redução do volume sistólico, sendo mais pronunciados em concentrações plasmáticas acima de 2μg/mL.

Atividade 9 // Resposta: D

Comentário: O tratamento analgésico padrão traz, como primeira escolha na analgesia pós-operatória, a utilização de opioides e anti-inflamatórios, indicando a associação de adjuvantes quando não é possível o controle total da dor. Os adjuvantes são considerados analgésicos de segunda linha e entram no protocolo de analgesia para potencializar o efeito dos opioides, sendo a cetamina e a dexmedetomidina os principais adjuvantes disponíveis.

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Titulações dos autores

MARTIELO IVAN GEHRCKE // Graduado em Medicina Veterinária pela Universidade Federal de Santa Maria (UFSM). Mestre e Doutor em Anestesiologia Animal pela Universidade do Estado de Santa Catarina (Udesc). Professor-adjunto da Universidade Federal de Pelotas (UFPel) na área de Anestesiologia Animal.

LUÃ BORGES IEPSEN // Graduado em Medicina Veterinária pela Universidade Federal de Pelotas (UFPel). Aluno do Programa de Residência Multiprofissional em Anestesiologia Animal da UFPel na área de Anestesiologia Animal.

GUSTAVO ANTÔNIO BOFF // Graduado em Medicina Veterinária pela Universidade Federal da Fronteira Sul (UFFS). Residência Multiprofissional em Anestesiologia Animal pela Universidade Federal de Pelotas (UFPel). Mestre e Doutor pela UFPel em Anestesiologia Animal.

Como citar a versão impressa deste documento

Gehrcke MI, Iepsen LB, Boff GA. Cetamina em cães e gatos: além da anestesia dissociativa. In: Associação Nacional de Clínicos Veterinários de Pequenos Animais; Roza MR, Oliveira ALA, organizadores. PROMEVET Pequenos Animais: Programa de Atualização em Medicina Veterinária: Ciclo 10. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 45–71. (Sistema de Educação Continuada a Distância; v. 2).