HIPOXEMIA INTERMITENTE EM RECÉM-NASCIDOS PRÉ-TERMO: RISCOS E CONDUTA

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• identificar como o oxímetro de pulso trabalha para melhor compreender e interpretar a leitura do monitor;
• descrever o conceito básico de hipoxemia intermitente (HI) e a relação com apneia da prematuridade;
• reconhecer os fatores de risco para HI e a fisiopatologia para o diagnóstico evolutivo;
• identificar o risco da HI com as repercussões futuras;
• descrever as medidas preventivas da HI e as terapêuticas existentes.

Esquema conceitual

Introdução

A HI, entendida como episódios de quedas da oxigenação tecidual, e a apneia da prematuridade, como a presença de pausa respiratória em pré-termo, são termos que geram confusão por não existirem consensos nas definições, por muitas vezes serem inter-relacionadas e pela interpretação da leitura dessa oxigenação depender de quem a observa. Esse monitoramento é feito por meio da saturação de oxigênio (SatO₂) pelo oxímetro de pulso.

Uma breve recapitulação da história do monitoramento da SatO₂ e do funcionamento do oxímetro de pulso auxiliará na melhor compreensão e interpretação da sua leitura.

Até meados da década de 1970, a SatO₂ era determinada apenas por meio da gasometria.¹ O primeiro dispositivo não invasivo para determinação da oxigenação em tecidos por transiluminação foi desenvolvido em 1935 por Carl Matheus. No início da década de 1940, Glen Milikan passou a utilizar o termo “oxímetro” para designar esse instrumento de leitura da SatO₂, quando maior interesse pela oximetria surgiu para avaliar a SatO₂ com sensores em lóbulo de orelhas de pilotos em altas altitudes durante a Segunda Guerra Mundial. Somente após essa aplicação bélica é que despertou um maior interesse na prática clínica, onde se observou que a percepção de cianose ocorria somente com SatO₂ menor ou igual a 80%.²

No início da década de 1970, surgiu o primeiro oxímetro de uso comercial, ainda rudimentar, que necessitava de recalibrações frequentes e superaquecia, causando eritema local.³ Em meados da década de 1970, Takuo Aoyagi desenvolveu um transdutor que absorvia a pulsatilidade arterial para leitura da SatO₂, denominada de oximetria de pulso, que foi um marco para o desenvolvimento dos oxímetros de pulso. Ao final da década de 1970, Scott Wilber fez algumas modificações no método desenvolvido por Aoyagi, utilizando fonte de light emitting diodes, um detector fotodiodo e um microprocessador associado, o que tornaram o equipamento mais leve, seguro e de fácil manuseio.² Por conseguinte, os oxímetros de pulso começaram a ser amplamente utilizados a partir da década de 1980.

A partir da década de 1990, com amplo uso da oximetria de pulso na neonatologia, começou-se a observar episódios de quedas de SatO₂ em recém-nascidos pré-termo (RNPTs) antes mesmo da presença de cianose. Com a preocupação de suas implicações, estudos de HI em recém-nascido a termo (RNT) e, principalmente, em RNPT extremos começaram a ser desenvolvidos. Muitos fatores interferiam na leitura da oximetria de pulso, perdendo a confiabilidade, tais como, interferência da luz ambiente, baixa perfusão tecidual e movimento do paciente. Novas tecnologias foram e estão sendo desenvolvidas para minimizar esses efeitos.

Muitos oxímetros de pulso permitem selecionar o intervalo de tempo para a média das leituras, outros já tem esse intervalo de tempo predeterminado de fábrica.

Os oxímetros de pulso mais utilizados são os que trabalham com dois espectros de absorção de luz pela hemoglobina (Hb): a oxiemoglobina e a Hb reduzida. No entanto, há ainda a meta-Hb e a carboxiemoglobina, que estão em pequenas concentrações.

Algumas condições patológicas podem aumentar as suas concentrações, alterando a leitura da oximetria de pulso, como o uso de altas concentrações e por tempo prolongado de óxido nítrico, que aumenta a concentração de meta-Hb. Essa condição pode alterar a leitura do oxímetro de pulso e prejudicar a sua interpretação. Novos equipamentos com a utilização de quatro ou mais comprimentos de ondas de luz, que detectam todas as Hbs, já foram desenvolvidos, os CO-oximeter. Tem-se utilizado esse termo genericamente; porém, é o nome dado para esse tipo de aparelho desenvolvido pela Instrumentation Laboratories CO. Quanto maior o número de comprimento de ondas de luz detectáveis, maior serão as leituras e informações fornecidas.

Hipoxemia intermitente versus apneia da prematuridade

Quanto maior o tempo com baixas saturações ou maior o número de episódios abaixo de 80 ou 85%, maior a gravidade.

A bradicardia e a queda de saturação são consequências comuns da apneia prolongada. A apneia pode ser de origem central, obstrutiva ou mista. A apneia central é a cessação total do esforço inspiratório com as vias aéreas abertas, enquanto a obstrutiva se caracteriza pela presença de esforço inspiratório e de movimentos da caixa torácica, apesar disso sem fluxo de ar nasal pela obstrução das vias aéreas.⁴ Qualquer que seja a apneia, está relacionada à imaturidade do centro respiratório.⁵

A falta de definição consistente, de padronização do monitoramento e de consenso do seu significado clínico leva a práticas variadas.

A HI e a apneia caminham paralelamente, muitas vezes apresentando a mesma fisiopatologia e complicações. A HI pode resultar em apneia e vice-versa. Como são muito inter-relacionadas e com uma tênue diferença, muitos autores descrevem como sendo o mesmo evento na investigação, em geral quando envolvia a interpretação observacional. Com a utilização de monitor com nova geração de oxímetros de pulso de melhor desempenho, as caracterizações dos eventos tornaram-se mais precisas.

Fatores de risco para hipoxemia intermitente

A imaturidade neurorrespiratória, a doença pulmonar e a anemia são fatores diretamente relacionados à HI e à apneia da prematuridade. Os recém-nascidos pequenos para idade gestacional (RNPIGs) também estão mais propensos a ter HI em relação aos RNs adequados para idade gestacional. Os episódios de HI ocorrem mais de centenas de vezes ao dia e tem efeito “acumulativo” na morbidade, que envolve retinopatia da prematuridade (ROP), restrição do crescimento, déficit do neurodesenvolvimento, distúrbio respiratório relacionado ao sono (DRS), doenças pulmonares e mortalidade neonatal.⁴

Praticamente todos os RNPTs menores que 28 semanas de IG ao nascimento apresentam apneias que reduzem de forma progressiva com avanço da IG, acometendo cerca de 85% dos RNPTs com IG de 30 semanas, 20% com a IG de 34 semanas e menos de 10% com mais de 34 semanas de IG corrigida.⁶

Fisiopatologia

A patogênese da HI e a apneia da prematuridade estão relacionadas à imaturidade e interrupção do desenvolvimento do controle respiratório, parede torácica mais flácida e instabilidade das vias aéreas superiores, predispondo a sua obstrução.

O controle do ritmo respiratório é um processo complexo que envolve uma rede de neurônios do centro de controle respiratório, localizado na região bulbopontina do tronco encefálico. Os estímulos de múltiplas vias neuronais, entre elas sinais dos quimiorreceptores centrais e periféricos, receptores da elasticidade pulmonar e neurônios corticais, chegam ao centro de controle respiratório, onde são processados e modulam a resposta do ritmo respiratório enviada para os músculos respiratórios. Os RNPTs têm imaturidade do tronco encefálico, portanto, apresentam o controle respiratório com atividade anômala tanto dos quimiorreceptores centrais quanto dos periféricos, e imaturidade do controle neuromuscular para manter as vias aéreas superiores abertas.⁵

Os RNPTs têm os neurotransmissores inibitórios exacerbados, a atividade elevada dos quimiorreceptores periféricos de oxigênio (O₂) sensíveis e a quimiossensibilidade central reduzida comparados com os RNTs.^4,5 Após o nascimento, o rápido aumento da concentração de O₂ inibe os quimiorreceptores periféricos de O₂ sensíveis. A respiração declina, podendo reduzir abaixo do basal respiratório. Esse padrão persiste até o segundo mês de vida no RNPT.⁷ Entretanto, o gás carbônico (CO₂) é o maior estimulador bioquímico da respiração. As mudanças nas pressões parciais de gás carbônico (pCO₂) têm um papel fundamental nesse controle respiratório.^4,5

O limite de pCO₂ para apneia é de 1 a 2mmHg abaixo dos limites para eupneia.^4,5 Dessa forma, a mínima oscilação da ventilação causa mudanças na relação pCO₂/pressão de oxigênio (pO₂) suficientes para repercussões clínicas.⁸ Como compensação às mínimas oscilações de pCO₂, episódios de taquipneia levam à hipocapnia (redução de pCO₂), que resulta em pausas respiratórias, podendo levar, em contrapartida, à hipercapnia (aumento de pCO₂) com a consequente taquipneia de forma cíclica. Entretanto, os RNPTs podem apresentar a resposta ventilatória à hipercapnia comprometida, resultando, de forma errática, em apneia ao invés de taquipneia.

A resposta paradoxal do RNPT, depressão respiratória com a hipoxemia, tende a resolver com 35 semanas de IG corrigida.⁹ O corpo carotídeo tem um papel importante tanto na manutenção da respiração basal quanto na estimulação da respiração e do despertar durante a apneia. Nos RNPTs, a hiperexcitação dos corpos carotídeos hiperestimula a respiração (hiperventilação), que reduz os níveis de pCO₂ circulantes, aproximando-se dos limites da apneia.⁴

A flutuação da oxigenação na HI altera a função dos quimiorreceptores, causando a instabilidade respiratória e mais eventos de HI.¹⁰ Os RNPTs também apresentam imaturidade do quimiorreflexo laríngeo, podendo resultar em hipoxemia, que se desenvolve com o avanço da IG de uma apneia prolongada com bradicardia para uma pausa respiratória com reflexo de tosse e despertar.⁴

Além da imaturidade do centro respiratório, os esforços inspiratórios inefetivo e obstrutivo podem ocasionar a HI. Os possíveis fatores fisiológicos envolvidos para ineficácia respiratória são o baixo estoque de O₂, a redução da concentração de Hb, o baixo volume pulmonar, a baixa capacidade residual funcional (CRF) por possíveis atelectasias e a alta complacência da caixa torácica, fazendo com que breves pausas respiratórias resultem em quedas de SatO₂ rapidamente,¹ como ilustrado na Figura 1. Em situação de estresse, o consumo tecidual de O₂ também pode estar aumentado.¹¹

A HI é a maior repercussão da respiração periódica e clinicamente nem sempre é aparente, necessitando de monitoramento contínuo. Ela está presente em praticamente 100% dos RNPTs extremos e os episódios de HI reduzem de forma progressiva com o aumento da idade pós-natal, atingindo o nadir por volta da IG corrigida de 44 semanas.^12,13

A frequência de HI nesses RNs é mais baixa na primeira semana de vida, aumentando progressivamente até a quarta semana e reduzindo após a sexta e a oitava semanas de vida (Figura 2). Essa evolução ocorre provavelmente pelo amadurecimento mais rápido dos quimiorreceptores periféricos em relação ao central, pelo amadurecimento dos estados de sono e pela respiração periódica. Dessa forma, a HI ocorre, a princípio, durante o estado rapid eye movement (REM) do sono, que se desenvolve com o aumento da IG.^12,14 Os fatores genéticos também parecem estar relacionados com a apneia da prematuridade, havendo uma predisposição ou alteração gênica para as HIs.¹⁵

Repercussões

Como visto, a HI é uma consequência da imaturidade do centro respiratório e da imaturidade pulmonar. A HI no primeiro mês de vida tem sido associada à ROP, à displasia broncopulmonar (DBP) e à hiper-reatividade das vias aéreas.⁵ Além dessas associações, a HI pode ocasionar outras repercussões, tais como, alteração do controle cardiorrespiratório, sono fragmentado, déficit neurológico e cognitivo, perda da integridade neuronal e apoptose,^3,17 cujo impacto no neurodesenvolvimento tem despertado preocupação e estudos estão sendo desenvolvidos para avaliar os seus efeitos em longo prazo. A ação pró-inflamatória da HI tem sido relacionada às alterações encontradas na ressonância magnética de encéfalo e ao déficit do desenvolvimento cognitivo.

Pulmonar

Os RNPTs apresentam imaturidades estrutural e funcional pulmonar que podem evoluir para lesão pulmonar pela pressão ventilatória positiva e pela toxicidade do O₂. A soma desses fatores pode acarretar baixas reservas pulmonares — CRF — e, consequentemente, aumento da HI e apneia. A SatO₂ reduz duas vezes mais rápido durante as apneias repetidas do que em episódios isolados, provavelmente pela progressiva redução de perda de volume pulmonar e da CRF durante os episódios repetidos de apneia.⁴

As HIs, tanto em frequência quanto em gravidade pela proporção de tempo e intensidade por dia com SatO₂ menor que 80% do nascimento até 36 semanas de IG corrigida, estão associadas com o risco de desenvolvimento da DBP grave.¹⁸ O mecanismo envolvido pode estar relacionado ao processo pró-inflamatório e de estresse oxidativo com a lesão do tecido pulmonar.

Em compensação, o uso de cafeína para HI pode estar associado à redução do risco de desenvolvimento da DBP pela redução da exposição do suplemento de O₂ e da pressão positiva ventilatória, em especial se iniciado precocemente em RNPT sob suporte ventilatório.¹⁹ Os RNPTs com DBP têm imaturidade do controle respiratório mais prolongada com apneias até 2 a 4 semanas após a IG a termo.²⁰

A hipoxemia com a hiperoxemia em resposta de forma cíclica causa, em longo prazo, dano ao desenvolvimento alveolar e altera os biomarcadores da angiogênese pulmonar, modificando o crescimento vascular pulmonar. Estudo experimental com camundongos expostos à HI cíclica com hiperoxemia por 4 semanas aumentou o estresse oxidativo e dano ao desenvolvimento alveolar. O estresse oxidativo aumenta a produção de espécies reativas ao O₂ principalmente pelas mitocôndrias.²¹

A sobrecarga oxidativa causa lesão do DNA mitocondrial, que provavelmente é a responsável pela morte celular do endotélio pulmonar, reduzindo o crescimento vascular pulmonar e contribuindo para desenvolvimento da HP. Os camundongos adultos expostos à HI no período neonatal continuam a exibir lesão do DNA mitocondrial e mau desenvolvimento vascular pulmonar.²¹

A imaturidade das vias aéreas e a ação da suplementação de O₂ também podem induzir a hiper-reatividade brônquica. A reatividade ao O₂ relacionada à lesão do epitélio e sua disfunção celular pode alterar a estrutura e função das vias aéreas pelo aumento da musculatura lisa. Os RNPTs podem evoluir com quadro de chiado no peito e asma pela hiper-reatividade brônquica. O chiado no peito tem características diferentes da asma por estar associada à história pregressa de ser RNPT exposto à oxigenação prolongada e/ou suporte ventilatório com pressão positiva. Na asma, o antecedente é de história familiar com possível herança genética, alergia e reação inflamatória de vias aéreas.¹

Papel da resposta pró-inflamatória

Os processos inflamatórios aumentam o risco de apneias e HI por meio de um ciclo vicioso (ver Figura 1). Em uma situação inflamatória sistêmica, há o aumento do fator de necrose tumoral alfa e da interleucina-1 beta (IL-1β) que se ligam aos receptores das células endoteliais da barreira hematoencefálica, cuja ligação leva ao aumento das prostaglandinas na rede de controles respiratório cerebral, causando uma depressão respiratória até a apneia.⁴

O processo inflamatório também agrava a doença pulmonar e reduz as reservas pulmonares, provocando mais HI. A presença de um processo inflamatório no sistema respiratório pode ser transmitida através do nervo vago à rede de controle respiratório no tronco encefálico, ocasionando maior instabilidade respiratória e apneias, isto é, mais HI.⁴

Estudos experimentais com filhotes de ratos RNs submetidos à HI mostram um aumento de interferon e IL-1β, evidenciando que a HI pode ser pró-inflamatória.²² Assim sendo, os episódios de apneias com a consequente HI podem desencadear o processo inflamatório no controle respiratório e dos quimiorreceptores periféricos. O aumento da resposta inflamatória desencadeia outro ciclo de aumento dos episódios de apneia com a consequente HI.

Anemia

A Hb é o carreador de O₂ para os tecidos. Portanto, os RNs com anemia têm menores reservas de O₂, ocasionando maior instabilidade na oxigenação na presença de apneia, isto é, a queda SatO₂ aumenta com as menores concentrações de Hb. Outro mecanismo envolvido deve-se à depressão respiratória decorrente da queda da liberação de O₂ na rede de controle respiratório devido à anemia.

Após uma transfusão, é esperado que haja um aumento da Hb tipo adulto com aumento dos estoques e liberação de O₂ pelo desvio da curva de dissociação da Hb para a direita. Entretanto, o seu efeito não deve ser duradouro, dado que as hemácias transfundidas reduzem progressivamente e o metabolismo do RN para crescimento é aumentado. Com a transfusão, deve haver inibição da resposta medular à anemia.

Retinopatia da prematuridade

A hiperoxemia induz a parada do crescimento vascular após o nascimento. O O₂ suplementar suprime o fator de crescimento vascular endotelial que cessa o crescimento vascular normal. Posteriormente, há um aumento da demanda metabólica com o desenvolvimento da retina, porém com suprimento vascular comprometido. A hipoxemia relativa na retina em desenvolvimento promove um aumento da expressão do fator de crescimento vascular endotelial, originando uma neovascularização patológica. Quanto maiores os eventos de HI, maior o risco da gravidade da ROP,¹⁶ provavelmente a oscilação da hipoxemia com hiperoxemia como descrito por Poets.²⁴

Distúrbios do neurodesenvolvimento

Os distúrbios do neurodesenvolvimento normalmente são definidos como problemas neurológicos que podem interferir com a aquisição, retenção ou aplicação de habilidades ou conjuntos de informações específicos. Têm um impacto grande no desenvolvimento infantil e muitas vezes associados ao período perinatal.

Um estudo multicêntrico do Canadian Oxygen Trial evidenciou que os eventos de HI prolongados e o tempo exposto à hipoxemia nos primeiros meses de vida correlacionam-se com distúrbio do neurodesenvolvimento, entre eles incapacidade, atraso da linguagem cognitiva e déficit motor com 18 meses de vida.²⁴

Quando analisados os RNPTs extremos, RNPIG em particular, o aumento de episódios de HI nos primeiros 3 dias de vida associa-se a menor sobrevida com 90 dias em comparação com os RNT,²⁷ que pode ser explicado pelo maior tempo de exposição à hipoxemia e a uma maior incidência de eventos de HI.

Janvier e colaboradores demonstraram uma correlação positiva entre o número de dias com apneia/bradicardia e o déficit do neurodesenvolvimento com a idade de 3 anos em RNPTs menores que 1.250g ou IG menor que 32 semanas ao nascimento. Foi considerada como déficit do neurodesenvolvimento a presença de um ou mais dos seguintes fatores:²⁸

• déficit motor ou paralisia cerebral moderada ou grave;
• atraso cognitivo;
• perda auditiva grave ou cegueira.

Síndrome da morte súbita e distúrbio respiratório do sono

Os RNPTs têm risco maior para síndrome da morte súbita (SMS) e DRS em relação aos RNTs. Quanto menor a IG ao nascimento, maior o risco.³ A causa é multifatorial e envolve fatores genéticos, ambientais, socioeconômicos, posição prona para dormir, complicações pulmonares e neurológicas pela prematuridade, imaturidade do controle respiratório e gravidade das apneias e/ou HI.

Em média, a SMS ocorre com a IG corrigida de 47,1 semanas em crianças que nasceram com IG de 24 a 28 semanas e com IG corrigida de 53,5 semanas em crianças que foram RNTs ao nascimento.²⁹ A apneia da prematuridade resolve habitualmente com IG corrigida de 43 semanas, portanto, antes da idade estimada da SMS.³⁰

Monitoramento

O monitoramento contínuo por meio do oxímetro de pulso visa garantir a estabilidade da oxigenação do RN dentro dos limites seguros de SatO₂. Ainda assim, Elie G. A. Jawdeh alerta que a frequência e a duração de eventos de HI são subestimadas com frequência e a sua importância nem sempre valorizada pela equipe assistencial,⁴ o que aumenta o risco de suas repercussões, especialmente em longo prazo.

A utilização de limites mais baixos de SatO₂ (85 a 89%) na oximetria de pulso reduz o risco de ROP mais grave, mas aumenta o risco de óbito hospitalar,³¹ pois pode aumentar a incidência de eventos curtos e longos de HI comparado com o uso de limites mais altos (91 a 95%), mais evidentes nas primeiras 2 semanas de vida e após a oitava semana de vida. Isso se deve provavelmente à inibição dos quimiorreceptores respiratórios periféricos na fase transicional logo após o nascimento e, posteriormente, por apresentar a pO₂ basal mais baixa por manter os limites de SatO₂ mais baixos, o que favorece o início mais precoce da queda SatO₂ na presença de apneia.³²

Outro possível fator para o aumento da HI com limites de SatO₂ mais baixos é a depressão respiratória paradoxal pela hipoxia, que ocorre com pO₂ de até 60 a 100mmHg, resultando em respiração irregular e aumento de pausas respiratórias.⁴

Os RNPTs podem ter, em média, de 150 a 200 eventos de HI mais graves por dia (SatO₂ menor que 80%) e de 800 a 1.000 eventos por dia de HI se considerada SatO₂ menor que 90%.³³ Esses dados são obtidos por estudos com a utilização de oxímetros de pulso de alto desempenho, por meio de monitoramento contínuo com média do tempo de leitura de 2 segundos.

As evidências do efeito da HI em estudos experimentais estão bem documentadas,²¹ tais como,

• déficit cognitivo;
• perda da integridade neuronal;
• aumento da resposta inflamatória.

Os ciclos de hipoxemia com a posterior reoxigenação causa estresse oxidativo, produção de radicais livres e liberação de citoquinas.⁴ Estudo com camundongos mostra que a exposição à HI no período pós-natal precoce leva ao dano da mielinização axonal e déficit da função neurológica em longo prazo.²²

Conduta

A conduta visa monitorar a HI rigorosamente, entender o mecanismo envolvido para um determinado RN e intervir para prevenção de seus riscos. Seguem-se alguns passos para o cuidado com esses RNs:

• realizar o monitoramento adequado com oxímetro de pulso, e o conhecimento de como o monitor está trabalhando têm valor para a adequada interpretação de sua leitura. Verificar em que intervalo de tempo está programada a média de leitura do oxímetro, lembrando que a maioria dos oxímetros de pulso está programada para média de leitura em intervalos longos (12 segundos ou mais), o que reduz alguns eventos de interferência; contudo, pode subestimar a sua leitura, além do que o valor na tela do monitor é a média de valores que ocorreram alguns segundos antes e não naquele exato momento. Atualmente, existem os monitores de melhor desempenho com o uso de intervalos médios de leitura curtos de 2 segundos e com menor interferência de fatores, tais como a luz ambiente, a perfusão e os movimentos;
• verificar o posicionamento do RN, primordial para afastar causas obstrutivas. Os RNs não têm sustentação cervical e as estruturas internas são hipotônicas e cartilaginosas, portanto, frágeis. A adequação do posicionamento e com medidas antirrefluxo para RNs sintomáticos reduz os riscos. O refluxo pode causar obstrução de vias aéreas, HI e apneia;
• investigar as possíveis etiologias tratáveis, tais como infecções, distúrbios metabólicos, atelectasias, entre outras;
• utilizar as estratégias terapêuticas, como uso de metilxantinas, suporte ventilatório e transfusão sanguínea, como será discutido a seguir, além do tratamento etiológico da HI.

Metilxantinas

Os seus mecanismos de ação ainda não são completamente conhecidos. Sabe-se que age na estimulação neuronal central da respiração pelo antagonismo dos receptores A₁ e A_2A, bloqueando os receptores inibitórios A₁ e promovendo efeito antagônico dos receptores A_2A, GABAérgicos.^35,36

Dessa forma, estimulando o centro respiratório, aumentando a ventilação minuto, aumentando a sensibilidade ao CO₂, induzindo a broncodilatação, aumentando o tônus muscular e a função diafragmática, reduzindo a fadiga diafragmática, reduzindo a respiração periódica, aumentando a taxa metabólica e aumentando o consumo de O₂.^35,36

A cafeína é metabolizada no fígado pelo sistema enzimático do citocromo P450, que é imatura ao nascimento e tende a amadurecer com a idade pós-natal. Durante esse período, a excreção da cafeína é feita através das vias urinárias. Graças à imaturidade com metabolismo lento da cafeína, a sua meia-vida é prolongada, chegando de 41 a 231 horas nos RNPTs.³⁷

Essa dose confere níveis séricos terapêuticos dentro dos limites recomendados de 5 a 25μg/mL. As concentrações de cafeína podem permanecer acima de 5μg/mL por 5 a 10 dias após a sua suspensão, especialmente se a dose de manutenção for maior que 5mg/kg.³⁸ Alguns fatores, como a IG corrigida, a idade pós-natal e a maturidade metabólica, podem interferir no nível sérico da cafeína e no tempo para a sua queda abaixo dos níveis terapêuticos.

Pouco se sabe sobre a dose necessária para manter a concentração terapêutica de cafeína conforme a alteração do seu metabolismo decorrente da maturidade pós-natal. Provavelmente, a manutenção da mesma dose até 36 semanas de IG corrigida ou mais torna-se subterapêutica. As dosagens séricas de cafeína seriam de grande auxílio para titular a dose necessária, porém indisponível para a rotina.

A sua indicação é para prevenção e tratamento de apneias da prematuridade pelo seu efeito na redução da incidência e da gravidade dos episódios de apneia. Uma segunda indicação seria antes da extubação para reduzir a necessidade de reintubação, embora ainda não exista um consenso para essa aplicação.³⁹

Estudos com doses mais altas mostraram ser mais efetivos na redução da apneia e no sucesso da extubação, como é esperado.⁴⁰ No entanto, há aumento da hemorragia cerebelar, hipertonia e atividade epileptiforme.⁴¹ Os seus efeitos em longo prazo ainda não são conhecidos. Portanto, é importante ressaltar que não há aprovação para o uso de doses maiores. Estudo em modelo experimental a nível celular e molecular no cérebro sugere que a cafeína tem efeito adverso no desenvolvimento cerebral, independentemente da dose,⁴² devendo-se ter cuidado com o seu uso sem uma indicação precisa ou com doses muito elevadas.

Apesar de a cafeína apresentar maior efeito a nível central, o seu efeito antagonista não é seletivo e os receptores de adenosina estão presentes em outros os tecidos, podendo causar efeitos adversos pelo aumento da taxa metabólica e pela estimulação de catecolaminas, como taquicardia, irritabilidade, intolerância gastrintestinal e desaceleração do crescimento, além de aumentar a excreção de sódio e cálcio.⁴³ A cafeína também pode aumentar o fluxo urinário e a excreção de sódio.⁴⁴ Raros casos de convulsão, arritmia cardíaca e rabdomiólise foram descritos.⁵

Em vista da sua ação e do seu efeito com a redução do suporte ventilatório e o aumento do sucesso de extubação, a cafeína reduz a incidência da DBP e melhora o neurodesenvolvimento com 18 a 21 meses de vida, principalmente nos que foram submetidos à ventilação mecânica,^17,45 além de modular o mecanismo inflamatório nos RNPTs.⁴⁶

Outra grande dúvida refere-se ao momento da retirada da cafeína e à possibilidade de alta. Sabe-se que os RNs que apresentam sintomas relacionados à apneia nos últimos 5 dias antes da alta têm um risco relativo maior de, ao menos, um novo episódio grave após a alta em relação aos que tiveram apneia há mais de 5 dias da alta.³⁰ Os períodos de 5 a 7 dias sem apneia têm fator preditivo de aproximadamente 95% de resolução sem novos episódios. Para os RNPTs menores que 28 semanas de IG ao nascimento, esses valores de resolução das apneias são menores.⁴⁷ Sugere-se a suspensão da cafeína após 5 a 7 dias sem apneia (e sem suporte ventilatório) e de 33 a 34 semanas de IG corrigida.⁴⁸

Uma vez que a HI é uma patologia frequente entre os RNPTs e muitas vezes subclínica, detectada somente por meio do monitoramento contínuo, Rhein e colaboradores¹⁷ desenvolveram um estudo randomizado para determinar a frequência de HI em RNPTs menores que 32 semanas de IG ao nascimento, que fizeram uso de cafeína e que foi suspensa por não haver mais indicação do seu uso (entre 34 e 37 semanas de IG corrigida), estando todos em ar ambiente. Os RNs selecionados para o estudo foram incluídos na casuística um dia antes da suspensão da cafeína, sendo iniciado o monitoramento por meio de oxímetros de pulso de alto desempenho por registros de médias de leitura de SatO₂ de 2 segundos.

Esses RNs foram randomizados entre dois grupos, sendo que um dos grupos permaneceu sem cafeína e com os cuidados de rotina, e o outro voltou a receber cafeína via oral na dose de 6mg/kg após dose de ataque de 20mg/kg 5 dias após a suspensão prévia.¹⁷

Observou-se que os episódios de HI, definida nesse estudo como SatO₂ menor que pelo menos 5% do limite de 90% e de duração mínima de 5 segundos, reduziram progressivamente em cerca de 50% com aumento da IG corrigida até entre 35 e 36 semanas. Outro achado foi que o grupo que estendeu o uso da cafeína apresentou redução dos episódios e da gravidade da HI de forma similar, seja com análise da SatO₂ menor que 90, 85 ou 80%.¹⁷

Nesse estudo, os autores descrevem que repetidos episódios de HI autolimitados e sem sinais clínicos são comuns mesmo após a resolução dos sintomas clínicos. São alguns pontos que devem ser colocados a respeito desse estudo:¹⁷

• não foram dosados os níveis séricos de cafeína e sabe-se que o metabolismo da cafeína aumenta com a maturidade, podendo necessitar de ajuste da dose. Talvez por esse motivo não se tenha encontrado muita diferença entre os grupos após 36 semanas de IG corrigida;
• não há evolução clínica posterior para saber as repercussões em longo prazo da HI ou do uso da cafeína para a sua prevenção.

Este último estudo traz a dúvida se o tempo de observação recomendado anteriormente com oxímetros convencionais são suficientes e seguros para alta hospitalar.¹⁷

Investigações estão sendo realizadas com uso de cafeína e monitoramento com oxímetros de pulso de alto desempenho em domicílio. Ainda não há recomendações para essa prática.

Suporte ventilatório não invasivo

O suporte com pressão positiva contínua nas vias aéreas (em inglês, continuous positive airway pressure [CPAP]) nasal é efetivo no tratamento das apneias da prematuridade e obstrutivas, porque mantém as vias aéreas superiores abertas, prevenindo o seu fechamento diante do controle respiratório reduzido, e estabiliza o volume pulmonar. Por conseguinte, aumentando a oxigenação pelo aumento da capacidade pulmonar residual funcional. Esse suporte muitas vezes previne a intubação ou reintubação orotraqueal pela falha de extubação.⁴⁹

Outras alternativas ventilatórias utilizadas são a ventilação com pressão positiva intermitente nasal (VPPIn) e o cateter nasal de alto fluxo. ⁴⁹

Os estudos comparativos entre as três variedades de suportes ventilatórios não invasivos mostram que a VPPIn em relação à CPAP nasal foi mais efetiva na redução das apneias centrais. Já o cateter nasal de alto fluxo em comparação com a CPAP nasal não apresentou diferença na redução da apneia central, mas falta investigação com desenhos de estudos melhor elaborados e com casuísticas maiores.⁴⁹

Transfusões sanguíneas

Na anemia há menores concentrações de Hb, podendo reduzir a capacidade de carrear O₂ e de liberá-lo ao cérebro, aumentando o risco de apneia. Apesar disso, não há estudos comprovando o benefício da transfusão em reduzir as apneias da prematuridade. Um estudo demonstra a redução da HI com a transfusão após a primeira semana de vida;³³ contudo, não há evidências da sua eficácia em longo prazo. Maior evidência do efeito transfusional parece ser em curto prazo com redução dos episódios de apneia 3 dias após em relação a 3 dias antes da transfusão.⁵⁰

Provavelmente os níveis de Hb reduzirão novamente antes mesmo da maturidade para não apresentar mais apneias ou HI. Outra dúvida é em relação ao melhor momento para transfusão, que deve ser avaliado individualmente.

Medidas antirrefluxo versus tratamento medicamentoso

Os RNPTs são hiper-reativos ao quimiorreflexo laríngeo, que, quando estimulado, poderia levar à apneia. Grande parte dos RNPTs tem algum grau de refluxo gastresofágico (RGE). Entretanto, estudos não observaram a relação temporal entre os episódios de refluxo com os eventos de apneia.^51,52

As medidas posturais antirrefluxo normalmente são suficientes para controlar o RGE.

1. Com relação à HI e à apneia da prematuridade, assinale a alternativa correta.

A) A HI e a apneia da prematuridade são patologias bem definidas próprias do RNPT.

B) A apneia do RNPT é caracterizada pela presença de bradicardia ou queda de SatO₂ com pausas respiratórias prolongadas, maior que 20 segundos.

C) A HI é caracterizada por episódios de pausas respiratórias com quedas de SatO₂ e recuperando-se espontaneamente ou com leve estímulo tátil.

D) O monitoramento por oximetria de pulso tem valor se houver calibração, mas pode sofrer interferências de fatores externos. A hipoxemia habitualmente é perceptível com SatO₂ menor que 80%.

2. Com relação aos fatores de risco para HI e apneia do RNPT, marque V (verdadeiro) ou F (falso).

Imaturidade neurorrespiratória.

Anemia.

RNPIG.

Doenças cardiovasculares.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) V — V — V — F

B) F — V — V — F

C) V — F — F — V

D) F — F — F — V

3. Sobre como a imaturidade pulmonar poderia atuar na HI, observe as afirmativas.

I. Pela flacidez da caixa torácica, não sustentando a respiração.

II. Altas reservas pulmonares, com a redução da CRF.

III. Imaturidade das vias aéreas, podendo ser causa da HI obstrutiva e atelectasias.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I e a II.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II e a III.

D) A I, a II e a III.

4. Sobre as repercussões pulmonares e a anemia em RNPTs que apresentem HI, observe as afirmativas.

I. As HIs tanto em frequência quanto em gravidade, pela proporção de tempo e intensidade por dia, com SatO₂ menor que 80% do nascimento até 36 semanas de IG corrigida, estão relacionadas a risco de desenvolvimento da DBP grave.

II. A hipoxemia com hiperoxemia em resposta de forma cíclica causa, em longo prazo, dano ao desenvolvimento alveolar e altera os biomarcadores da angiogênese pulmonar, causando modificações no crescimento vascular pulmonar.

III. Os RNs com anemia têm maiores reservas de O₂, ocasionando maior instabilidade na oxigenação na presença de apneia, isto é, a queda da SatO₂ diminui com as menores concentrações de Hb.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I e a II.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II e a III.

D) A I, a II e a III.

5. Com relação à IG corrigida, em que costuma ocorrer a SMS em crianças que nasceram com IG de 24 a 28 semanas, assinale a alternativa correta.

A) 47,1 semanas.

B) 49,1 semanas.

C) 53,5 semanas.

D) 55,5 semanas.

6. Sobre os cuidados a serem tomados diante de um RN de risco para HI, observe as afirmativas.

I. O conhecimento do funcionamento do oxímetro de pulso auxilia na interpretação adequada dos valores de leitura do aparelho frente à clínica do RN.

II. O posicionamento adequado do RN reduz o risco de refluxo e obstrução de vias aéreas inferiores.

III. A investigação e o tratamento de possíveis causas de HI, tais como infecção e desconforto respiratório, fazem parte dos cuidados do RN.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I e a II.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II e a III.

D) A I, a II e a III.

7. Com relação à terapêutica medicamentosa para HI, assinale a alternativa correta.

A) A metilxantina é eficaz, bem tolerável, sem risco evidente mesmo em doses mais elevadas, que garantem o sucesso de extubação e reduzem os episódios de apneias.

B) A indicação da cafeína deve ser precisa e a dose monitorada clinicamente. Indicada somente para RNPTs menores que 34 semanas.

C) Com a maturidade e o aumento do metabolismo do RN, o ajuste de dose pode ser necessário. Porém, doses muito elevadas devem ser evitadas.

D) Após a suspensão da cafeína e permanecendo estável por 2 a 3 dias, a alta já é segura.

8. Com relação às opções terapêuticas para um RNPT de 4 semanas de vida, IG corrigida de 30 semanas, com dieta enteral plena, uso de cateter nasal de O₂ e apresentando episódios de HI autolimitados, assinale a alternativa correta.

A) O hematócrito baixo esperado para essa idade é um fator a mais para a HI, tendo indicação de transfusão para aumento do transporte de O₂.

B) O uso de metilxantina está indicado para esse RN e deve estar prescrito desde a primeira semana de vida, podendo necessitar de correção da dose para o peso atual.

C) O cateter nasal de alto fluxo não é o mais eficiente, sendo indicado um suporte ventilatório melhor.

D) Uma possível causa e que é frequente em RNPT é o refluxo, sendo indicado o uso de agentes estimuladores do trânsito intestinal para favorecer o esvaziamento gástrico.

9. Com relação ao que se aplica diante de uma admissão de um RNPT de 30 semanas de IG, 1.400g, Apgar de 7 e 9, sendo de primeiro e quinto minutos, respectivamente, com desconforto respiratório em uso de O₂ inalatório e apresentando pausas respiratórias de 10 segundos com frequência cardíaca de 90bpm, sendo a frequência média de 140bpm, marque V (verdadeiro) ou F (falso).

Manter o monitoramento com oxímetro de pulso com limites de 85 a 90% para se evitar a ROP futura, manter suporte de O₂ e introduzir a cafeína, se apresentar apneia.

Garantir o monitoramento e o posicionamento do RN para se evitar HI e apneias obstrutivas.

Adequar o posicionamento para evitar apneia obstrutiva e considerar uso de CPAP ou VPPIN.

Manter o monitoramento com oxímetro de pulso e posicionamento. Verificar a necessidade de suporte ventilatório e considerar o início da cafeína pela clínica de apneia.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) V — F — F — F

B) F — V — V — F

C) V — F — F — V

D) F — V — V — V

Um RNPT de 26 semanas de IG respondeu bem às manobras iniciais de reanimação em sala de parto. Evoluiu estável na primeira semana, com redução da ventilação mecânica e sem necessidade de muita intervenção. Recebeu nutrição parenteral com transição para dieta enteral plena, tolerando bem. Com a redução do suporte ventilatório, foi colocado em CPAP nasal e, atualmente, com 5 semanas de vida, encontra-se com cateter nasal de alto fluxo.

Após a primeira semana, os episódios de apneia e HI aumentaram, parecendo estabilizar nos últimos dias. Foi realizada a investigação de distúrbios metabólicos, infecciosos e da PCA. Porém, nada foi constatado e o estado geral preservado. RNPT sem sinais de descompensação cardiorrespiratória e com hematócrito de 33%.

10. Sobre o que se pode afirmar em relação à evolução da HI e das apneias da prematuridade para o RN apresentado no caso clínico, observe as afirmativas.

I. O grande aumento da oxigenação após o nascimento inibe os quimiorreceptores periféricos de O₂ sensíveis, reduzindo o ritmo respiratório. Entretanto, o CO₂ é o maior estimulador respiratório. A hipercapnia tende à taquipneia compensatória, eliminando o CO₂, podendo ocasionar a hipocapnia como resposta, que desacelera a respiração, podendo causar pausas respiratórias. Essas alternâncias de respostas aos níveis de CO₂ trabalham de forma cíclica.

II. O centro do controle respiratório na região bulbopontina do RNPT é imaturo e amadurece de forma progressiva, sendo esperada uma evolução contrária ao caso descrito, com HIs frequentes na primeira semana, melhorando após a segunda semana de vida.

III. Essa evolução da HI pode ser pelo desenvolvimento errático do RNPT, em que os receptores centrais são mais efetivos que os periféricos. Os fatores genéticos e os distúrbios do sono também são causas desse desenvolvimento.

Qual(is) está(ão) correta(s)?

A) Apenas a I.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II.

D) A I, a II e a III.

Conclusão

O conhecimento dos princípios básicos do funcionamento do oxímetro de pulso e do intervalo de tempo para a sua leitura garante melhor interpretação dos valores obtidos. O ajuste adequado dos limites de SatO₂, considerando os limites de 90 a 95%, previne o maior risco de morbidade/mortalidade em relação aos limites mais baixos. Sempre que houver fatores de risco para HI e apneia da prematuridade, tais como RNPT, anemia, doença pulmonar, RNPIG, distúrbios metabólicos, infecção, entre outros, deve-se considerar o monitoramento e as medidas de prevenção.

Uma das principais causas de HI é a imaturidade do eixo neurorrespiratório, que envolve os neurotransmissores, os quimiorreceptores, o centro de controle bulbopontina, as vias eferentes até a resposta muscular. Menores reservas de O₂ a nível pulmonar ou pela redução da Hb, redução do tônus muscular da caixa torácica e da laringe e ação pró-inflamatória também estão envolvidos na fisiopatologia da HI.

O objetivo principal é evitar as repercussões da HI, que incluem a ROP, a DBP, a hiper-reatividade pulmonar, a HP e os distúrbios do neurodesenvolvimento. Quando houver oscilações de SatO₂, principalmente se menores que 85% e por mais de 3 a 5 segundos, deve-se rever os cuidados preventivos e a terapêutica, pois podem acarretar complicações em longo prazo.

Os cuidados iniciais com monitoramento e posicionamento do RN, viabilizando a permeabilidade das vias aéreas superiores e reduzindo o risco de RGE, são condutas iniciais de qualquer RN com risco à HI. Após a confirmação do diagnóstico, deve-se utilizar a cafeína criteriosamente, certificando-se da sua indicação e respeitando os limites das doses. A HI e a apneia da prematuridade podem persistir além de 42 a 44 semanas de IG corrigida, em RNPTs que foram menores que 28 semanas ao nascimento, necessitando prolongar o tratamento com a cafeína. O suporte ventilatório não invasivo é outra alternativa para o tratamento.

Após a maturidade, o controle da HI e o controle da apneia, deve-se atentar para os dois seguintes passos. O primeiro é a decisão do momento para suspensão da cafeína, que deve levar em consideração a maturidade de pelo menos 33 a 34 semanas de IG corrigida, desde que estável sem novos episódios de HI e/ou apneia há pelo menos 5 dias. O segundo refere-se ao momento da alta, recomendado após 5 a 7 dias sem queda de SatO₂ e/ou apneia a contar a partir da queda dos níveis séricos da cafeína, cuja meia-vida pode variar de 50 a 100 horas, dependendo da IG.

Ainda há necessidade de maiores investigações para consenso de definições mais precisas, compreensão melhor de toda fisiopatologia envolvida e repercussões em longo prazo, especialmente do neurodesenvolvimento. Com isso, deve-se rastrear melhor toda a população de risco, estabelecer metas preventivas e tratamento precoce com melhor controle da dose terapêutica da cafeína. Por ora, o mais correto é manter a SatO₂ entre os valores de segurança, evitando não somente a hipoxemia como também a hiperoxemia, pois ambas têm efeitos adversos.

Respostas às atividades e comentários

Atividade 1

Resposta: D

Comentário: A HI e a apneia da prematuridade são patologias sem consenso em suas definições, o que leva a interpretações e práticas diferentes. A apneia do RNPT nem sempre vem acompanhada de bradicardia e as pausas respiratórias nem sempre são maiores que 20 segundos. Se houver repercussão clínica, as pausas respiratórias podem ser de períodos menores que 20 segundos. A HI não precisa ser acompanhada de pausas respiratórias e habitualmente não há necessidade de estímulo tátil. São episódios curtos de quedas de SatO₂ com reoxigenações espontâneas e repetidas.

Atividade 2

Resposta: A

Comentário: São fatores de risco para HI e apneia do RNPT: imaturidade neurorrespiratória; anemia; doenças pulmonares; RNPIG.

Atividade 3

Resposta: B

Comentário: Pela flacidez da caixa torácica, não sustentando a respiração. Baixas reservas pulmonares, com a redução da CRF. Imaturidade das vias aéreas, podendo ser causa da HI obstrutiva e atelectasias.

Atividade 4

Resposta: A

Comentário: Os RNs com anemia têm menores reservas de O₂, ocasionando maior instabilidade na oxigenação na presença de apneia, isto é, a queda da SatO₂ aumenta com as menores concentrações de Hb.

Atividade 5

Resposta: A

Comentário: Em média, a SMS ocorre com a IG corrigida de 47,1 semanas em crianças que nasceram com IG de 24 a 28 semanas, e com IG corrigida de 53,5 semanas em crianças que foram RNT ao nascimento.

Atividade 6

Resposta: B

Comentário: O posicionamento adequado do RN reduz o risco de refluxo e obstrução de vias aéreas superiores.

Atividade 7

Resposta: C

Comentário: A metilxantina, cafeína, pode ocasionar taquicardia, irritabilidade, desaceleração do crescimento, RGE, distúrbio neurológico, hipertonia e sangramento cerebelar, principalmente em doses elevadas. Os efeitos em longo prazo, como o déficit do neurodesenvolvimento, ainda estão em investigação. A sua indicação é para apneia da prematuridade e, ainda sem dados evidentes, para extubação. A apneia pode ocorrer em qualquer RNPT, de forma que, quanto mais próxima do RNT, menor é o risco. Após a suspensão da cafeína, é recomendado que se espere a queda dos seus níveis séricos por 2 a 3 dias para a contagem posterior de 5 a 7 dias para alta hospitalar.

Atividade 8

Resposta: B

Comentário: Com o crescimento, há necessidade do ajuste da dose para o peso atual. Com a maturidade, há um aumento do metabolismo da metilxantina, que, eventualmente, pode necessitar de aumento da dose. No entanto, deve ser avaliado de forma criteriosa. O metabolismo aumenta normalmente com a IG corrigida próxima do termo, o que não parece ser o caso. O hematócrito de 33% não caracteriza anemia. Se não há outros fatores associados à baixa Hb, como taquicardia, baixo ganho ponderal, apneias frequentes, sepse, entre outros, não há indicação de correção neste momento. O cateter nasal de alto fluxo traz bons resultados além de menos invasivo. O RN está na fase de estabilização e melhora da HI. Se há uma boa ventilação, com posicionamento adequado e sem sinais obstrutivos, pode-se ajustar os parâmetros do cateter. As medidas posturais são muito importantes nessa fase para facilitar expansibilidade pulmonar, vias aéreas altas abertas e favorecimento do esvaziamento gástrico. O uso de agentes estimuladores da motilidade gastrintestinal não é indicado.

Atividade 9

Resposta: D

Comentário: Os limites de SatO₂ recomendados são de 90 a 95%. Os limites mais baixos aumentam a morbidade/mortalidade, apesar da redução da ROP grave. A pausa respiratória com bradicardia (queda da frequência cardíaca em relação ao basal) já caracteriza apneia, podendo ser central ou obstrutiva. Garantir posicionamento e CPAP nasal ou VPPIN para garantir a permeabilidade das vias aéreas altas e o volume residual pulmonar. O uso de cafeína também está indicado pela imaturidade (30 semanas de IG) e apneia.

Atividade 10

Resposta: A

Comentário: A região bulbopontina do tronco encefálico é imatura e tende a amadurecer com a idade. Porém, a evolução da HI e apneia evolve vários fatores, como imaturidade, desenvolvimento de quimiorrecptores, amadurecimento dos estados de sono, capacidade de resposta e desenvolvimento pulmonar, das vias aéreas superiores e da musculatura pulmonar. Todo esse desenvolvimento é próprio do RNPT e não errático. Os quimiorreceptores periféricos tendem a amadurecer mais rápidos que os centrais. No desenvolvimento dos estados de sono, o RNPT pode apresentar HI pela imaturidade, e não por distúrbio do sono. A fragmentação do sono pode ser uma repercussão da HI.

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Autor

RENATO TAKESHI YAMADA // Graduado em Medicina pela Universidade de São Paulo (USP). Especialista em Pediatria pela Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) e pela Associação Médica Brasileira (AMB) com Habilitação em Neonatologia. Doutor em Ciências do Programa de Pediatria pela Faculdade de Medicina da USP (FMUSP). Habilitação na área de Nutrição Parenteral e Enteral Pediátrica pela AMB, pela SBP e pela Sociedade Brasileira de Nutrição Parenteral e Enteral (SBNPE).

Como citar a versão impressa deste documento

Yamada RT. Hipoxemia intermitente em recém-nascidos pré-termo: riscos e conduta. In: Sociedade Brasileira de Pediatria; Procianoy RS, Leone CR, organizadores. PRORN Programa de Atualização em Neonatologia: Ciclo 21. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 123-49. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 4).