COMO IDENTIFICAR OS PRINCIPAIS VIESES DOS ENSAIOS CLÍNICOS

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• descrever o contexto histórico no qual surgiu a medicina baseada em evidências (MBE) e a importância da incorporação da MBE na prática clínica diária;
• explicar as principais ferramentas de pesquisa do ensaio clínico randomizado (ECR);
• identificar os principais tipos de vieses que podem estar presentes nos ECRs.

Esquema conceitual

Introdução

Um ensaio clínico é um estudo experimental, cujo objetivo principal é avaliar uma intervenção, aferindo a razão de risco entre os grupos expostos e não expostos. Ele serve como base principal para a tomada de decisões nos diversos cenários clínicos.

Dessa forma, ECRs são estudos experimentais, prospectivos e analíticos desenhados para examinar a associação entre uma exposição e o seu resultado em pacientes com uma doença ou condição relacionada à saúde. Os ECRs são reconhecidos como o padrão-ouro para avaliar as intervenções, e quando um conjunto desses estudos é avaliado em uma revisão sistemática ou metanálise, sumarizando a evidência, são esses os resultados que devem ser adotados na prática clínica.

Existem critérios claros para garantir que os ECRs produzam resultados precisos. Ao avaliar um ECR, os leitores devem assegurar-se que os investigadores implementaram todas as medidas potenciais para minimizar vieses. Falhas nesse processo podem induzir aferições enviesadas na estimativa do tratamento.

A qualidade das publicações médicas é um assunto de constante escrutínio e discussão. As pesquisas de baixa qualidade são, infelizmente, comuns. Os dados revelam que apenas uma fração mínima de artigos realmente merece a atenção da comunidade médica, e ECRs bem conduzidos estão entre os que merecem tal atenção.

História dos ensaios clínicos e a medicina baseada em evidências

A Universidade McMaster oferece o serviço McMaster Plus, um banco de dados com estudos e revisões cujas metodologias são rigorosas e têm relevância clínica. Pesquisadores treinados avaliaram mais de 45.000 artigos em um ano específico. Desses, apenas 2.600 respeitaram os rigorosos critérios de seleção quanto à qualidade da pesquisa, o que representa 94% de redução de ruído científico. Após um novo filtro para artigos de relevância clínica, apenas 20 por clínica atenderam aos critérios de uma pesquisa de alta qualidade, ou seja, houve 99,9% de redução de ruído das publicações recomendadas para leitura. Os leitores interessados podem se inscrever nessa plataforma para receber resumos de trabalhos selecionados.¹

O raciocínio teórico do ensaio clínico precede a era cristã. No entanto, o primeiro modelo de uma intervenção controlada de medicamentos foi publicado em 1946 por Sir Austin Bradford Hill, um estatístico médico, que introduziu a alocação aleatória de estreptomicina para tuberculose pulmonar. Esse desenho de estudo serviu como base para o que agora é reconhecido como ECR. Pertinentemente, e de certa forma inquietante, Hill registrou em seu trabalho original que a comunidade médica poderia ser relutante em abandonar a doutrina de suas experiências anedóticas.²

Pertinentemente, e de certa forma inquietante, Hill registrou em seu trabalho original que a comunidade médica poderia ser relutante em abandonar a doutrina de suas experiências anedóticas.

A doutrina do exercício profissional voltado para a experiência e o pensamento fisiopatológico se fez presente desde a afirmação de Sir Austin Hill. Isso foi ilustrado por Antman e colaboradores quando publicaram uma metanálise em 1992 sobre as recomendações do tratamento atualizado do infarto agudo do miocárdio e as suas recomendações por experts no ano de 1982. A incorporação do trombolítico no tratamento do infarto agudo do miocárdio levou em torno de 10 anos para ser incorporado por especialistas.^3,4

Há diversos exemplos em que o pensamento fisiopatológico foi testado em ensaios clínicos, a partir de resultados positivos em estudos não experimentais — os estudos observacionais. Os resultados de muitos desses ensaios clínicos falharam em demonstrar o benefício previamente mostrado em estudos observacionais. Em alguns casos, houve até dano ao grupo da intervenção.

Um dos maiores exemplos em que o racional teórico foi sobrepujado pelo racional científico remete à terapia de reposição hormonal na mulher na fase da menopausa. Durante esse período, a incidência de infarto agudo do miocárdio é aumentada comparativamente à fase pré-menopausa. A teoria fisiopatológica predominante postulava que a causa principal era o declínio dos hormônios estrogênicos. No entanto, quando testada, a terapia de reposição hormonal não só falhou em reduzir o risco cardiovascular, mas, quando administrada em mulheres em uma fase mais tardia da menopausa, a evidência sugeriu um possível aumento de risco.⁵

Emergindo das questões clínicas cotidianas e de discussões à beira do leito sobre a melhor abordagem clínica, um novo paradigma na medicina começou a desencorajar decisões baseadas somente em intuição, experiência e raciocínio fisiopatológico. Esse paradigma defende a busca incansável pelas melhores informações disponíveis. Em 1991, o termo “medicina baseada em evidências” surgiu pela primeira vez na literatura e foi fundamentado em três princípios básicos:⁶

• a tomada de decisões deve se basear conscientemente em resumos das melhores evidências disponíveis;
• existem padrões disponíveis para determinar as melhores evidências;
• decisões clínicas não devem depender unicamente de evidências isoladas, mas devem também considerar o equilíbrio dos benefícios, dos malefícios, dos riscos e dos custos, levando em conta os valores e as preferências individuais dos pacientes.

Em suma, intervenções ou tratamentos devem ser oferecidos “não porque ‘deveriam funcionar’, mas porque de fato funcionam”, citação do Professor Lionel H. Opie, médico fisiologista, pesquisador, que faleceu em 2020. Autor do seminal livro de cardiologia, Drugs for the Heart, frequentemente referido como a “bíblia da farmacologia cardiovascular”.⁷

Desenho do primeiro ensaio clínico e requisitos essenciais para desenhar um ensaio clínico

Como mencionado, o conceito de avaliar uma intervenção separando grupos em expostos versus não expostos antecede a era cristã. No entanto, foi o estudo de Sir Austin Hill que forneceu uma grande contribuição para o modelo atual, estabelecendo-o como o padrão-ouro para decisões de saúde baseadas em uma intervenção. A gênese desse estudo fundamental foi uma pergunta de pesquisa simples: “a estreptomicina é benéfica no tratamento da tuberculose pulmonar?”.⁸

O estudo de Sir Austin Hill foi assim delineado:⁸

• definição de caso — pacientes foram identificados com tuberculose bilateral aguda, bacteriologicamente confirmada, e mostrando potencial para adesão terapêutica; a faixa etária considerada era entre 15 e 30 anos;
• coorte de estudo — dos 109 pacientes admitidos no hospital para inclusão, dois faleceram na primeira semana de observação;
• processo de randomização — a alocação foi ancorada em uma série numérica estatística, elaborada individualmente para cada centro participante e posteriormente estratificada por gênero; os investigadores foram mantidos cegos para essa série;
• distribuição de grupo — entre os participantes, 55 foram alocados no grupo da estreptomicina enquanto 52 foram para o grupo controle; os pacientes desconheciam se estavam recebendo estreptomicina, e o período de hospitalização previsto foi fixado em 6 meses;
• resultados do estudo — o Quadro 1 delineia os resultados do estudo baseados em avaliações radiológicas.

QUADRO 1

AVALIAÇÃO DA APARÊNCIA RADIOLÓGICA APÓS SEIS MESES EM COMPARAÇÃO COM A ADMISSÃO
Avaliação radiológica	Grupo da estreptomicina	Grupo controle
Melhora considerável	28 (51%)	4 (8%)
Melhora moderada a leve	10 (18%)	13 (25%)
Nenhuma mudança	2 (4%)	3 (6%)
Moderada ou leve deterioração	5 (9%)	12 (23%)
Considerável deterioração	6 (11%)	6 (11%)
Morte	4 (7%)	14 (27%)
Total	55 (100%)	52 (100%)

// Fonte: Adaptada de Marshall e colaboradores.⁸

É evidente que o resultado foi relatado sem especificar se, além da diferença numérica das intervenções usadas, havia uma diferença estatística entre o grupo experimental e o grupo placebo. Nenhum teste estatístico foi aplicado, nem foi calculado o valor de p.⁸

Além disso, o ensaio clínico de Sir Austin Hill não avaliou os resultados em termos de risco relativo (RR) e risco absoluto, métricas que fornecem as estimativas pontuais e os intervalos de confiança (ICs) do estudo. Embora o estudo de Hill tenha significado histórico como uma base para os ensaios clínicos, o desenho e a análise dos estudos atuais são mais sofisticados.⁸

A adoção generalizada do valor de p na literatura científica é atribuída a Fisher em 1925, que o definiu como “a probabilidade de resultados observados, e de resultados mais extremos, se a hipótese nula fosse verdadeira”. Desde a introdução do valor de p como um meio para inferência estatística, Fisher enfatizou que a sua inclusão em um ensaio clínico não deveria ser vista como uma ferramenta para a tomada de decisão clínica, mas sim como uma inferência estatística a ser integrada ao raciocínio científico. Depois da década de 1990, a descrição do valor de p passou a ter um registro frequente nos estudos, com um incremento de 7,3% para 15,6% até 2014.⁹ Recentemente, muitos autores apontaram as limitações do teste de hipóteses e dos valores de p e a superioridade de abordagens de estimativa que se baseiam em ICs.

Assim, sugere-se que a análise da evidência científica deve abranger três estágios principais:

• avaliação do risco de viés;
• análise dos resultados — o que inclui os ICs e, por conseguinte, erros aleatórios;
• aplicabilidade das informações adquiridas.

A Figura 1 apresenta os estágios da análise da evidência científica.

Análise dos vieses

Apesar de serem o padrão-ouro para avaliar efeitos de intervenções, ECRs devem incluir medidas contra vieses.

Em 2008, a Colaboração Cochrane introduziu a ferramenta Risk of Bias (RoB), criada para avaliar riscos de viés em ECRs incorporados em suas revisões sistemáticas. Uma atualização em 2011 resultou no RoB 2, segmentado em cinco domínios distintos:¹⁰

• vieses decorrentes do processo de randomização;
• vieses por desvios das intervenções (anteriormente chamados de vieses de performance);
• vieses relacionados à ausência de dados;
• vieses por erros de aferição dos desfechos;
• vieses provenientes da notificação de resultados.

A Figura 2 apresenta um esquema do RoB 2.

Vieses decorrentes do processo de randomização

Postula-se que há um aumento de 10% na estimativa do efeito de uma intervenção em ECRs com processos de alocação inadequados ou incertos versus adequados.¹⁰ Métodos de alocação devem ser apropriados, com técnicas para gerar sequências de alocação com potencial reduzido de viés, e incluem:

• tabelas de números aleatórios;
• programas de números aleatórios gerados por computador;
• lançamentos de moeda;
• lançamentos de dados;
• embaralhamento de envelopes opacos;
• sorteios aleatórios.

O local de randomização deve ser distante dos centros de recrutamento, mantendo a sequência oculta até que o participante esteja devidamente registrado — randomização central. É imperativo que o modelo de randomização escolhido seja detalhado na seção de metodologia do ECR.

A força da randomização reside em sua capacidade de tornar os grupos homogêneos para variáveis conhecidas ou fatores prognósticos e até para fatores desconhecidos no início do estudo. Tal homogeneidade torna-se mais provável à medida que o tamanho da amostra aumenta. Somente tamanhos grandes de amostra podem garantir similaridade prognóstica. Assim, além de avaliar a adequação dos métodos de alocação para alcançar a randomização desejada, deve-se comparar as características basais dos grupos quanto a semelhanças e diferenças resultantes de falhas no processo de randomização ou simplesmente de tamanho de amostra pequeno, já que tais fatores oferecem um risco aumentado de que o acaso crie diferenças entre os grupos. Quando as amostras são altamente seletivas, com exclusões significativas, a validade externa diminui, comprometendo assim a generalização dos resultados

O termo “duplo-cego”, normalmente utilizado quando os profissionais de saúde e os participantes desconhecem o grupo do qual fazem parte, não apresenta clareza sobre quem de fato esteve envolvido no cegamento. Portanto, ao avaliar um ECR, é essencial identificar quem de fato foi mascarado: os que aplicam a intervenção?, os que adjudicam os desfechos?, os que analisam os dados?

Mesmo que a alocação aleatória consiga produzir grupos verdadeiramente comparáveis, há diferenças que podem surgir pós-randomização e que serão abordadas nos próximos tópicos.

Vieses por desvios das intervenções

No segundo domínio, são analisados vieses que podem surgir devido à aplicação inconsistente da intervenção conforme o protocolo do estudo. Essas inconsistências podem originar-se do uso de intervenções adicionais, da não execução de ações planejadas ou de falhas de adesão dos participantes.

Entretanto, um dos autores deste capítulo, Gordon Guyatt, advoga que a não adesão deve ser classificada como uma questão de aplicabilidade em vez de viés. Em seu artigo, ele descreve quatro formas de evidência indireta:¹¹

• a primeira ocorre quando há mudança da população de interesse;
• na segunda, há discrepância em relação à intervenção;
• na terceira, há discrepância em relação aos desfechos avaliados;
• a quarta ocorre quando não há estudos que comparem especificamente as modalidades terapêuticas disponíveis (head-to-head comparisons).

Assim como Gordon Guyatt, outros autores também defendem que a não adesão à intervenção por alguns indivíduos alocados deve ser classificada como uma questão de aplicabilidade em vez de viés. Tratar a não adesão como um risco de viés seria menos coerente e menos claro. Portanto, a não adesão é vista como uma diferença entre a intervenção-alvo e a população do estudo implementado, que se enquadra na categoria de aplicabilidade em vez de viés.¹¹

Desde 2007, a Food and Drug Administration (FDA) exige o registro e a inscrição de todos os ensaios clínicos que envolvam um medicamento, produto biológico ou dispositivo regulado pela FDA na plataforma clinicaltrials.gov. Esse processo de registro facilita a identificação de todos os ensaios clínicos em andamento e seus respectivos resultados. Dado que nem todos esses ensaios são publicados em periódicos científicos, essa conduta auxilia substancialmente na minimização do viés de publicação.

No contexto de estudos de superioridade, a abordagem da análise estatística recomendada é por intenção de tratar (ITT) — em inglês, intention-to-treat. Essa abordagem leva em conta os resultados com base na alocação original do paciente. Portanto, mesmo que haja perda de seguimento ou troca entre grupos, a contabilização de resultados permanece para o grupo no qual o participante foi randomizado. O objetivo principal aqui é manter a integridade da randomização. Uma análise de sensibilidade pode tratar pacientes perdidos como resultados negativos. Da mesma forma, quando há uma troca substancial, o equilíbrio prognóstico inicial criado pela randomização será perdido.

Por sua vez, na análise por tratamento recebido — em inglês, as treated —, os resultados são catalogados com base no tratamento real recebido pelos participantes. Por fim, na análise “por protocolo” — em inglês, per-protocol —, são considerados apenas aqueles participantes que permaneceram consistentes com o protocolo do estudo. Qualquer uma destas duas últimas análise causará perda do equilíbrio prognóstico criado pela randomização nos estudos de superioridade.

Considerando que os pacientes que foram perdidos durante o seguimento geralmente estão nos extremos do espectro de saúde — seja por agravamento ou recuperação significativa —, qualquer perda substancial no seguimento resultará em alto risco de viés. As razões por trás das exclusões pós-randomização devem ser explicitamente declaradas, pois podem esclarecer diferenças observadas e potencialmente questionar a validade dos resultados. Idealmente, quaisquer exclusões desse tipo serão restritas àqueles que foram randomizados por engano, ou seja, eram inelegíveis.

Vieses relacionados à ausência de dados

Não só o número de perdas no seguimento é relevante, mas também as razões e a distribuição entre os grupos.

O risco de erro proveniente de dados ausentes (viés de atrito) é diminuído quando

• o resultado é medido em todos os participantes, ou seja, não há dados ausentes para aquele resultado;
• o número de participantes com dados de resultados ausentes é suficientemente limitado para que seus resultados não tenham sido consequenciais;
• a análise de sensibilidade assegura que os dados ausentes não influenciam significativamente o efeito estimado da intervenção.

A indisponibilidade do fluxograma Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT),¹² que é discutido subsequentemente, deve levantar suspeitas de um alto risco desse viés particular.

Vieses por erros de aferição dos desfechos

Vieses resultantes de erros na medição de resultados podem se manifestar de maneira diferencial ou não diferencial. É crucial determinar se o método empregado para medir o resultado é adequado e se os modos de verificação foram consistentes entre os grupos. Assim, é necessário verificar se

• o método escolhido para medir o resultado foi apropriado;
• o método escolhido para medir o resultado foi consistente entre os grupos;
• os serviços de profissionais de saúde foram prestados de forma similar;
• o número de visitas foi idêntico;
• aqueles avaliando ou julgando resultados estavam cegos para alocação.

O conhecimento da intervenção recebida pode potencialmente enviesar a avaliação de resultado. Consequentemente, ECRs, sempre que possível, deveriam mascarar os avaliadores de resultados. A ausência de mascaramento de avaliadores de resultados em ECRs tem sido ligada a uma superestimação média de 34% do efeito do tratamento.¹⁰

Vieses provenientes da notificação de resultados

Já em 1956, Bradford Hill alertou contra esse tipo de viés, observando que “um resultado negativo pode não ser empolgante, mas muitas vezes não é menos significativo que um positivo; dada a sua importância, certamente precisa ser estabelecido através da publicação apropriada de evidências”.

O autor de um ECR pode relatar seletivamente apenas o resultado que produziu resultados favoráveis. Ao avaliar um resultado específico para o qual múltiplos instrumentos foram empregados para quantificação, o investigador pode unicamente relatar aqueles que refletem seus resultados desejados.

Outra fonte potencial de viés dentro desse domínio está relacionado às múltiplas análises que podem ser conduzidas e à ênfase nos efeitos de intervenção em subgrupos específicos.

Um instrumento denominado Instrument for assessing the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN)¹³ foi desenvolvido para julgar a confiabilidade da análise de subgrupo. Ele consta das seguintes cinco perguntas centrais que avaliam se a diferença ocorrida em algum subgrupo é possível de ser valorizada:

• a direção da modificação do efeito foi corretamente hipotetizada a priori?, ou seja, havia plausibilidade biológica?;
• o resultado da análise de subgrupo foi mostrado em estudos prévios?;
• o teste de interação sugere que o acaso é uma explicação improvável para uma aparente modificação de efeito? — isso geralmente ocorre quando temos valores de p ≤0,01 ou preferencialmente ≤0,005;
• os autores testaram apenas um pequeno número de modificadores de efeito (até três) ou um grande número (mais que 10) em suas análises estatísticas?;
• quando o efeito modificado que está sendo analisado é uma variável contínua, valores arbitrários foram evitados?

Após responder essas cinco perguntas, classifica-se a análise como de muito baixa credibilidade, baixa credibilidade, moderada credibilidade ou alta credibilidade.

Para mitigar tais vieses, existem atualmente listas de verificação enumerando os resultados essenciais que devem ser avaliados em cada contexto clínico específico.

Uma revisão sistemática envolvendo 27 estudos destacou a variância nas discrepâncias de resultados primários entre o registro e a publicação. O resultado foi altamente inconsistente, com quatro estudos notando mudanças de resultado em mais de 50% dos ensaios e oito estudos notando mudanças em menos de 20%.¹⁴

Relata-se que cerca de 50% dos estudos podem nunca chegar a ser publicados. Tipicamente, estudos com resultados estatisticamente significativos ou positivos têm mais probabilidade de serem publicados do que aqueles com resultados não significativos ou negativos. Ensaios com resultados favoráveis também são publicados mais cedo, comumente entre 4 e 5 anos, enquanto aqueles com resultados adversos levam de 6 a 8 anos. Além disso, resultados positivos são predominantemente publicados em inglês ou em periódicos com um fator de impacto mais alto.

Para racionalizar e melhorar a transparência do desenvolvimento e da análise de um ECR, um grupo composto de clínicos, estatísticos, epidemiologistas e editores de periódicos biomédicos elaborou uma diretriz contendo recomendações sobre a descrição do estudo. Isso abrange cada faceta, desde o título até a discussão, inclusive os métodos e os resultados. Tal diretriz é referida como a declaração CONSORT, um documento detalhando 25 diretrizes listadas individualmente, complementadas por um fluxograma.¹² Originalmente publicada em 1996, e posteriormente atualizada em 2010, a ferramenta CONSORT pode ser utilizada tanto por autores quanto por leitores na forma de uma lista de verificação durante a análise de um ECR.¹⁰

O Quadro 2 apresenta um resumo dos tipos de vieses.

QUADRO 2

RESUMO DOS TIPOS DE VIESES
Tipo de viés	Definição
Viés de seleção	Viés devido aos métodos usados para alocar pacientes nos grupos de tratamento.
Viés por desvio da intervenção	Viés que decorre das diferenças no atendimento recebido pelos grupos de intervenção e de controle.
Viés de detecção	Viés na medição dos resultados do estudo quando avaliadores de resultado estão cientes do tratamento atribuído.
Viés de atrito	Viés causado pelas perdas de seguimento ou crossover.
Viés de publicação	Viés por distorção dos resultados apresentados, principalmente quando são ignorados achados não significativos.

// Fonte: Adaptado de Sterne e colaboradores.¹⁰

Roteiro para analisar um ensaio clínico randomizado

Embora os ECRs estejam entre os pilares centrais da MBE, a ausência da implementação de uma metodologia para leitura e interpretação destes estudos pode determinar interpretações enviesadas. Em um campo científico ideal, informações chegariam ao leitor não contaminadas por qualquer forma de viés. E, se a revisão por pares for conduzida de forma adequada, os clínicos serão alertados para falhas na metodologia.

Para facilitar a interpretação de um ECR e aplicar as fórmulas de medidas de associação, como a forma como os resultados são exibidos, os autores deste capítulo fornecem um roteiro que lista os itens mais relevantes para interpretar um ECR. Esse roteiro tem sido utilizado em clubes de revista por alguns dos autores.

A seguir, é apresentado o roteiro com os itens mais relevantes para interpretar um ECR.

• 1. Nome do trabalho/ano/revista/autores: ______________________________________
• descrever a PICO question:
  • P — pergunta/população do estudo;
  • I — intervenção avaliada;
  • C — comparação do estudo;
  • O — outcome/resultado do estudo.

A análise das questões a seguir reforçará ou não a conclusão do estudo. Comentar as implicações e limitações dos resultados depois dessa análise.

• 2. Houve o devido rigor científico para um ensaio clínico, ou seja, ausência de erros sistemáticos?
  • 2.1. O estudo foi randomizado? (  ) Sim (  ) Não
  • 2.2. A randomização foi oculta? (  ) Sim (  ) Não
  • 2.3. A randomização foi duplo-cega? (  ) Sim (  ) Não
  • 2.4. A randomização foi mantida, ou seja, houve crossover aceitável?
    (  ) Sim. Quanto? _____ (  ) Não
  • 2.5. Os grupos foram tratados igualmente, exceto pela intervenção? (  ) Sim (  ) Não
  • 2.6. Os grupos eram iguais no início do estudo? (  ) Sim (  ) Não
  • 2.7. Os desfechos analisados são duros? (  ) Sim (  ) Não
• 3. Sendo a hipótese nula rejeitada — ou seja, o valor de p <0,05 (5%) ou menor que o valor definido pelo pesquisador —, avalie a relevância dos resultados.
  • 3.1 Preencher a tabela 2×2 (Quadro 3, a seguir) com os números dos desfechos e o total de pacientes e calcular as medidas de associações a seguir se houve diferença entre os tratamentos. Veja o IC, o erro aleatório pode ter ocorrido;
  • 3.2 O tempo de seguimento (follow-up) foi longo e completo?
    (  ) Sim (  ) Não
    • Quanto tempo? _____
    • Foi truncado? (  ) Sim (  ) Não
    • Número total de desfechos _______
  • 3.3 O estudo foi de superioridade? (  ) Sim (  ) Não
    • A análise foi intention to treat? (  ) Sim (  ) Não
  • 3.4 Calcular o risco relativo (RR), a redução do risco relativo (RRR), a redução absoluta do risco (RAR) = diferença de risco e o número necessário para tratar (NNT). Incidência de eventos experimental (IEE) / Incidência de eventos controle (IEC). Há o excesso de risco = (RR – 1) × 100, quando o controle foi melhor;
    • RR = IEE/IEC;
    • RRR = 1 – RR;
    • RAR = IEC – IEE;
    • NNT = 1/RAR;
  • 3.5 Calcule o NNT do IC para avaliar a magnitude do efeito. O NNT do IC = 1 / IEC × RRR do IC (menor e maior valor). Pode-se ver o NNT do menor e do maior valor do NNT no site de cálculo sugerido anteriormente;
• 4. Você pode aplicar essa evidência no cuidado do seu doente?
  • 4.1 O seu paciente se assemelha ao do ensaio clínico? (  ) Sim (  ) Não (reveja os critérios de inclusão);
  • 4.2 Esse tratamento é factível para o seu paciente? (  ) Sim (  ) Não
  • 4.3 Quais são os potenciais benefícios?;
  • 4.4 Quais são os eventos adversos? Pode calcular o NNH (H=harm);
  • 4.5 Os valores, as preferências, a decisão compartilhada e a satisfação do doente foram consideradas na tomada de decisão? E as consequências da intervenção foram avaliadas? (  ) Sim (  ) Não

QUADRO 3

TABELA 2×2
Grupo	Desfecho		Total
	Sim	Não
Experimental — E (intervenção)
Controle — C

// Fonte: Elaborado pelos autores.

1. Um ensaio clínico avaliou a eficácia de um novo medicamento para prevenir acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com fibrilação atrial. O odds ratio (OR) para a ocorrência de AVC foi de 0,7 com um IC de 95% de 0,4 a 1,2. Com base nesses resultados, como pode ser interpretada a eficácia do medicamento?

A) O medicamento tem benefício estatisticamente significativo na prevenção de AVC.

B) O medicamento não demonstra benefício estatisticamente significativo na prevenção de AVC.

C) O medicamento aumenta o risco de AVC.

D) Não é possível tirar conclusões sem informações adicionais sobre a significância clínica.

2. Um estudo clínico avaliou o impacto de um novo regime de exercícios físicos na redução da frequência de angina em pacientes com doença arterial coronariana. Após 12 semanas, os pesquisadores relataram uma redução de 30% na frequência de episódios de angina, com um IC de 95% de 0,6 a 0,8. Com base nesse IC, qual é a interpretação correta?

A) O regime de exercícios não é eficaz na redução da frequência de angina.

B) A redução na frequência de angina varia significativamente entre os pacientes.

C) O regime de exercícios é estatisticamente eficaz na redução da frequência de angina, com uma redução estimada entre 20% e 40%.

D) A eficácia do regime de exercícios na redução da angina é incerta devido à variação no IC.

3. A respeito dos princípios da MBE, assinale a afirmativa correta.

A) A tomada de decisões deve conscientemente basear-se em resumos das melhores evidências disponíveis.

B) As decisões clínicas devem considerar apenas o equilíbrio dos benefícios, os malefícios, os riscos e os custos.

C) Atualmente, não existem padrões disponíveis para determinar as melhores evidências.

D) Decisões clínicas devem depender unicamente de evidências isoladas, considerando a individualidade do paciente.

4. Com relação ao desenho do ECR, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).

O valor de p se trata de uma inferência estatística a ser integrada ao raciocínio científico.

O valor de p deve ser visto como uma ferramenta para a tomada de decisão clínica.

Quanto menor o valor de p, maior a probabilidade de rejeitar a hipótese nula para as intervenções avaliadas.

A análise da evidência científica abrange dois estágios: a avaliação do risco de viés e a análise dos resultados.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) F — V — V — F

B) F — V — F — V

C) V — F — F — V

D) V — F — V — F

5. Quanto aos diferentes tipos de vieses em um ECR, assinale a afirmativa correta.

A) O viés decorrente do processo de randomização é produto da aplicação inconsistente da intervenção conforme o protocolo do estudo.

B) A randomização se refere ao procedimento pelo qual a alocação de amostras deve ser ocultada, visando alcançar homogeneidade entre os grupos e minimizando variáveis prognósticas que possam atuar como fatores de confusão.

C) No viés relacionado à ausência de dados, são analisados vieses resultantes de erros de aferição dos desfechos.

D) Estudos com resultados estatisticamente significativos ou negativos têm mais probabilidade de serem publicados.

Um homem de 68 anos de idade, com diagnóstico de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III), apresenta uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 30%. Ele está atualmente em tratamento com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA), um diurético de alça e digoxina. Recentemente, após uma hospitalização por descompensação da insuficiência cardíaca, seu médico considera adicionar espironolactona a sua terapêutica.

A seguir, será apresentado um exemplo de condução da pesquisa baseada em evidências aplicada ao paciente do caso clínico:

• Formulação da pergunta PICO:
  • P (população) — pacientes com insuficiência cardíaca grave (NYHA Classe III ou IV) com baixa fração de ejeção do ventrículo esquerdo;
  • I (intervenção) — adição de espironolactona ao tratamento padrão;
  • C (comparação) — placebo associado ao tratamento padrão;
  • O (desfecho) — redução da morbidade e da mortalidade por todas as causas.
• Pesquisa em bancos de dados médicos:
  • bancos de dados — PubMed, selecionar no menu o tipo de estudo que responde à pergunta — se é uma intervenção, o tipo de estudo que melhor responde é o ECR ou a metanálise de ECRs. Cochrane Library;
  • descritores utilizados — “heart failure”, “spironolactone”, “morbidity”, “mortality”;
  • estratégia de pesquisa — identificar estudos clínicos com foco no uso de espironolactona em insuficiência cardíaca.
• Análise e seleção de evidências: avaliar estudos com perfil semelhante ao caso clínico, especialmente o estudo RALES, que examinou o efeito da espironolactona em pacientes com insuficiência cardíaca grave.

Análise do estudo RALES com base no roteiro fornecido neste capítulo:

• Nome do trabalho/ano/revista/autores: Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES);
  • PICO question:
    • P (população) — pacientes com insuficiência cardíaca grave e fração de ejeção ventricular esquerda de no máximo 35%;
    • I (intervenção) — espironolactona 25mg/dia;
    • C (comparação) — placebo;
    • O (outcome) — mortalidade por todas as causas.
• Rigor científico e erros sistemáticos:
  • o estudo foi randomizado? Sim;
  • a randomização foi oculta? Não foi especificada no trabalho original. Quando não houver essa descrição, o suplemento do artigo deve ser consultado ou um e-mail para os autores pode responder essa pergunta. O e-mail foi enviado e o autor informou que a randomização foi oculta, na língua inglesa, concelead;
  • a randomização foi duplo-cega? Sim;
  • a randomização foi mantida durante a intervenção (o crossover foi aceitável)? Não foi especificada no trabalho original, entretanto não havia tanta razão clínica para o crossover existir, pois era a primeira vez que esse fármaco estava sendo testado na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida;
  • os grupos foram tratados igualmente, exceto pela intervenção? Sim;
  • os grupos eram iguais no início do estudo? Sim, logo a diferença encontrada foi devido à intervenção. A homogeneidade dos grupos garante que a diferença encontrada, quando verdadeiramente existe, seja devido à intervenção testada. Ou seja, elimina toda e qualquer variável de confusão, deixando evidente que o resultado encontrado foi da intervenção testada;
  • os desfechos analisados são duros? Sim, o desfecho analisado foi morte geral. Os desfechos considerados duros descritos no livro do Dr. Robert Fletcher, Epidemiologia Clínica: Elementos Essenciais, são descritos como os cinco Ds, oriundos de palavras da língua inglesa, são eles death, disease, discomfort, disability, dissatisfaction.
• Análise dos resultados:
  • tabela 2×2;
  • grupo experimental (espironolactona): 284 mortes em 822 pacientes;
  • grupo controle (placebo): 386 mortes em 841 pacientes;
  • cálculos:
    • RR — taxa de eventos no grupo experimental dividida pela taxa de eventos no grupo controle, o resultado foi 0,70 com IC de 95% de 0,60 a 0,82, o que significa que não ultrapassou o valor que faria a intervenção ser igual ao placebo, ou seja, o valor 1, esses valores são os que podem ser encontrados na população quando esse estudo for reproduzido;
    • RRR — 1-RR foi de 0,3, ou seja, 30%, mas pode variar tomando como base o IC entre 18 e 40%, porque respectivamente representa um RRR de 1 – 0,82 e 1 – 0,40;
    • RAR — taxa de eventos no grupo controle (0,4589) menos a taxa de eventos no grupo intervencionista (0,3454) foi igual a 0,11;
    • NNT — 1 ÷ RAR (0,11), o resultado foi 9, o que significa que apenas 9 pessoas precisam ser tratadas para evitar uma morte. Considera-se um NNT abaixo de 25 como muito bom, em especial para o desfecho analisado, morte.
• Aplicação da evidência no cuidado ao paciente:
  • o paciente se assemelha ao do ensaio clínico? Sim;
  • esse tratamento é factível para o seu paciente? Sim, respeitando os critérios de inclusão e exclusão do estudo, por exemplo, potássio acima de 5,5mEq/l foi um critério de exclusão claramente compreensível;
  • potenciais benefícios — redução significativa na mortalidade;
  • eventos adversos — o benefício foi maior que o dano, por exemplo, ginecomastia e hipercalemia;
  • os valores, as preferências, a decisão compartilhada e a satisfação do doente foram consideradas na tomada de decisão? E as consequências da intervenção foram avaliadas? Essas considerações devem fazer parte da medicina baseada na pessoa, as intervenções com fortes evidências, ou seja, com grande rigor científico, e o seu benefício versus o risco devem ser comunicados e sempre que possível essas intervenções devem ser perseguidas e adotadas.

Conclusão baseada na melhor evidência:

• com base no estudo RALES, que mostrou uma redução de 30% no risco de morte e uma redução de 35% na hospitalização devido à insuficiência cardíaca em pacientes tratados com espironolactona em adição à terapia padrão, a adição de espironolactona ao tratamento existente deve ser incorporada ao tratamento do caso exposto;
• ao considerar a adição de espironolactona para um paciente com insuficiência cardíaca grave, a decisão deve ser guiada por três aspectos principais:
  • evidências — o estudo RALES estabelece de forma robusta a eficácia da espironolactona em pacientes com insuficiência cardíaca grave. A metodologia rigorosa e a atenção cuidadosa na minimização de vieses no RALES asseguram a confiabilidade e a aplicabilidade dos resultados, fortalecendo a evidência para a inclusão da espironolactona como um componente valioso no tratamento padrão para pacientes com perfis semelhantes aos estudados;
  • avaliação clínica individualizada — é importante ponderar os benefícios da espironolactona, como a diminuição da mortalidade e das hospitalizações, contra os riscos potenciais, principalmente a hipercalemia, especialmente em pacientes idosos ou com função renal comprometida;
  • preferências e valores do paciente — toda intervenção médica deve levar em conta as preferências e valores do paciente, entretanto as terapias de grande impacto na sobrevida e qualidade de vida devem ser perseguidas e seus valores bem esclarecidos, a fim de aumentar a adesão terapêutica e o benefício correspondente.

Em resumo, a adição de espironolactona deve ser sempre avaliada no contexto clínico do caso exposto, pois está pautada em evidências robustas. Avaliar o perfil do paciente do estudo, rever os critérios de inclusão e exclusão e adotar o cuidado do seguimento utilizado no estudo após a intervenção são processos que devem ser incorporados a fim de observar resultados semelhantes ao do ensaio clínico que foi adotado.

As informações que valem a pena ser ressaltadas a partir da análise do estudo RALES são

• avaliar o valor do potássio para a prescrição e solicitar dosagens frequentes, como orientado no estudo;
• avaliar o limite máximo da creatinina que permite a associação entre um IECA e a espironolactona;
• checar se a dose do IECA está na dose média do estudo quando a espironolactona foi associada.

As características basais da população do estudo fornecem essa informação, dessa forma o potássio basal de critério de inclusão do estudo foi com a exposição a uma dose de IECA. No estudo RALES, definiu-se que o paciente do estudo deveria estar tomando furosemida, pois ao se observar uma tabela presente no estudo, percebe-se que 100% da amostra fazia uso de furosemida. Talvez essa conduta tenha sido a responsável pela baixa incidência de hipercalemia quando se associou a espironolactona ao IECA.

Conclusão

Os ECRs representam uma ferramenta fundamental na promoção da excelência e do rigor na prática médica. Assim, para garantir a prática clínica de qualidade, é crucial que os profissionais de saúde se empenhem em compreender e interpretar de forma meticulosa as evidências disponíveis.

Em um mundo em que a informação médica é vasta e está em constante evolução, a habilidade de discernir, avaliar e aplicar corretamente as evidências disponíveis se torna não apenas desejável, mas imperativa para a entrega de cuidados de saúde eficazes e centrados no paciente.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: B

Comentário: O OR de 0,7 sugere uma tendência de redução no risco de AVC com o uso do medicamento. No entanto, o IC de 95% varia de 0,4 a 1,2, o que inclui o valor 1 (a linha de nulidade). Isso significa que a redução do risco de AVC observada pode ter ocorrido por acaso e não é estatisticamente significativa. Portanto, não há evidência suficiente para afirmar que o medicamento tem um benefício estatisticamente significativo na prevenção do AVC.

Atividade 2 // Resposta: C

Comentário: Um IC de 95% de 0,6 a 0,8 sugere que se está 95% confiante de que a verdadeira redução na frequência de episódios de angina, na população de pacientes com doença arterial coronariana, está entre 20 e 40% com o novo regime de exercícios. Esse IC não inclui o valor 1, indicando que a redução observada na frequência de angina é estatisticamente significativa e não é provável que tenha ocorrido por acaso. Portanto, o regime de exercícios é eficaz na redução da frequência de angina nos pacientes estudados, dentro dos limites estimados pelo IC. O IC é um recurso probabilístico que fornece uma razoável certeza do verdadeiro parâmetro populacional, ele oferece muita mais informação sobre a veracidade e o impacto da intervenção que o valor do p.

Atividade 3 // Resposta: A

Comentário: Os três princípios básicos da MBE consistem em: a tomada de decisões deve conscientemente basear-se em resumos das melhores evidências disponíveis; existem padrões disponíveis para determinar as melhores evidências; decisões clínicas não devem depender unicamente de evidências isoladas, mas também considerar o equilíbrio dos benefícios, dos malefícios, dos riscos e dos custos, levando em conta os valores e as preferências individuais dos pacientes.

Atividade 4 // Resposta: D

Comentário: A segunda e a quarta afirmativas são falsas, pois a inclusão do valor de p em um ensaio clínico não deveria ser vista como uma ferramenta para a tomada de decisão clínica, mas sim como uma inferência estatística a ser integrada ao raciocínio científico. A análise da evidência científica abrange três estágios: a avaliação do risco de viés, a análise dos resultados e a aplicação das informações adquiridas.

Atividade 5 // Resposta: B

Comentário: Os vieses por desvios das intervenções podem surgir devido à aplicação inconsistente da intervenção conforme o protocolo do estudo. Nos vieses relacionados à ausência de dados, são analisados o número de perdas no seguimento e as razões e a distribuição entre os grupos. Tipicamente, estudos com resultados estatisticamente significativos ou positivos têm mais probabilidade de serem publicados do que aqueles com resultados não significativos ou negativos.

Referências

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Titulação dos autores

MARIA DAS NEVES DANTAS DA SILVEIRA BARROS // Medicina pela Universidade de Pernambuco (UPE). Mestra em Medicina pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (FMRP-USP). Doutora em Medicina e Saúde Humana pela Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública (EBMSP). Professora do internato da UNINASSAU. Professora de Semiologia da Faculdade de Ciências Médicas da UPE. Coordenadora da Residência de Clínica Médica e Chefe da Clínica Médica do Hospital do Servidor de Pernambuco (HSE). Preceptora da Residência de Cardiologia e Médica do Ambulatório de Doença de Chagas e Insuficiência Cardíaca do Pronto-Socorro Cardiológico de Pernambuco (PROCAPE) da UPE.

ISABELLE ADJANINE BORGES DE LIMA // Médica pela Universidade Federal da Paraíba (UFPB). Médica plantonista do Hospital Universitário Lauro Wanderley da Universidade Federal da Paraíba (HULW-UFPB). Ecocardiografista do Hospital Universitário Alcides Carneiro da Universidade Federal de Campina Grande (HUAC-UFCG).

ISLY MARIA LUCENA DE BARROS // Médica pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Mestra em Medicina Interna pela UFPE. Doutora em Ciências pela Universidade de São Paulo (USP). Coordenadora da Unidade Clínica de Coronariopatias do Pronto-Socorro Cardiológico de Pernambuco da Universidade de Pernambuco (PROCAPE-UPE). Coordenadora da Unidade de Pós-graduação e Pesquisa do PROCAPE-UPE.

THAÍS ARAÚJO NÓBREGA // Médica pela Universidade de Pernambuco (UPE). Cardiologista pelo Pronto-Socorro Cardiológico de Pernambuco da Universidade de Pernambuco (PROCAPE-UPE). Médica residente em ecocardiografia pelo PROCAPE.

MARIA EDUARDA VIEIRA DE OLIVEIRA // Graduanda de Medicina na Faculdade de Medicina da Universidade de Pernambuco (UPE).

GORDON GUYATT // Professor universitário do Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, Michael G. DeGroote Cochrane Canada Centre, Cochrane, Canada. McMaster GRADE Centre and Department of Medicine, McMaster University.

Como citar a versão impressa deste documento

Barros MNDS, Lima IAB, Barros IML, Nóbrega TA, Oliveira MEV, Guyatt G. Como identificar os principais vieses dos ensaios clínicos. In: Sociedade Brasileira de Cardiologia; Mioto BM, Freitas Junior AF, Barros IML, Spineti PPM, Zimmermann SL, organizadores. PROCARDIOL Programa de Atualização em Cardiologia: Ciclo 18. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 29–51. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 4).