Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• revisar os critérios diagnósticos das síndromes parkinsonianas;
• identificar os sintomas clínicos das síndromes demenciais parkinsonianas;
• detectar as alterações no exame neurológico de síndromes demenciais parkinsonianas;
• caracterizar o processo fisiopatológico relacionado às síndromes parkinsonianas;
• listar os exames complementares para confirmação diagnóstica de síndromes parkinsonianas;
• discutir os tratamentos disponíveis para os sintomas cognitivos das síndromes parkinsonianas.

Esquema conceitual

Introdução

As síndromes parkinsonianas referem-se a um grupo heterogêneo de doenças que cursam com parkinsonismo, isto é, uma síndrome hipocinética caracterizada pela presença de bradicinesia ou acinesia, tremor de repouso, rigidez plástica e instabilidade postural. Ao menos dois desses achados devem estar presentes, sendo pelo menos um deles a bradicinesia.¹

Embora existam causas secundárias ou adquiridas para sua ocorrência, as principais etiologias para as síndromes parkinsonianas são neurodegenerativas. Ainda que haja notoriamente um amplo espectro fenotípico nesse grupo, a maior parte das doenças relacionadas com parkinsonismo também cursa com comprometimento cognitivo e, muitas vezes, evoluem com síndrome demencial, a depender da condição, de forma mais precoce ou mais tardia.^2,3

A demência ou síndrome demencial pode ser compreendida como uma síndrome caracterizada por um declínio cognitivo e/ou comportamental cujos sintomas interferem nas atividades de vida diária, levando a um prejuízo funcional em relação a níveis prévios e não explicáveis por delirium ou transtorno psiquiátrico maior.^2,3

Atualmente, o modelo fisiopatológico adotado entre as doenças neurodegenerativas baseia-se na presença de depósitos anormais de proteínas no tecido cerebral, acarretando diferentes apresentações com algumas sobreposições e características clínicas em comum, a depender da patologia subjacente.⁴

Com isso, emergiu o recente conceito de neuroproteinopatias, um enfoque mais fisiopatológico para tais doenças, que previamente eram classificadas apenas por meio do seu fenótipo clínico. Dessa forma, podem ser classificadas, entre outras, como:⁴

• sinucleinopatias — doença de Parkinson (DP), demência com corpos de Lewy (DCLdemência com corpos de Lewy), atrofia de múltiplos sistemas (AMS);
• taupatias — paralisia supranuclear progressiva (PSPparalisia supranuclear progressiva), degeneração corticobasal (DCBdegeneração corticobasal);
• amiloidopatias — doença de Alzheimer (DA).

Neste capítulo, serão abordadas as principais características das doenças que cursam com síndrome parkinsoniana e declínio cognitivo, assim como será dado um enfoque geral sobre a investigação desse grupo e seu tratamento.

Síndromes parkinsonianas com declínio cognitivo

A seguir, serão abordadas as doenças que cursam com síndrome parkinsoniana e declínio cognitivo.

Caracterização e epidemiologia

Entre as principais etiologias para as síndromes demenciais parkinsonianas, estão a demência da doença de Parkinson (DDP) idiopática, a DCLdemência com corpos de Lewy, a PSPparalisia supranuclear progressiva e a síndrome corticobasal (SCB)/DCBdegeneração corticobasal.

Demência com corpos de Lewy e demência da doença de Parkinson

A DCLdemência com corpos de Lewy e a DDP representam o espectro de uma mesma condição: doenças neurodegenerativas caracterizadas pela presença de inclusões neuronais de α-sinucleína (chamadas de corpos de Lewy), porém são classificadas como doenças diferentes a partir da relação temporal entre sintomas cognitivos e motores.⁵

A DCLdemência com corpos de Lewy é a segunda causa mais comum de demência neurodegenerativa de início senil (a partir dos 65 anos). Em amostras de banco de encéfalo, a prevalência de DCLdemência com corpos de Lewy/DDP varia de 3 a 10% entre todos os casos de demência de início senil.⁶ Já em estudos populacionais, a prevalência de DCLdemência com corpos de Lewy entre indivíduos com idade superior a 65 anos variou de 0 a 5% (média de 0,4%), enquanto a incidência ficou entre 0,6 e 1,4 caso/mil (média de 0,9 caso/mil).⁷ Essa diferença na prevalência entre estudos populacionais e baseados em banco de cérebro provavelmente se deve à baixa sensibilidade dos critérios diagnósticos e à sua associação com a DA.

O Quadro 1 apresenta os critérios diagnósticos da DCLdemência com corpos de Lewy.

QUADRO 1

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA DEMÊNCIA COM CORPOS DE LEWY
ESSENCIAIS PARA O DIAGNÓSTICO DE DCLdemência com corpos de Lewy
Demência definida como um declínio cognitivo progressivo que interfere nas atividades de vida diária. Déficits em atenção, funções executivas e habilidades visuoespaciais podem especialmente ser proeminentes e de início precoce. Comprometimento de memória significativo e persistente pode não ocorrer nos estágios iniciais, mas geralmente torna-se evidente com a evolução da doença.
PRINCIPAIS CARATERÍSTICAS CLÍNICAS*	BIOMARCADORES INDICATIVOS
Flutuação cognitiva com variações significativas na atenção e no nível de consciência. Alucinações visuais complexas recorrentes que são tipicamente bem formadas e detalhadas. TCSREM, que pode preceder o declínio cognitivo. Parkinsonismo com apresentação de um ou mais dos sinais cardinais (bradicinesia, rigidez ou tremor de repouso).	Redução na atividade dos DAT em núcleos da base demonstrada por SPECT ou PET. Cintilografia miocárdica com 123I-MIBG anormal (hipocaptação). Polissonografia confirmando sono REM sem atonia.
DIAGNÓSTICO DE DCLdemência com corpos de Lewy PROVÁVEL**
Duas ou mais manifestações clínicas principais estão presentes, com ou sem evidência de biomarcadores indicativos ou apenas uma manifestação clínica principal está presente, mas com um ou mais biomarcadores indicativos.
DIAGNÓSTICO DE DCLdemência com corpos de Lewy POSSÍVEL
Apenas uma manifestação clínica nuclear está presente, sem evidência de biomarcadores indicativos ou um ou mais biomarcadores indicativos estão presentes, mas sem apresentar uma manifestação clínica nuclear.
CARATERÍSTICAS CLÍNICAS DE APOIO	BIOMARCADORES DE APOIO
Hipersensibilidade a agentes antipsicóticos. Instabilidade postural. Quedas repetitivas. Síncopes ou outros episódios transitórios de arresponsividade. Grave disfunção autonômica (p. ex., constipação, hipotensão ortostática, incontinência urinária). Hipersonia. Hiposmia. Alucinações não visuais. Delírios sistematizados. Apatia, ansiedade e depressão.	Relativa preservação de estruturas mediais do lobo temporal em exames de RM/TC. Hipometabolismo ou hipoperfusão em lobo occipital em exames de PET-TC com FDG ou SPECT, respectivamente. EEG demonstrando atividade posterior com ondas lentas com períodos de flutuação na faixa pré-alfa/teta.

*As três primeiras manifestações, em geral, ocorrem de forma mais precoce e mais persistente na evolução). **DCL provável não deve ser diagnosticada com base apenas em biomarcadores. DCLdemência com corpos de Lewy: demência com corpos de Lewy; DAT: receptores pré-sinápticos de dopamina; SPECT: tomografia computadorizada por emissão de fóton único; PET: tomografia por emissão de pósitrons; ¹²³I-MIBG: metaiodobenzilguanidina marcada com iodo-123; RM: ressonância magnética; TCSREM: transtorno comportamental do sono REM; TC: tomografia computadorizada; PET-TC com FDG: tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose; EEG: eletroencefalograma.

// Fonte: Adaptado de McKeith e colaboradores (2017).⁸

Além dos aspectos citados no Quadro 1, a DCLdemência com corpos de Lewy é pouco provável na presença de qualquer outra doença clínica ou neurológica (incluindo doença cerebrovascular) suficiente para explicar em parte ou totalmente o quadro clínico, embora não possa ser possível excluir o diagnóstico de DCLdemência com corpos de Lewy, e, ainda, se o parkinsonismo for a única manifestação nuclear e seu surgimento precede o estágio de demência grave.

Quanto à epidemiologia da DDP, a incidência aumenta conforme o tempo de evolução da doença, ocorrendo o desenvolvimento de demência em 15 a 20% dos pacientes com DP após 5 anos do início dos sintomas motores, 46% em 10 anos e até 83% em 20 anos.⁹

O Quadro 2 apresenta os critérios diagnósticos da DDP.

QUADRO 2

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA DEMÊNCIA DA DOENÇA DE PARKINSON
MANIFESTAÇÕES DA DDP
I. Principais manifestações	Diagnóstico de DP de acordo com os critérios do Banco de Cérebros de Queen Square. Síndrome demencial, de início insidioso e de lenta progressão, desenvolvida no contexto de DP bem estabelecida e diagnosticada por meio de anamnese e exames clínico e cognitivo, definida como: comprometimento de mais de um domínio cognitivo; declínio em comparação a um estado pré-mórbido; comprometimento de atividades de vida diária, não atribuível a sintomas motores ou autonômicos.
II. Manifestações clínicas associadas	Características cognitivas: atenção — desempenho pobre em tarefas atencionais; pode haver uma flutuação da atenção no mesmo dia ou em dias diferentes; funções executivas — dificuldades em tarefas que requerem planejamento, flexibilidade mental, formação de conceitos; diminuição da velocidade de processamento mental (bradifrenia); funções visuoespaciais — dificuldade de orientação, percepção ou habilidades visuoconstrutivas; memória — dificuldade em tarefas que requerem aprendizado e na evocação espontânea, mas com melhora após uso de pista; linguagem — comumente preservada; pode haver dificuldade de encontrar palavras ou na compreensão de sentenças complexas. Características comportamentais: Apatia — perda da motivação e do interesse, diminuição da espontaneidade; alterações na personalidade e no humor, incluindo depressão e ansiedade; alucinações — predominantemente visuais, em geral, complexas, bem formadas, de pessoas, animais e objetos; delírios — geralmente paranoides; sonolência diurna excessiva.
III. Manifestações que não excluem DDP, mas tornam o diagnóstico incerto	Coexistência de qualquer condição patológica que possa justificar os sintomas cognitivos (p. ex., doença cerebrovascular). Intervalo de tempo desconhecido entre os sintomas cognitivos e motores.
IV. Condições ou doenças que causam declínio cognitivo e que tornam o diagnóstico de DDP improvável de ser feito	Sintomas cognitivos e comportamentais aparecem no contexto de outras condições: estado confusional agudo em razão de doenças sistêmicas ou a intoxicação por substâncias; diagnóstico de depressão maior. Preenche critérios de demência vascular provável.
DDP PROVÁVEL
Manifestações nucleares devem estar presentes. Manifestações clínicas associadas: comprometimento cognitivo típico de pelo menos dois domínios; presença de pelo menos um sintoma comportamental dá apoio ao diagnóstico, mas a ausência desses sintomas não exclui o diagnóstico de DDP. Não preenche os critérios III. Não preenche os critérios IV.
DDP POSSÍVEL
Manifestações nucleares devem estar presentes. Manifestações clínicas associadas: comprometimento cognitivo atípico em pelo menos um domínio, como uma proeminente afasia ou amnésia que não se beneficia de pista e com atenção preservada; sintomas comportamentais podem ou não estar presentes. Não preenche os critérios III. Não preenche os critérios IV.

DDP: demência da doença de Parkinson; DP: doença de Parkinson.

// Fonte: Adaptado de Emre e colaboradores (2007).¹⁰

Taupatias

Taupatias são um grupo de doenças neurodegenerativas que cursam primariamente com depósitos de agregados da proteína tau fosforilada no cérebro. Os diagnósticos neuropatológicos incluem a doença de Pick, PSPparalisia supranuclear progressiva, DCBdegeneração corticobasal, entre outros mais raros, como doença por grãos argirofílicos.¹¹

As taupatias podem ser classificadas pela predominância das isoformas da proteína tau: 3R ou 4R. Na doença de Pick, predomina classicamente a isoforma 3R da tau, enquanto na PSPparalisia supranuclear progressiva e DCBdegeneração corticobasal predomina a 4R. A DCBdegeneração corticobasal e PSPparalisia supranuclear progressiva são, portanto, agrupadas como taupatias 4R. A DA, por outro lado, não é considerada uma taupatia primária, mas sim secundária, existindo um predomínio das duas isoformas: a 3R e 4R.¹¹

A prevalência da PSPparalisia supranuclear progressiva varia entre 5,8 e 6,6/100 mil. Os homens e as mulheres são igualmente afetados, e é quase sempre uma doença esporádica, com poucos casos genéticos descritos. Em geral, os pacientes desenvolvem os primeiros sintomas por volta dos 65 anos de idade, e a doença progride para óbito em uma média de 7 anos.¹²

O Quadro 3 apresenta os critérios diagnósticos da PSPparalisia supranuclear progressiva.

QUADRO 3

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA PARALISIA SUPRANUCLEAR PROGRESSIVA
NÍVEIS DE CERTEZA	DISFUNÇÃO OCULAR MOTORA	INSTABILIDADE POSTURAL	ACINESIA	DISFUNÇÃO COGNITIVA
Nível 1	O1: paralisia supranuclear vertical do olhar	P1: quedas nos primeiros 3 anos	A1: freezing progressivo de marcha nos primeiros 3 anos	C1: transtorno de linguagem e fala. Afasia progressiva primária não fluente/agramática
Nível 2	O2: alentecimento de sacadas	P2: tendência à queda no pull test nos primeiros 3 anos	A2: parkinsonismo rigidoacinético, axial, resistente à levodopa	C2: apresentação comportamental, frontal
Nível 3	O3: apraxia da abertura ocular/square wave jerks	P3: mais de dois passos no pull test nos primeiros 3 anos	A3: parkinsonismo, assimétrico, com tremor, com resposta à levodopa	C3: SCB
	DEFINIÇÃO	COMBINAÇÃO		FENÓTIPOS
Definitivo	Padrão-ouro	Diagnóstico patológico		Qualquer apresentação clínica
Provável	Específico, pouco sensível	(O1 ou O2) + (P1 ou P2)		PSPparalisia supranuclear progressiva-RS
		(O1 ou O2) + A1		PSPparalisia supranuclear progressiva-PGF
		(O1 ou O2) + (A2 ou A3)		PSPparalisia supranuclear progressiva-P
		(O1 ou O2) + C2		PSPparalisia supranuclear progressiva-F
Possível	Mais sensível, porém menos específico	O1		PSPparalisia supranuclear progressiva-OM
		O2 + P3		PSPparalisia supranuclear progressiva-RS
		A1		PSPparalisia supranuclear progressiva-PGF
		(O1 ou O2) + C1		PSPparalisia supranuclear progressiva-SL
		(O1 ou O2) + C3		PSPparalisia supranuclear progressiva-SCB
Sugestivo	Quadro sugestivo, mas não o suficiente para entrar nos critérios como possível ou provável	O2 ou O3		PSPparalisia supranuclear progressiva-OM
		P1 ou P2		PSPparalisia supranuclear progressiva-instabilidade postural
		O3 + (P2 ou P3)		PSPparalisia supranuclear progressiva-RS
		(A2 ou A3) + (O3, P1, P2, C1, C2, CC2, CC3, CC4)		PSPparalisia supranuclear progressiva-P
		C1		PSPparalisia supranuclear progressiva-SL
		C2 + (O3 ou P3)		PSPparalisia supranuclear progressiva-F
		C3		PSPparalisia supranuclear progressiva-SCB

SCB: síndrome corticobasal; PSPparalisia supranuclear progressiva: paralisia supranuclear progressiva; PSPparalisia supranuclear progressiva-RS: PSPparalisia supranuclear progressiva-Richardson; PSPparalisia supranuclear progressiva-PGF: PSPparalisia supranuclear progressiva-freezing primário de marcha; PSPparalisia supranuclear progressiva-P: PSPparalisia supranuclear progressiva-parkinsonismo; PSPparalisia supranuclear progressiva-F: PSPparalisia supranuclear progressiva-frontal; PSPparalisia supranuclear progressiva-OM: PSPparalisia supranuclear progressiva-disfunção ocular motora; PSPparalisia supranuclear progressiva-SL: PSPparalisia supranuclear progressiva-desordem de linguagem/fala.

// Fonte: Adaptado de Höglinger e colaboradores (2017).¹³

A DCBdegeneração corticobasal é reconhecida como uma doença mais rara. Quando se menciona exclusivamente a DCBdegeneração corticobasal, fala-se sobre uma patologia específica, relacionada à proteína tau 4R. Por sua vez, a SCB representa a síndrome clínica em si, com achados característicos descritos a seguir. A SCB pode apresentar várias patologias subjacentes, além da DCBdegeneração corticobasal.

O Quadro 4 apresenta os critérios diagnósticos da DCBdegeneração corticobasal.

QUADRO 4

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA DEGENERAÇÃO CORTICOBASAL
	DCBdegeneração corticobasal PROVÁVEL (CRITÉRIO DE PESQUISA)	DCBdegeneração corticobasal POSSÍVEL
Apresentação	Início insidioso e progressão gradual com pelo menos 1 ano de duração dos sintomas
Idade de início	>50 anos	Sem idade mínima
História familiar	Exclusão	Permitido
Fenótipos permitidos	1. SCB provável ou 2. SFCE (observar comentários a seguir) ou 3. APP-NF mais pelo menos um sinal de SCB (a–f)	1. SCB possível ou 2. SFCE ou 3. APP-NF ou 4. SPSP mais pelo menos um sinal de SCB (b–f)
Mutação genética que afeta tau (p. ex., gene MAPT)	Exclusão	Permitido

DCBdegeneração corticobasal: degeneração corticobasal; SCB: síndrome corticobasal; SFCE: síndrome frontal-comportamental-espacial; APP-NF: afasia primária progressiva não fluente; SPSP: síndrome de paralisia supranuclear progressiva.

// Fonte: Adaptado de Armstrong e colaboradores (2013).¹⁴

Estima-se uma prevalência agrupada de demência frontotemporal (DFT), SCB e PSPparalisia supranuclear progressiva em 10,8/100 mil/ano.¹⁵ A DCBdegeneração corticobasal tipicamente se manifesta na sexta década de vida, com idade média de início de 63,5 anos, variando de 45 a 77 anos, com distribuição igual entre gêneros. A doença apresenta mau prognóstico e duração média de 6,6 anos, variando de 2 a 12,5 anos.¹⁶

Fenótipos clínicos associados com patologia de degeneração corticobasal

No Quadro 5, estão descritos fenótipos clínicos associados com patologia de degeneração corticobasal.

QUADRO 5

FENÓTIPOS CLÍNICOS ASSOCIADOS COM PATOLOGIA DE DEGENERAÇÃO CORTICOBASAL
DOENÇA	DESCRIÇÃO
SCB possível	Apresentação assimétrica de dois de: a) rigidez ou bradicinesia, b) distonia de membros, c) mioclonias mais dois de: d) apraxia de membros ou orobucolingual, e) déficit sensorial cortical, f) fenômeno da mão alienígena.
SCB provável	Pode ser simétrico: um de: a) rigidez ou bradicinesia, b) distonia de membros, c) mioclonias mais um de: d) apraxia de membros ou orobucolingual, e) déficit sensorial cortical, f) fenômeno da mão alienígena.
SFCE	Dois de: a) disfunção executiva, b) mudanças de personalidade ou comportamentais, c) déficits visuoespaciais.
Variante não fluente/agramática da APP-NF	Fala agramática e com esforço mais pelo menos um de: a) compreensão gramatical/frases prejudicadas com compreensão de palavras preservada, ou b) produção da fala distorcida ou gaguejante (apraxia da fala).
SPSP	Três de: a) rigidez e acinesia axial ou simétrica de membros, b) instabilidade postural ou quedas, c) incontinência urinária, d) alterações comportamentais, e) paralisia supranuclear do olhar vertical ou redução de velocidade das sacadas verticais.

SCB: síndrome corticobasal; SFCE: síndrome frontal-comportamental-espacial; APP-NF: afasia primária progressiva não fluente; SPSP: síndrome de paralisia supranuclear progressiva.

// Fonte: Adaptado de Armstrong e colaboradores (2013).¹⁴

História clínica

A anamnese clínica completa é etapa inicial e essencial para a investigação de casos de declínio cognitivo associado a parkinsonismo. Em primeiro lugar, é importante contextualizar no tempo o início das queixas cognitivas em relação ao início do quadro motor.

Por exemplo, nas demências associadas aos corpos de Lewy, como a DDP ou DCLdemência com corpos de Lewy, o diagnóstico clínico será fundamentado a partir da temporalidade das queixas cognitivas versus motoras. Caso tenha antecedido ou ocorrido simultaneamente ao parkinsonismo, o diagnóstico de DCLdemência com corpos de Lewy será o mais provável, enquanto na DDP as alterações cognitivas mais graves ocorrem anos após o início dos sintomas motores.

A síndrome demencial da DCLdemência com corpos de Lewy e da DDP caracteriza-se por comprometimento mais evidente nos domínios de atenção, nas funções executivas e nas habilidades visuoespaciais. Já a memória episódica está menos acometida e, em geral, os pacientes têm mais dificuldade na evocação espontânea do que na evocação com pistas em testes de memória (como lista de palavras ou figuras). Isso os distinguiria em relação aos pacientes com DA, cujo déficit amnéstico não se beneficia com pistas (amnésia hipocampal). Por sua vez, a linguagem na DDP e DCLdemência com corpos de Lewy está comumente preservada.

Nas taupatias, como na PSPparalisia supranuclear progressiva e DCBdegeneração corticobasal, em geral, prevalecem os sintomas de disfunção executiva, com queixas de dificuldades de planejamento, abstração e resolução de problemas. Na DCBdegeneração corticobasal, muitas vezes, os sintomas cognitivos podem anteceder o início do quadro motor, e, em geral, ocorrem alterações corticais precoces, embora muitas vezes tais alterações, entre elas, as apraxias, não sejam tão facilmente identificadas na queixa dos pacientes e familiares. Ademais, as alterações de linguagem podem se iniciar precocemente nas taupatias.

Outras queixas no interrogatório sintomatológico também podem ajudar a nortear a investigação, posto que cada uma das neuroproteinopatias apresenta características específicas. As sinucleinopatias, por exemplo, cursam com distúrbios do sono, como o TCSREM, com alta especificidade para α-sinucleinopatias.⁸

Muitas vezes, algumas informações não são relatadas espontaneamente na anamnese e devem ser pesquisadas de forma ativa. O TCSREM pode acontecer anos antes do início do quadro cognitivo/motor e pode diminuir com a evolução da doença.⁸ O uso de questionários (Quadro 6) pode ajudar na investigação desses transtornos, que devem ser confirmados por meio de polissonografia.¹⁷

QUADRO 6

TRIAGEM PARA TRANSTORNO COMPORTAMENTAL DO SONO REM
QUESTIONÁRIO
Às vezes tenho sonhos que parecem reais. Meus sonhos frequentemente apresentam conteúdo agressivo ou muita ação. Enquanto durmo, faço coisas que refletem aquilo que eu sonho. Sei que meus braços e pernas se movem enquanto durmo. Em razão disso, (quase) me machuquei ou (quase) machuquei meu (minha) companheiro(a) de cama durante o sono. Realizo (ou realizei) os seguintes fenômenos durante meus sonhos: falar, gritar, xingar, rir alto; movimentar bruscamente os braços e as pernas, lutar; fazer gestos, movimentos complexos que não fazem sentido durante o sono, como, por exemplo, acenar, cumprimentar, espantar mosquitos; ou então ter quedas da cama; derrubar coisas que estão ao redor da cama, como abajur, livro ou óculos. Durante o sono, acontece de meus movimentos me acordarem. Depois de acordado, na maioria das vezes, eu me lembro bem do que sonhei. Meu sono é frequentemente agitado ou perturbado. Eu tenho (ou tive) uma doença neurológica (por exemplo, derrame, trauma de crânio, DP, síndrome das pernas inquietas, narcolepsia, depressão, epilepsia, inflamação no cérebro). Qual doença? ________________________________________

// Fonte: Adaptado de Pena-Pereira e colaboradores (2020).¹⁷

Outras queixas também são importantes, como constipação e hiposmia, auxiliando no diagnóstico. Tais achados são bem menos prevalentes nas taupatias, que, por sua vez, podem cursar com alterações comportamentais características, como perda de empatia.⁸

Os sintomas alucinatórios são típicos de α-sinucleinopatias, mas diferentemente de DCLdemência com corpos de Lewy, na DP, as alucinações são manifestações mais tardias e mais associadas à DDP. A despeito de serem um dos critérios maiores para o diagnóstico da DCLdemência com corpos de Lewy, acontecem somente em 50% dos pacientes em algumas séries com confirmação patológica e em menos de 30% nos primeiros três anos de doença.¹⁸

Algumas vezes (aproximadamente 15%), os pacientes podem se queixar de sensação de presença de pessoas no ambiente ou ter alteração na percepção de imagens. Os quadros alucinatórios são mais raros nas taupatias, ocorrendo em menos de 15% dos pacientes durante a evolução da doença.¹⁸ Outra característica marcante das demências associadas a corpos de Lewy é a flutuação cognitiva.¹⁹

Existem alguns questionários utilizados para ajudar no diagnóstico do quadro de flutuação cognitiva —o mais usado é o da Mayo Clinic. Esse questionário inicialmente foi composto de 19 itens, porém quatro perguntas mostraram ser as mais sensíveis e específicas, por isso podem ser incorporadas à prática clínica. Assim, a presença de pelo menos três dos seguintes itens tem valor preditivo positivo de 83% para DCLdemência com corpos de Lewy:²⁰

• sonolência e letargia todo o tempo ou várias vezes durante o dia, apesar da quantidade suficiente de horas dormidas na noite anterior;
• duas ou mais horas de sono durante o dia (antes das 19h);
• apresentação mais apática e “no mundo da lua” por muitos períodos;
• períodos de ideias desorganizadas, não claras ou sem lógica.

Exame cognitivo

Na DCLdemência com corpos de Lewy e na DDP, o perfil neuropsicológico caracteriza-se por comprometimento principalmente da atenção, de funções executivas e de habilidades visuoespaciais, além de bradipsiquismo e diminuição da velocidade de processamento.²¹

O Miniexame do Estado Mental (MEEM), por exemplo, não é adequado para avaliação de funções executivas, sendo o Montreal Cognitive Assessment (MoCA) o mais apropriado. Apesar das limitações do MEEM, a dificuldade na realização da cópia dos pentágonos em pacientes com DP está relacionada à maior chance de demência durante a evolução da doença.²¹

Índice baseado no MEEM — calculado a partir do resultado da memória de evocação, cálculo e desenho dos pentágonos — mostrou boa sensibilidade e especificidade superiores a 80% para diferenciar DCLdemência com corpos de Lewy de DA.²² Além dos sintomas cognitivos, os pacientes com DDP e DCLdemência com corpos de Lewy comumente manifestam sintomas neuropsiquiátricos, sobretudo apatia, depressão, alucinações e delírios.⁸

As alterações cognitivas observadas nas α-sinucleinopatias estão relacionadas principalmente ao déficit colinérgico em regiões cerebrais mais posteriores; por isso, são comuns as alterações visuoespaciais nesses pacientes.

Na PSPparalisia supranuclear progressiva, sintomas cognitivos e comportamentais são frequentes — cerca de 70% dos pacientes terão o diagnóstico de demência no curso da doença — e caracteristicamente se apresentam como:²³

• disfunção executiva;
• diminuição na velocidade de processamento e memória operacional;
• dificuldade na resolução de problemas;
• comportamento de utilização;
• perseveração motora;
• redução da fluência verbal fonêmica.

Embora considerada inicialmente uma síndrome majoritariamente motora, o comprometimento cognitivo na DCBdegeneração corticobasal, antes considerado um evento tardio, é observado na vasta maioria dos pacientes e, com frequência, desde o início da apresentação. Os sintomas cognitivos e corticais mais típicos são os seguintes:¹⁴

• apraxia ideomotora ou orobucolingual;
• fenômeno da mão alienígena;
• déficits sensoriais corticais;
• disfunção executiva;
• afasia;
• alterações comportamentais.

Em alguns casos, a apresentação pode se iniciar como um quadro exclusivamente cognitivo, em uma síndrome demencial de clínica mais focal, como afasia primária progressiva (APP), atrofia cortical posterior (ACP) ou DFT variante comportamental (DFTvc), evoluindo posteriormente com achados motores e preenchendo critério para a SCB.²⁴

Além disso, há evidência classe II de que o teste neuropsicológico com bateria de percepção visual de objeto e espaço (em inglês, visual object and space perception battery [VOSP]) diferencia a doença subjacente da SCB relacionada à DA com 77% de especificidade, pela sua maior presença de disfunção visuoespacial.²⁶

Com relação às alterações comportamentais, nas taupatias, prevalecem os sintomas de impulsividade e apatia, embora quadros mais graves também possam ocorrer, alguns extremamente semelhantes ao observado na DFTvc, com desinibição, agressividade, perda de empatia e hiperoralidade. Na DCLdemência com corpos de Lewy, podem ser observados sintomas de ansiedade e ataques de pânico anos antes do quadro cognitivo.

Mecanismos fisiopatológicos

A DCLdemência com corpos de Lewy e a DP, além da AMS, formam um grupo de doenças neurodegenerativas denominadas como α-sinucleinopatias. A assinatura patológica desse grupo é a presença de corpos e neuritos de Lewy (inclusões neuronais de α-sinucleína intracitoplasmáticas e em prolongamentos axonais, respectivamente). Do ponto de vista anatomopatológico, a DCLdemência com corpos de Lewy e DDP são indistinguíveis, caracterizadas pela presença de corpos de Lewy corticais e no tronco encefálico.

A fisiopatologia da DP constitui-se como o protótipo das α-sinucleinopatias. A principal hipótese, deduzida a partir de estudos em modelos experimentais, é de que haja uma transmissão sináptica de α-sinucleína, tal como a propagação de príon nas doenças crônicas.²⁷ O modelo atual fundamenta-se na progressão anatômica dos corpos de Lewy, descrita como estágios de Braak, dos estágios I ao VI (do bulbo olfatório e núcleo dorsal do vago aos córtices motor e sensitivo primários).²⁸

Acredita-se que a quantidade de patologia β-amiloide desempenhe papéis diferentes nas duas doenças: enquanto na DCLdemência com corpos de Lewy os depósitos de β-amiloide parecem ter importante papel no desenvolvimento da demência, na DP, é a quantidade de α-sinucleína cortical que mais se correlaciona com as manifestações cognitivas. Todavia, a presença de patologia mista leva ao desenvolvimento de demência mais precocemente e mais grave em pacientes com DP.²⁹

A proteína tau, em sua conformação normal, liga-se aos microtúbulos celulares e estabiliza o citoesqueleto, e, quando alterada, agrega-se e os desorganiza. Ela é conhecida em seis isoformas, por isso as taupatias são classificadas baseando-se na predominância da composição dessas isoformas:

• caso possuam quatro domínios de ligação aos microtúbulos (4R);
• três domínios de ligação aos microtúbulos (3R);
• uma razão igual entre as isoformas (3R/4R).

A PSPparalisia supranuclear progressiva é associada a agregados anormais de proteína tau 4R, caracterizada patologicamente pela degeneração de várias estruturas subcorticais, em especial, a substância negra, o núcleo subtalâmico, o núcleo denteado do cerebelo e o mesencéfalo. O achado de astrócitos em tufos (tufted astrocytes) é a marca da PSPparalisia supranuclear progressiva, que a diferencia de outras taupatias 4R, como a DCBdegeneração corticobasal (cujo achado patológico são as placas astrocíticas).¹¹

Na SCB, por outro lado, múltiplas etiologias e patologias já foram descritas como subjacentes. Predizer, portanto, qual a patologia da SCB ante mortem é difícil, assim como assegurar a presença especificamente da patologia da DCBdegeneração corticobasal. Por meio de achados clínicos, encontra-se uma sensibilidade para predizer DCBdegeneração corticobasal que varia de apenas 26,3 a 56%.¹⁴

Atualmente, o diagnóstico da patologia subjacente à SCB é realizado com acurácia definitiva somente por meio de estudos anatomopatológicos. Nas séries de casos já realizadas, a maior frequência é de taupatias, sobretudo de DCBdegeneração corticobasal. As patologias encontradas são várias, como, entre outras, as seguintes:²⁴

• DCBdegeneração corticobasal;
• PSPparalisia supranuclear progressiva;
• DA;
• degeneração lobar frontotemporal-TDP43;
• doença de Pick;
• DCLdemência com corpos de Lewy;
• doença cerebrovascular;
• doença de Creutzfeldt-Jakob;
• patologias secundárias a mutações associadas ao gene da progranulina e MAPT.

Placas astrocíticas são a característica principal da lesão glial na DCBdegeneração corticobasal e o que mais a distingue de PSPparalisia supranuclear progressiva. Elas representam um acúmulo de proteína tau no segmento distal dos astrócitos com mínimo acúmulo no seu corpo celular, criando uma espécie de zona central limpa. Outra característica altamente sugestiva da patologia de DCBdegeneração corticobasal é a presença dos neurônios balonados (Figura 1A–F).

Exames complementares e biomarcadores nas demências parkinsonianas

Os biomarcadores podem ser conceituados como uma característica capaz de ser medida objetivamente e avaliada como indicador de processos biológicos normais, processos patogênicos ou respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica.^30,31

Na DCLdemência com corpos de Lewy, os biomarcadores passaram a ser usados para estabelecer o diagnóstico segundo os critérios atuais.⁸ Nenhum deles define a presença de α-sinucleína in vivo, mas refletem, de alguma forma, repercussões do processo fisiopatológico. Esses biomarcadores foram classificados como indicativos, cuja especificidade é alta o suficiente para definição de probabilidade de DCLdemência com corpos de Lewy, e de apoio, de menor sensibilidade, mas com boa acurácia para permitir uma suspeita clínica. Entre os biomarcadores indicativos para DCLdemência com corpos de Lewy, constam a polissonografia, a cintilografia miocárdica com ¹²³I-MIBG e a PET ou SPECT com radiotraçador para receptores pré-sinápticos de dopamina (TRODAT).⁸

A polissonografia tem como objetivo confirmar a suspeita clínica de TCSREM, demonstrando a perda da atonia na fase REM do sono. A cintilografia miocárdica com ¹²³I-MIBG é outro biomarcador com boa sensibilidade (69%) e alta especificidade (87%, chegando a 94% em casos leves) para diferenciar DCLdemência com corpos de Lewy de DA, assim como DP de AMS e PSPparalisia supranuclear progressiva. O MIBG é um radiofármaco captado pelos neurônios noradrenérgicos, por isso é um marcador da inervação simpática pós-ganglionar.⁸

Em pacientes com DCLdemência com corpos de Lewy e com DP, há uma desnervação de fibras simpáticas no miocárdio e, por consequência, uma hipocaptação do ¹²³I-MIBG na cintilografia.⁸ Esse exame apresenta dificuldade prática em sua execução pela disponibilidade desse marcador no Brasil.

PET ou SPECT com TRODAT (DAT scan na maioria dos consensos, PET com fluorodopa utilizado em alguns países e, no Brasil, o radiotraçador TRODAT) é um biomarcador indicativo na DCLdemência com corpos de Lewy e exclui o diagnóstico de DP, caso venha como normal, pelos novos critérios para a DP propostos pela Movement Disorder Society em 2015.³² Tem o objetivo de avaliar a integridade das vias dopaminérgicas nigroestriatais por meio do transportador de dopamina.³³

Na DCLdemência com corpos de Lewy e na DP, há uma hipocaptação em núcleos da base, demonstrando a perda de neurônios dopaminérgicos das vias nigroestriatais (Figura 2A–C). Todavia, é válido salientar que a PET ou SPECT com TRODAT não tem boa especificidade para distinguir outras proteinopatias (como taupatias) com parkinsonismo (por exemplo, PSPparalisia supranuclear progressiva e DCBdegeneração corticobasal), o que o torna questionável como biomarcador indicativo de DCLdemência com corpos de Lewy em paciente com apenas parkinsonismo e demência, sem outro sintoma principal.³³

Quanto aos biomarcadores de apoio, os critérios recomendam o PET-FDG ou SPECT cerebral, o eletroencefalograma (EEG) e a ressonância magnética (RM) de encéfalo.⁸

No exame de PET-FDG ou SPECT cerebral, espera-se, assim como na DA, que haja um hipometabolismo/hipofluxo temporoparietal (Figura 3A–H). Entretanto, ao contrário da DA, há também um característico hipometabolismo/hipofluxo occipital na DCLdemência com corpos de Lewy, com sensibilidade de 70% e especificidade de 74%. Além disso, há preservação relativa do cíngulo posterior (que classicamente está comprometido na DA), chamada de sinal da ilha do cíngulo posterior.⁸

Na PSPparalisia supranuclear progressiva, os biomarcadores não estão incluídos nos atuais critérios, mas também são de extrema importância e auxiliam de forma consistente no diagnóstico diferencial. O diagnóstico definitivo da PSPparalisia supranuclear progressiva é patológico e não há exames complementares suficientemente sensíveis ou específicos. Exames de imagem, no entanto, podem auxiliar no diagnóstico clínico.

Na RM, o achado mais típico de PSPparalisia supranuclear progressiva é o de atrofia do mesencéfalo, em que o tronco no corte sagital assume a forma de um beija-flor. No exame de PET-FDG, pode-se encontrar hipometabolismo em córtex frontal bilateral, núcleo caudado, tálamo e mesencéfalo.

A Figura 4A e B mostra a RM de paciente com PSPparalisia supranuclear progressiva.

Estudos utilizando PET com ligantes para a proteína tau também estão em desenvolvimento e provavelmente serão métodos promissores para diagnóstico e acompanhamento desses casos.¹³ Outros biomarcadores no sangue, como a proteína neurofilamentar de cadeia leve (Nfl), parecem ser úteis para prever e acompanhar a progressão da doença, mas não diferenciam as patologias associadas aos parkinsonismos atípicos.³⁴

Na SCB/DCBdegeneração corticobasal, os biomarcadores também servem para diagnóstico e progressão, porém não foram incluídos nos critérios diagnósticos. Tendo em vista que o fenótipo da SCB pode ser decorrente de outras patologias além da DCBdegeneração corticobasal, há grande necessidade do avanço de exames complementares que possam predizer a patologia subjacente in vivo.

Além disso, alguns estudos com imagem de RM estrutural multimodal, utilizando espessura cortical e tractografia com imagem por tensores de difusão (DTI), demonstraram diferentes padrões de comprometimento na SCB secundária a taupatias (DCBdegeneração corticobasal), que acomete mais estruturas subcorticais, e na SCB secundária à DA, com maior perda de espessura cortical nas regiões dos córtices parietais e temporais.³⁵

Além de diferenciar patologias, investigou-se a utilidade e confiabilidade da RM volumétrica para quantificar a progressão das taupatias 4R — DCBdegeneração corticobasal e PSPparalisia supranuclear progressiva — e foi demonstrado que a perda volumétrica no tronco encefálico em ambos os grupos dentro de um período de 6 meses se correlacionou com a progressão clínica, podendo ser medidas úteis em futuros ensaios clínicos.³⁶

Diversos estudos em neuroimagem molecular demonstraram que o exame de PET-FDG tem elevada especificidade e sensibilidade (superior a 90%) para discernir as diferentes formas de síndromes parkinsonianas com comprometimento cognitivo, como DCLdemência com corpos de Lewy, PSPparalisia supranuclear progressiva e DCBdegeneração corticobasal.³⁷

Em paralelo, os estudos post mortem e in vivo recentemente demonstraram que o exame de PET-FDG é capaz de possivelmente predizer a patologia subjacente diante de uma clínica compatível com SCB, posto que há diferentes padrões de hipometabolismo caso se trate de uma SCB secundária à DCBdegeneração corticobasal, PSPparalisia supranuclear progressiva ou DA.³⁷

Tratamento e reabilitação

Até o presente momento, não há tratamento curativo ou modificador de progressão da doença em relação às demências parkinsonianas. Todavia, ao contrário do que se acreditava, há muito o que pode ser feito para esses pacientes do ponto de vista terapêutico para os quadros cognitivo e comportamental.

Neste capítulo, não serão comentados os tratamentos possíveis para o quadro motor de parkinsonismo presente em tais doenças, posto que foge ao escopo e tais considerações necessitam de uma extensa abordagem.

Sintomas cognitivos

Os inibidores da acetilcolinesterase (iAChEs) constituem-se a principal classe terapêutica para os sintomas cognitivos tanto na DCLdemência com corpos de Lewy como na DDP.³⁸ A rivastigmina e a donepezila foram os iAChEs mais testados em ensaios clínicos. De modo geral, os ensaios demonstraram benefícios na impressão clínica global, em avaliações cognitivas e em sintomas neuropsiquiátricos.³⁸ A despeito de menor evidência do que os iAChEs, a memantina geralmente é bem tolerada, o que permite que seja uma opção em estágios moderados a graves.

Outras medicações vêm sendo testadas e, entre elas, o pimavanserin, um agonista inverso seletivo de serotonina 5-HT2A, que foi aprovado em 2016 pelo Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de sintomas psicóticos em DP, mas que, até a publicação deste capítulo, não se encontra disponível no Brasil e ainda não foi liberado na Europa.³⁹

Para o TCSREM, alteração típica das α-sinucleinopatias, as primeiras opções terapêuticas são a melatonina e o clonazepam. De modo geral, o paciente com o transtorno responde a doses baixas de clonazepam (0,1 a 1mg), mas deve-se ter cuidado com piora da cognição e da sonolência diurna. Nessas situações, a melatonina, na dose de 3 a 10mg, passa a ser a preferência. Alguns antidepressivos (por exemplo, a mirtazapina) podem piorar o TCSREM.

No caso das taupatias 4R, como PSPparalisia supranuclear progressiva e DCBdegeneração corticobasal, os ensaios clínicos randomizados referentes aos tratamentos disponíveis são ainda mais escassos. O uso dos iAchEs é controverso, mas a maior parte dos estudos demonstrou piora na parte motora ou comportamental, o que desencoraja seu uso.³⁹ Em relação à memantina, a maior parte dos ensaios clínicos também não mostrou benefício ou até demonstrou piora clínica. Dessa forma, seu uso é desencorajado.⁴⁰

Em relação ao comprometimento da linguagem, bastante prevalente em pacientes com PSPparalisia supranuclear progressiva e DCBdegeneração corticobasal, há um ensaio clínico randomizado com o método de estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), que demonstrou ser seguro e apresentar certo benefício de melhora da fluência verbal fonêmica em pacientes com PSPparalisia supranuclear progressiva, com evidência classe III.⁴¹

Em geral, os ISRS também são utilizados para melhora dos quadros comportamentais, como depressão, ansiedade e agitação em PSPparalisia supranuclear progressiva e DCBdegeneração corticobasal, embora se deva evitar aqueles com maior efeito anticolinérgico, como a paroxetina, sendo mais utilizados outros, como citalopram e escitalopram. Se o sintoma de apatia for preponderante, a escolha pelos duais (ISRSN) é mais recomendada.⁴⁰

Queixas de distúrbios de sono podem estar presentes e, embora o TCSREM possa estar presente, é menos evidente e mais tardio do que nas α-sinucleinopatias. A insônia é o distúrbio de sono mais encontrado e pode ser tratado com melatonina e trazodona. Sempre é válido investigar a síndrome da apneia obstrutiva do sono. Terapias não farmacológicas, como higiene do sono e terapia cognitivo-comportamental, podem contribuir para a melhora de tais sintomas.⁴²

Casos clínicos

Paciente, 72 anos de idade, advogado, foi levado à consulta por familiares em razão de alteração de memória há 3 anos. Segundo familiares, o paciente perdia objetos em sua casa, assim como se perdeu várias vezes ao sair de casa sozinho. Estava também com maior dificuldade para administrar suas finanças. Em conversa, o paciente se lembrava de alguns fatos recentes. Tinha antecedentes de hipertensão arterial e de doença coronariana tratada.

A família descreve episódios de sono mais agitados, falando à noite e algumas vezes, ao acordar, confundia o sono com a realidade. Algumas vezes, o paciente apresentava episódios de maior sonolência por algumas horas durante o dia, mesmo tendo dormido bem à noite, assim como ficava com conversas mais desconexas por curtos períodos.

Na avaliação cognitiva, apresentava MEEM de 25 pontos, perdendo 3 pontos em cálculo, 1 em evocação tardia e 1 na cópia dos pentágonos. O paciente não conseguiu realizar a cópia do cubo. Ao exame físico, apresentava rigidez discreta em membros superiores e leve bradicinesia, com dificuldade em caminhar em tandem. Realizou o pull test com três passos para trás.

A pressão arterial foi de 140×80mmHg deitado e 110×60mmHg em pé. Não foram observadas outras alterações. Os exames laboratoriais levados pelo paciente também não apresentavam alterações. Apresentava RM de crânio sem atrofia de hipocampo, com discreta atrofia parietal simétrica.

Paciente, 73 anos de idade, engenheiro aposentado, iniciou há 2 anos quadro de alteração comportamental com risos imotivados, associado à perda de julgamento social adequado. Há um ano, apresenta episódios de quedas para frente, sem fator desencadeante, associando-se à disfagia nos últimos 6 meses. Ao exame neurológico, o MEEM era de 30/30, fluência de animais de 11, fluência fonêmica letra F: 6. O pull test estava alterado, com rigidez e simétrica bilateral. A sacada vertical para baixo estava abolida. Sem outras alterações em exame físico.

Os sintomas clínicos apresentados pelo paciente e o exame físico preenchem os critérios para PSPparalisia supranuclear progressiva. Em razão da mudança comportamental, com disfunção executiva associada a parkinsonismo axial com instabilidade postural e alteração ocular, trata-se da forma clássica de Richardson.

Paciente do sexo masculino, 70 anos de idade, destro, passou a apresentar quadro de alteração na fala há 18 meses. Sua esposa relata que o paciente demonstrava gagueira, dificuldade para encontrar as palavras, e o vocabulário parecia estar empobrecido.

Associadamente, o paciente também estava mais lento e com o membro superior direito bastante desajeitado e rígido, não conseguindo realizar as tarefas que antes exercia com a mão direita. O paciente e a esposa também descrevem que eventualmente o mesmo braço também realizava alguns movimentos estranhos, despropositais.

Na consulta ambulatorial, ao exame neurológico somático, verificava-se resumidamente parkinsonismo rigidoacinético assimétrico, com rigidez e distonia em membro superior direito. Na motricidade ocular, observava-se alentecimento de sacadas verticais, pior para baixo. Ao exame cognitivo, havia apraxia de fala e agramatismo, além de apraxia ideomotora e astereognosia, assimétricas e piores à direita.

A RM de encéfalo realizada demonstrou atrofia assimétrica de predomínio em regiões frontal e parietal à esquerda, sem outras alterações isquêmicas, neoplásicas ou inflamatórias. O exame de PET-FDG apresentava hipometabolismo em região do giro frontal inferior, área motora suplementar, e parietal esquerdos.

Conclusão

As síndromes parkinsonianas associadas a quadros neurodegenerativos ocorrem principalmente em razão de alterações nas proteínas α-sinucleína ou tau. Alterações cognitivas são comuns nesses quadros, principalmente em funções executivas e habilidades visuoespaciais. A ocorrência de outros sintomas associados, como flutuações cognitivas e TCSREM, contribui para o diagnóstico nos casos relacionados à neuroproteinopatia α-sinucleína.

Nos quadros associados à proteína tau, podem ser encontradas alterações comportamentais e de linguagem. São comuns alterações no exame neurológico além do parkinsonismo, como distonia e alterações na motricidade ocular.

Os exames complementares, como a RM encefálica e o estudo da atividade dopaminérgica pré-sináptica, podem revelar alterações sugestivas desses quadros e contribuem para o aumento da acurácia diagnóstica. Os anticolinesterásicos podem levar à melhora cognitiva transitória em pacientes com α-sinucleinopatias, mas não há evidência de melhora nos quadros relacionados às taupatias.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: C

Comentário: A DCLdemência com corpos de Lewy é a segunda causa mais comum de demência neurodegenerativa de início senil (a partir dos 65 anos de idade).

Atividade 2 // Resposta: A

Comentário: As alterações características das doenças com corpos de Lewy são semelhantes. A regra que ajuda a diferenciar entre elas é a diferença inferior a 1 ano entre os sintomas motores e cognitivos. Na DDP, o quadro cognitivo se inicia 1 ano após o quadro motor. Vale salientar que a prevalência da DDP aumenta conforme o tempo de doença.

Atividade 3 // Resposta: B

Comentário: As síndromes parkinsonianas são caracterizadas pela presença de bradicinesia ou acinesia, tremor de repouso, rigidez plástica e instabilidade postural. Ao menos dois desses achados devem estar presentes, sendo pelo menos um deles a bradicinesia. Este é um achado obrigatório.

Atividade 4 // Resposta: D

Comentário: Em primeiro lugar, é importante contextualizar no tempo o início das queixas cognitivas em relação ao início do quadro motor. Nas demências associadas aos corpos de Lewy, como a DDP ou DCLdemência com corpos de Lewy, o diagnóstico clínico será fundamentado a partir da temporalidade das queixas cognitivas versus motoras. Na DDP, as alterações cognitivas mais graves ocorrem anos após o início dos sintomas motores.

Atividade 5 // Resposta: D

Comentário: A presença de movimentos durante sono, os sonilóquios e a queda da cama são fenômenos comuns em pacientes com TCSREM, porém também podem ocorrer em outros quadros, como apneia do sono. Por isso, é necessária a confirmação da perda de atonia durante o sono REM para esse diagnóstico.

Atividade 6 // Resposta: B

Comentário: O índice baseado no MEEM — calculado a partir do resultado da memória de evocação, cálculo e desenho dos pentágonos — mostrou boa sensibilidade e especificidade maiores que 80% para diferenciar DCLdemência com corpos de Lewy de DA. O MEEM não é adequado para avaliação de funções executivas.

Atividade 7 // Resposta: A

Comentário: A proteína tau, em sua conformação normal, liga-se aos microtúbulos celulares e estabiliza o citoesqueleto, e, quando alterada, agrega-se e os desorganiza. Ela é conhecida em seis isoformas, por isso as taupatias são classificadas baseando-se na predominância da composição dessas isoformas: caso apresentem quatro domínios de ligação aos microtúbulos (4R), três domínios de ligação aos microtúbulos (3R) ou uma razão igual entre as isoformas (3R/4R). A PSPparalisia supranuclear progressiva é associada a agregados anormais de proteína tau 4R.

Atividade 8 // Resposta: B

Comentário: Na DCLdemência com corpos de Lewy, os biomarcadores passaram a ser usados para estabelecer o diagnóstico segundo os critérios atuais. Nenhum deles define a presença de α-sinucleína in vivo.

Atividade 9 // Resposta: C

Comentário: No exame de PET ou SPECT cerebral, espera-se, assim como na DA, que haja um hipometabolismo/hipofluxo temporoparietal. Entretanto, diferentemente de DA, há também um característico hipometabolismo/hipofluxo occipital na DCLdemência com corpos de Lewy. Biomarcadores no sangue, como a proteína Nfl, parecem ser úteis para prever e acompanhar a progressão da doença, mas não diferenciam entre as patologias associadas aos parkinsonismos atípicos. Na SCB/DCBdegeneração corticobasal, os biomarcadores também servem para diagnóstico e progressão, mas também não foram incluídos nos critérios diagnósticos.

Atividade 10 // Resposta: A

Comentário: Até o momento, não há tratamento curativo ou modificador de progressão da doença em relação às demências parkinsonianas. Todavia, diferentemente do que se acreditava, muito pode ser feito para esses pacientes do ponto de vista terapêutico, visando aos quadros cognitivo e comportamental.

Atividade 11 // Resposta: D

Comentário: Os sintomas cognitivos e as alucinações visuais e cognitivos respondem ao uso de anticolinesterásicos, pois esses quadros estão relacionados a déficit colinérgico em regiões cerebrais posteriores. Os antipsicóticos, como risperidona, podem piorar os sintomas cognitivos e motores, devendo ser evitados. A mirtazapina e o pramipexol podem piorar o quadro alucinatório. A evidência do uso de memantina é menor nesses pacientes.

Atividade 12 // Resposta: C

Comentário: Nos casos de alucinações visuais graves e delírios, refratários ao tratamento inicial com iAChE, recomenda-se a prescrição de neurolépticos com menor atividade antidopaminérgica, como a clozapina ou quetiapina em doses baixas (até 200mg/dia). O pimavanserin, um agonista inverso seletivo de serotonina 5-HT2A, foi aprovado em 2016 pelo FDA para tratamento de sintomas psicóticos em DP, mas, até a publicação deste capítulo, não se encontra disponível no Brasil e ainda não foi liberado na Europa.

Atividade 13 // Resposta: D

Comentário: O quadro clínico apresentado pelo paciente do caso clínico 1 preenche os critérios para DCLdemência com corpos de Lewy em razão da síndrome demencial (MEEM abaixo do esperado e perda funcional) associada a três critérios maiores, o parkinsonismo, o TCSREM e a flutuação cognitiva (episódios de sonolência excessiva e períodos de confusão mental). Possui RM de encéfalo sem atrofia do hipocampo, com leve atrofia parietal (alterações que não são típicas de nenhum quadro demencial específico, podendo ser observadas em pacientes com DA, DCLdemência com corpos de Lewy e DCBdegeneração corticobasal). A presença de alterações sugestivas de TCSREM e a flutuação cognitiva são dois critérios maiores para DCLdemência com corpos de Lewy, e sua presença já leva ao diagnóstico de DCLdemência com corpos de Lewy provável. As alterações no MEEM são sugestivas de acometimento em regiões parietais, que, apesar de sugestivas, não são critérios maiores para DCLdemência com corpos de Lewy. Tal justificativa é utilizada para o tipo de declínio apresentado pelo paciente (perda de objetos em casa e desorientação espacial). A disautonomia é um achado de apoio ao diagnóstico, mas não faz parte dos critérios clínicos centrais.

Atividade 14 // Resposta: B

Comentário: A principal hipótese diagnóstica para o paciente do caso clínico 1 é DCLdemência com corpos de Lewy, em razão de presença de alterações sugestivas de TCSREM e à flutuação cognitiva, que são dois critérios maiores para DCLdemência com corpos de Lewy, sendo que sua presença já leva ao diagnóstico de DCLdemência com corpos de Lewy provável.

Atividade 15 // Resposta: D

Comentário: O exame complementar que apresenta mais evidência científica de servir como biomarcador do processo patológico do paciente do caso clínico 1 é o SPECT com TRODAT com hipocaptação em putâmen. As alterações na proteína β-amiloide e fosfotau podem ser observadas nos pacientes com DCLdemência com corpos de Lewy em razão de comorbidade com patologia de DA, mas não são típicas de DCLdemência com corpos de Lewy. A presença de ondas lentas em EEG em regiões mais posteriores é encontrada em pacientes com DCLdemência com corpos de Lewy, mas não é considerada um biomarcador indicativo. O exame de PET-FDG pode mostrar hipometabolismo em regiões posteriores com boa capacidade para diferenciar entre DCLdemência com corpos de Lewy e DA, porém não é sugestivo do processo patológico subjacente. As alterações em PET tau não são sugestivas de DCLdemência com corpos de Lewy. O déficit dopaminérgico, apesar de não ser específico para DCLdemência com corpos de Lewy, é considerado um biomarcador para este caso clínico por não ser observado em outras patologias e, por isso, sugerir uma α-sinucleinopatia. O SPECT com TRODAT não diferencia as formas atípicas de parkinsonismo, como DCBdegeneração corticobasal, PSPparalisia supranuclear progressiva e DCLdemência com corpos de Lewy, portanto, no caso de uma forma inequívoca de parkinsonismo, outros biomarcadores podem sugerir DCLdemência com corpos de Lewy com mais eficácia.

Atividade 16 // Resposta: A

Comentário: O tratamento de escolha para as fases leves de DCLdemência com corpos de Lewy, como a apresentada pelo paciente do caso clínico 1, são os anticolinesterásicos. Há mais estudos com donepezila e rivastigmina.

Atividade 17 // Resposta: B

Comentário: A alteração sugestiva na RM do paciente do caso clínico 2 é a atrofia do mesencéfalo, já que as demais alterações são observadas em outras doenças. A atrofia do hipocampo é observada na DA; a atrofia frontoparietal é observada na DCBdegeneração corticobasal; e a atrofia frontal é observada na DFT.

Atividade 18 // Resposta: D

Comentário: O achado patológico típico da PSPparalisia supranuclear progressiva é taupatia 4R com astrócitos em tufo que diferenciam da DCBdegeneração corticobasal, taupatia 4R com os astrócitos em placas.

Atividade 19

RESPOSTA: Não existe, até o momento, tratamento farmacológico para os sintomas cognitivos na PSPparalisia supranuclear progressiva. O uso de anticolinesterásicos pode piorar os sintomas comportamentais.

Atividade 20 // Resposta: C

Comentário: O paciente do caso clínico 3 apresenta, pelos critérios de Armstrong, o diagnóstico de SCB provável: quadro progressivo assimétrico com dois sintomas corticais (apraxia, fenômeno da mão alienígena) + dois sintomas extrapiramidais (parkinsonismo assimétrico e distonia). A SCB, entretanto, é um diagnóstico clínico e sindrômico, e não patológico. Assim, pode decorrer de várias patologias subjacentes, como DCBdegeneração corticobasal, PSPparalisia supranuclear progressiva, DA, entre outras. No caso clínico 3, o paciente apresenta sinais comuns a várias taupatias, como um espectro de alterações de linguagem visto nas afasias primárias progressivas não fluentes, com agramatismo e apraxia de fala. Além disso, ele apresenta alterações de sacadas verticais, algo bem mais comumente observado na PSPparalisia supranuclear progressiva ou DCBdegeneração corticobasal do que nas outras patologias possíveis. Portanto, sua provável patologia subjacente é uma taupatia 4R, a forma de taupatia da qual a PSPparalisia supranuclear progressiva e DCBdegeneração corticobasal fazem parte. Cabe salientar que a PET-FDG tem predomínio frontal e parietal, em áreas mais sugestivas de acometimento metabólico das taupatias. As evidências recentes sugerem que a PET-FDG cerebral pode ser um biomarcador preditor da patologia subjacente na SCB.

Referências

1. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992 Mar;55(3):181Y184. https://doi.org/10.1136/jnnp.55.3.181

2. McKhann G M, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dementi. 2011 May;7(3):263–9. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2011.03.005

3. Frota NAF, Nitrini R, Damasceno BP, Forlenza O, Dias-Tosta E, Silva AB, et al. Critérios para o diagnóstico de doença de Alzheimer. Dement Neuropsychol. 2011 Jun;5(Supl 1):5–10.

4. McFarland NR. Diagnostic approach to atypical parkinsonian syndromes. Continuum (Minneap Minn). 2016 Aug;22(4 Movement Disorders):1117–42. https://doi.org/10.1212/CON.0000000000000348.

5. Walker Z, Possin KL, Boeve BF, Aarsland D. Lewy body dementias. Lancet. 2015 Oct;386(10004):16831683–97. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00462-6

6. Hogan DB, Fiest KM, Roberts JI, Maxwell CJ, Dykeman J, Pringsheim T, et al. The prevalence and incidence of dementia with Lewy bodies: a systematic review. Can J Neurol Sci. 2016 Apr;43 Suppl 1:S83–95. https://doi.org/10.1017/cjn.2016.2

7. Vann Jones SA, O’Brien JT. The prevalence and incidence of dementia with Lewy bodies: a systematic review of population and clinical studies. Psychol Med. 2013 Mar;44(4):673–83. https://doi.org/10.1017/S0033291713000494

8. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, Halliday G, Taylor JP, Weintraub D, et al. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 2017 Jul;89(1):88–100. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004058

9. Aarsland D, Creese B, Politis M, Chaudhuri KR, Ffytche DH, Weintraub D, et al. Cognitive decline in Parkinson disease. Nat Rev Neurol. 2017 Apr;13(4):217–31. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2017.27

10. Emre M, Aarsland D, Brown R, Burn DJ, Duyckaerts C, Mizuno Y, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord. 2007 Sep;22(12):1689–707; quiz 1837. https://doi.org/10.1002/mds.21507

11. Kovacs GG. Invited review: neuropathology of tauopathies: principles and practice. Neuropathol Appl Neurobiol. 2015 Feb;41(1):3–23. https://doi.org/10.1111/nan.12208

12. Ling H. Clinical approach to progressive supranuclear palsy. J Mov Disord. 2016 Jan;9(1):3–13. https://doi.org/10.14802/jmd.15060

13. Höglinger GU, Respondek G, Stamelou M, Kurz C, Josephs KA, Lang AE, et al. Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy: the movement disorder society criteria. Mov Disord. 2017 Jun;32(6):853–64. https://doi.org/10.1002/mds.26987

14. Armstrong MJ, Litvan I, Lang AE, Bak TH, Bhatia KP, Borroni B, et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. Neurology. 2013 Jan;80(5):496–503. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31827f0fd1

15. Coyle-Gilchrist ITS, Dick KM, Patterson K, Vazquez Rodríquez P, Wehmann E, Wilcox A, et al. Prevalence, characteristics, and survival of frontotemporal lobar degeneration syndromes. Neurology. 2016 May;86(18):1736–43. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000002638

16. Saranza GM, Whitwell JL, Kovacs GG, Lang AE. Parkinson’s disease: epidemiology and pathogenesis. Int Rev Neurobiol. 2019;149:87–136. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2019.10.014

17. Pena-Pereira MA, Sobreira-Neto MA, Sobreira E, Chagas MHN, Oliveira DS, Rodrigues GR, et al. Validation of the Brazilian portuguese version of the Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire (RBDSQ-BR). Arq Neuropsiquiatr. 2020 Oct;78(10):629–37. https://doi.org/10.1590/0004-282X20200125

18. Naasan G, Shdo SD, Rodriguez EM, Spina S, Grinberg L, Lopez L, et al. Psychosis in neurodegenerative disease: differential patterns of hallucination and delusion symptoms. Brain. 2021 Apr;144(3):999–1012. https://doi.org/10.1093/brain/awaa413

19. O’Dowd S, Schumacher J, Burn DJ, Bonanni L, Onofrj M, Thomas A, et al. Fluctuating cognition in the Lewy body dementias, Brain. 2019 Nov;142(11):3338–50. https://doi.org/10.1093/brain/awz235

20. Ferman TJ, Smith GE, Boeve BF, Ivnik RJ, Petersen RC, Knopman D, et al. DLB fluctuations. Specific features that reliably differentiate DLB from AD and normal aging. Neurology. 2004 Jan;62(2):181–7. https://doi.org/10.1212/wnl.62.2.181

21. Williams-Gray CH, Evans JR, Goris A, Foltynie T, Ban M, Robbins TW, et al. The distinct cognitive syndromes of Parkinson's disease: 5 year follow-up of the CamPaIGN cohort. Brain. 2009 Nov;132(Pt 11):2958–69. https://doi.org/10.1093/brain/awp245

22. Ala TA, Hughes LF, Kyrouac GA, Ghobrial MW, Elble RJ. The mini-mental state exam may help in the differentiation of dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2002 Jun;17(6):503–9. https://doi.org/10.1002/gps.550

23. Burrell JR, Hodges JR, Rowe JB. Cognition in corticobasal syndrome and progressive supranuclear palsy: a review. Mov Disord. 2014 Apr;29(5):684–93. https://doi.org/10.1002/mds.25872.

24. Parmera JB, Rodriguez RD, Studart Neto A, Nitrini R, Brucki SMD. Corticobasal syndrome: a diagnostic conundrum. Dement Neuropsychol. 2016 Oct–Dec;10(4):267–75. https://doi.org/10.1590/s1980-5764-2016dn1004003

25. Bak TH, Caine D, Hearn VC, Hodges JR. Visuospatial functions in atypical parkinsonian syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Apr;77(4):454–6. https://doi.org/10.1136/jnnp.2005.06823

26. Boyd CD, Tierney M, Wassermann EM, Spina S, Oblak AL, Ghetti B, et al. Visuoperception test predicts pathologic diagnosis of Alzheimer disease in corticobasal syndrome. Neurology. 2014 Aug;83(6):510–9. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000667

27. Goedert M. Alzheimer’s and Parkinson’s diseases: the prion concept in relation to assembled Ab, tau, and a-synuclein. Science. 2015 Aug;349(6248):1255555. https://doi.org/10.1126/science.1255555

28. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging. 2003 Mar–Apr;24(2):197–211. https://doi.org/10.1016/s0197-4580(02)00065-9.

29. Goedert M, Spillantini MG, Del Tredici K, Braak H. 100 years of Lewy pathology. Nat Rev Neurol. 2013 Jan;9(1):13–24. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2012.242.

30. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001 Mar;69(3):89–95. https://doi.org/10.1067/mcp.2001.113989

31. Delenclos M, Jones DR, McLean PJ, Uitti RJ. Biomarkers in Parkinson's disease: advances and strategies. Parkinsonism Relat Disord. 2016 Jan;22 Suppl 1:S106–10. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2015.09.048.

32. Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov Disord. 2015 Oct;30(12):1591–601. https://doi.org/10.1002/mds.26424

33. Parmera JB, Brucki S, Nitrini R. Reader response/diagnosis and management of dementia with Lewy bodies/fourth consensus report of the DLB Consortium. Neurology. 2018 Feb;90(6):299–300. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004917

34. Marques TM, van Rumund A, Oeckl P, Kuiperij HB, Esselink RAJ, Bloem BR, et al. Serum NFL discriminates Parkinson disease from atypical parkinsonisms. Neurology. 2019 Mar;92(13):e1479–86. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007179

35. McMillan CT, Boyd C, Gross RG, Weinstein J, Firn K, Toledo JB, et al. Multimodal imaging evidence of pathology-mediated disease distribution in corticobasal syndrome. Neurology. 2016 Sep;87(12):1227–34. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003119

36. Dutt S, Binney RJ, Heuer HW, Luong P, Attygalle S, Bhatt P, et al. Progression of brain atrophy in PSP and CBS over 6 months and 1 year. Neurology. 2016 Nov;87(19):2016–25. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003305

37. Parmera JB, Coutinho AM, Aranha MR, Studart-Neto A, Carneiro CG, Almeida IJ, et al. FDG-PET patterns predict amyloid deposition and clinical profile in corticobasal syndrome. Mov Disord. 2021 Mar;36(3):651–61. https://doi.org/10.1002/mds.28373.

38. Stinton C, McKeith I, Taylor JP, Lafortune L, Mioshi E, Mak E, et al. Pharmacological management of Lewy body dementia: a systematic review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2015 Aug;172(8):731–42. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2015.14121582

39. Cummings J, Isaacson S, Mills R, Williams H, Chi-Burris K, Corbett A, et al. Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2014 Feb;383(9916):533–40. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62106-6

40. VandeVrede L, Ljubenkov PA, Rojas JC, Welch AE, Boxer AL. Four-repeat tauopathies: current management and future treatments. Neurotherapeutics. 2020 Oct;17(4):1563–81. https://doi.org/10.1007/s13311-020-00888-5

41. Valero-Cabré A, Sanches C, Godard J, Fracchia O, Dubois B, Levy R, et al. Language boosting by transcranial stimulation in progressive supranuclear palsy. Neurology. 2019 Aug;93(6):e537–47. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007893

42. Seppi K, Ray Chaudhuri K, Coelho M, Fox SH, Katzenschlager R, Perez Lloret S, et al. Update on treatments for nonmotor symptoms of Parkinson's disease-an evidence-based medicine review. Mov Disord. 2019 Feb;34(2):180–98. https://doi.org/10.1002/mds.27602

Como citar a versão impressa deste documento

Frota NAF, Parmera JB. Declínio cognitivo e parkinsonismo: diagnósticos diferenciais. In: Academia Brasileira de Neurologia; Nitrini R, Smid J, von Glehn F, Marques Junior W, Pereiras CB, Cendes F, organizadores. PRONEURO Programa de Atualização em Neurologia: Ciclo 2. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2021. p. 39–74. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 2). https://doi.org/10.5935/978-65-5848-405-9.C0001