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Síndrome pós-COVID-19: aspectos fisiopatológicos e implicações clínico-funcionais

Autores: Marvyn de Santana do Sacramento, Jefferson Petto

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Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

identificar a estrutura e o mecanismo de infecção pelo vírus SARS-CoV-2;
reconhecer os principais fatores de risco para casos mais graves da COVID-19;
identificar as principais repercussões e sequelas sobre os diferentes sistemas na síndrome pós-COVID-19;
indicar os principais complicadores da COVID-19 e da síndrome pós-COVID-19 na população mais atingida pela doença — os idosos.

Esquema conceitual

Introdução

Com estado de pandemia declarado no início 2020, os esforços de muitos pesquisadores têm fornecido uma visão mais ampla sobre a COVID-19, doença causada pela infecção do SARS-CoV-2.^1,2 No Brasil, o número de óbitos registrados por COVID-19 é de aproximadamente 700 mil, enquanto a contaminação ultrapassou os 37 milhões.³

Apesar dos bons resultados referentes à vacinação,⁴ com redução do risco para morte e dos acometimentos mais graves, é necessário considerar as sequelas na chamada síndrome pós-COVID-19.⁵ Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a síndrome pós-COVID-19 é uma condição na qual sinais e sintomas decorrentes da infecção por SARS-CoV-2 se manifestam por, pelo menos, dois meses, mesmo após a cura da enfermidade (remissão da carga viral) e não podem ser explicados por diagnóstico alternativo. Os autores deste capítulo já atenderam pacientes que apresentaram essa condição até após um ano do diagnóstico de COVID-19.⁶ O comprometimento sistêmico envolve frequentemente as funções do sistema cardiopulmonar, que está diretamente relacionado à perda da capacidade funcional.^7,8

Como um dos profissionais-chave na recuperação de indivíduos acometidos pela COVID-19, o fisioterapeuta deve ter o entendimento dos aspectos fundamentais da doença, suas possíveis repercussões e o domínio desse conhecimento para assegurar o tratamento mais seguro e efetivo na reabilitação da síndrome pós-COVID-19.

SARS-CoV-2

Com primeiros casos relatados na cidade de Wuhan, na China,¹ o novo coronavírus tornou-se o responsável por, pelo menos, 2,8 milhões de mortes no mundo em um ano, contabilizadas a partir da declaração da pandemia em março de 2020.³ Apesar de o caráter de letalidade da COVID-19 ser inferior ao de outros eventos pandêmicos, como a peste negra (que extinguiu um terço da população),⁹ ou, até mesmo, das doenças cardiovasculares (número de mortes anuais de, aproximadamente, 18,9 milhões em 2016),¹⁰ existe uma forte preocupação com a alta taxa de disseminação do vírus e as sequelas deixadas em sobreviventes.

O coronavírus, assim denominado pela aparência de coroa formada pelas glicoproteínas Spike (S),¹¹ já se apresentou como causador de outras doenças pulmonares enfrentadas pela humanidade, como a síndrome respiratória aguda grave (em inglês, severe acute respiratory syndrome [SARS]) e a síndrome respiratória do oriente médio (em inglês, Middle East respiratory syndrome [MERS]), ambas com menos de 1.000 mortes registradas. No entanto, a apresentação atual mostra-se mais agressiva, foge às características sazonais das doenças respiratórias, espalhou-se por praticamente todos os países e já apresenta mutações. Além disso, as sequelas que as pessoas infectadas têm apresentado, mesmo após 1 ano de contaminação, é possivelmente um dos maiores desafios da assistência à saúde dessa população. ^5,12

Estrutura

O vírus SARS-CoV-2 é composto por elementos de função estrutural e de replicação. A membrana fosfolipídica confere proteção ao material genético, além de sustentar proteínas como ^11,13,14

a proteína S, responsável pela entrada do vírus nas células do hospedeiro;
a proteína E (envelopada), com função de maturação viral;
a proteína M (membrana), que realiza a organização da estrutura membranar e controla o processo de montagem do vírus;
a proteína N (nucleocapsídeo), que está ligada ao genoma do ácido ribonucleico (RNA) viral e tem participação sugerida na formação de novos vírions;
a hemaglutinina-esterase (HE), cuja participação é aventada na comunicação vírus–hospedeiro.

A proteína S possui uma estrutura composta por três cadeias de aminoácidos idênticos e domínios separados em S1 e S2. Por fim, o material genético do vírus é composto por uma fita positiva de RNA com aproximadamente 30 mil nucleotídeos responsáveis pela produção das proteínas listadas anteriormente e 16 proteínas não estruturais.¹³ A Figura 1 apresenta a composição estrutural do vírus.

S: Spike; HE: hemaglutinina-esterase; RNA: ácido ribonucleico.

FIGURA 1: Organização estrutural do SARS-CoV-2. // Fonte: Elaborada pelos autores.

Contaminação e replicação viral

A contaminação pelo SARS-CoV-2 dá-se pelo contato do vírus com o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA 2), encontrado em abundância principalmente nos alvéolos, no endotélio vascular, no coração, nos rins e no trato digestório.¹⁵

A infecção pelo coronavírus está relacionada ao contato com partículas contaminadas, tendo, como portas de entrada, a via aérea superior e a mucosa ocular, seja pelo contato direto com hospedeiros ou por meio de superfície. Essas informações básicas ilustram, em primeiro momento, a importância da higienização de superfícies e objetos expostos e do uso de máscaras e equipamentos de proteção, como óculos e face shield. Além disso, a higienização de superfícies imóveis e das próprias mãos é altamente recomendada, pois, em contato com álcool e outras substâncias para desinfecção, o vírus sofre ruptura da membrana lipídica e desnaturação proteica, com consequente dano ao RNA e inativação.^8,16

Por ser o pulmão uma região de primeiro contato e grande volume de receptores para o vírus, entende-se por que o comprometimento pulmonar é uma apresentação tão comum nos casos sintomáticos. Chegando ao receptor da ECA2, a clivagem da glicoproteína S por tripsina e furina (do hospedeiro) expõe suas subunidades S1 e S2, para a qual a S1 comunica o processo de endocitose. Após a endocitose viral ser completada, a catepsina L do hospedeiro cliva a subunidade S2, que libera o fator de fusão de membrana, permitindo a saída do RNA viral para o citoplasma da célula hospedeira.¹⁴

O RNA livre passa pelos ribossomos, promovendo a tradução em poliproteínas PP1a e PP1ab, que sofrerão proteólise para formar as 16 proteínas não estruturais que, associadas às vesículas de membrana do retículo endoplasmático, formam o complexo replicase transcriptase (CRT). As proteínas não estruturais controlam o processo de replicação e transcrição viral, além da produção das proteínas estruturais E, M, N e S.¹³ O mecanismo de replicação é ilustrado na Figura 2.

S: Spike; ECA 2: enzima conversora da angiotensina 2; RNA: ácido ribonucleico; HE: hemaglutinina-esterase.

FIGURA 2: Mecanismo de contaminação e replicação viral. // Fonte: Elaborada pelos autores.

Repercussões da COVID-19 em diferentes sistemas

Pela alta capacidade de replicação entre células com receptor da ECA2, o SARS-CoV-2 consegue afetar diferentes sistemas, destacando-se o cardiovascular, o respiratório, o muscular, o neurológico e o gastrintestinal.¹⁵ Nesses próximos tópicos, serão sumarizadas as repercussões que podem acometer as pessoas com COVID-19. Serão destacados os sistemas cardiovascular e respiratório e, posteriormente, serão abordados, de forma mais sucinta, os sistemas neurológicos e muscular.

As repercussões da COVID-19 estão intimamente relacionadas ao processo inflamatório, e os mecanismos utilizados pelo SARS-CoV-2 retroalimentam o processo de forma constante. Esse pensamento é crucial para o entendimento da condição clínica e para a construção do programa de treinamento.

Sistema cardiovascular

Apesar de o sistema cardiovascular não ser o sistema mais relacionado às queixas apontadas na fase aguda da COVID-19, ele merece muita atenção, pois apresenta importantes repercussões e sequelas na síndrome pós-COVID-19.

Os eventos cardiovasculares vigentes durante a fase aguda da COVID-19 afetam aproximadamente 7 a 20% da população e podem envolver:¹⁷

lesão miocárdica;
miocardite;
arritmia;
síndrome coronariana aguda (SCA);
tromboembolismo.

A pesquisa de Puntmann e colaboradores¹⁷ identificou anormalidades cardiovasculares na ressonância magnética de 60 dos 100 participantes recém-recuperados da COVID-19, sugerindo uma parcela muito maior com inflamação do músculo cardíaco. Portanto, tem-se um alerta para a ocorrência de alterações não identificadas nos exames de rotina desse grupo de pacientes, inclusive para decisão de alta hospitalar ou continuidade do acompanhamento domiciliar.

Lesão miocárdica

A lesão miocárdica envolve múltiplos fatores, podendo estar relacionada à lesão da microvasculatura cardíaca, à morte das células infectadas pelo SARS-CoV-2, à miocardite e à própria SCA. Sua presença aumenta em cinco vezes o risco para a necessidade de ventilação mecânica invasiva¹⁸ e eleva em 11 vezes o risco de morte entre pacientes hospitalizados.¹⁹ Cabe destacar que a lesão miocárdica está aumentada em grupos de risco, como diabéticos e hipertensos.¹⁸

A constatação da injúria cardíaca pode ser feita por meio da análise eletrocardiográfica e da dosagem de marcadores como a troponina T ou I.

Miocardite

Os achados sobre a miocardite provocada pela COVID-19 são pouco precisos, afinal, seria necessária uma avaliação anterior à contaminação pelo vírus para tentar traçar uma causalidade de forma mais justa. A miocardite pode estar ausente até mesmo em casos de COVID-19 com parada cardíaca,²⁰ o que reforça a importância de uma boa avaliação tanto para recomendar quanto para proibir a realização de exercícios físicos com base nesse aspecto.

Apesar de algumas pesquisas demonstrarem infiltração de células do sistema imune no tecido cardíaco, ainda não foi possível estabelecer, com precisão, o mecanismo de entrada e o seu principal causador, mantendo-se abertas as hipóteses sobre a atuação do vírus no tecido cardíaco ou um evento gerado pelo aumento da inflamação sistêmica.²¹

Em uma análise post mortem, Oudit e colaboradores²² relataram a presença do vírus em cardiomiócitos de, pelo menos, 35% da amostra. Ao se considerar que o dano tecidual provocado pelo vírus dá início à sinalização quimiotática para a migração das células de defesa em direção ao miocárdio, que o estado de inflamação elevada favorece a permeabilidade vascular e que o coração e o endotélio têm uma produção independente de todas as substâncias do sistema renina-angiotensina (inclusive a ECA2),² chega-se a uma hipótese razoável de que o somatório desses aspectos torna a situação favorável à infiltração observada no tecido cardíaco.

Arritmias

Alterações na atividade elétrica cardíaca também podem ser encontradas na COVID-19, com maior prevalência em casos graves da doença, chegando a 44% dos pacientes em UTI. A apresentação das arritmias pode envolver principalmente:²³

bloqueio atrioventricular;
fibrilação atrial;
fibrilação ventricular;
taquicardia ventricular (poli ou monomórfica);
taquicardia supraventricular;
síndrome do QT longo.

O aumento da demanda energética tecidual, a presença de inflamação e a possibilidade de isquemias recorrentes consistem nas principais causas de arritmias na COVID-19. A atividade inflamatória pode modular a função elétrica cardíaca por meio das canalopatias cardíacas inflamatórias capazes de alterar a abertura e o fechamento de canais por diferentes citocinas, culminando em alteração do ritmo, como é o caso da síndrome do QT longo.²² Além disso, a inflamação exerce influência no sistema nervoso autônomo, aumentando a atividade simpática e reduzindo a função parassimpática sobre o coração.²³ Esse é um ciclo perigoso nas doenças cardiovasculares e metabólicas, pois a elevação da atividade simpática retroalimenta positivamente a inflamação e permite a continuidade dos eventos deletérios.²⁴

A avaliação frente a cada caso é fundamental, pois o surgimento das arritmias é multifatorial. No contexto da COVID-19, é possível encontrar fatores desencadeantes, como²³

tempestade de citocinas, promovida pela atividade inflamatória elevada;
lesões por hipóxia tecidual;
inativação dos receptores da ECA 2 com aumento da angiotensina 2 circulante, que podem resultar em dilatação ventricular;
redução do potencial hidrogeniônico (pH) intracelular e elevação do cálcio no citosol;
utilização de determinadas medicações (hidroxicloroquina; lopinavir; azitromicina).

Síndrome coronariana aguda

A SCA é caracterizada por diminuição ou interrupção do fluxo sanguíneo para o músculo cardíaco de forma súbita. As principais causas da SCA são a ruptura da placa de ateroma e a formação de trombos.²⁵

A característica inflamatória da COVID-19 é levantada como um dos fatores responsáveis pelo número de casos de SCA em pacientes que dão entrada no serviço de emergência hospitalar. A atividade inflamatória é um fator crucial para o desenvolvimento da disfunção endotelial e, consequentemente, da menor resposta vasodilatadora e antitrombótica.^26,27 Além disso, tem-se levantado a relação entre a atividade de macrófagos e sua ação na degradação do colágeno estabilizador da placa de ateroma, resultando em ruptura e formação de trombos.²⁰

Apesar de os casos relacionados à SCA existirem associados à COVID-19, os números não são muito mais expressivos do que no período anterior à pandemia; portanto, é necessário ponderar a real função do SARS-CoV-2 como fator agravante.²⁰

Sistema respiratório

Depois da febre, os acometimentos do aparelho pulmonar ocupam a maior parte das queixas da COVID-19. No estudo de Castelli e colaboradores,⁷ com 247 participantes afetados pela COVID-19, foi observada a prevalência do comprometimento pulmonar moderado em 54% dessa população. Além disso, a idade superior a 54 anos e a presença de diabetes melito mostraram-se como fatores de risco para o envolvimento pulmonar.

Como dito anteriormente, o sistema respiratório é a principal porta para entrada, replicação e disseminação do vírus; portanto, um maior comprometimento desse sistema é esperado.

O sistema respiratório pode ser dividido didaticamente em

vias aéreas superiores — formadas pelas estruturas acima da caixa torácica, tais como narinas, cavidade nasal, faringe e laringe;
vias aéreas inferiores — formadas pelas estruturas localizadas no interior da caixa torácica, tais como traqueia, brônquios principais e o restante de toda a árvore respiratória pulmonar, que formam, juntamente com o tecido conjuntivo, os pulmões.

Até chegar aos bronquíolos respiratórios, o ar passa pela chamada zona de condução, ponto a partir do qual se atinge a zona respiratória pela presença dos alvéolos pulmonares. Os alvéolos representam a interface entre o ar inalado e a rede de capilares que farão a captação de oxigênio (O₂) e a liberação de gás carbônico (CO₂). Portanto, os alvéolos representam a unidade morfofuncional pulmonar.

Dois tipos de células compõem os alvéolos pulmonares: os chamados pneumócitos tipo I e tipo II. O tipo I é responsável pela estrutura alveolar, ocupando aproximadamente 94% da área dos alvéolos. Enquanto os pneumócitos tipo I asseguram as trocas dos gases com os capilares, os pneumócitos do tipo II são especializados na produção de surfactante, uma substância que impede o colabamento e reduz a tensão alveolar.²⁸

Ambos os pneumócitos apresentam receptores da ECA 2 e estão suscetíveis à infecção; no entanto, os pneumócitos do tipo II apresentam maior quantidade desses receptores e, por isso, são os mais comprometidos na infecção pelo SARS-CoV-2. A destruição dos pneumócitos tipo II reduz a produção de surfactante, o que eleva a tensão alveolar, dificultando a entrada do ar nos pulmões com consequente aumento do trabalho ventilatório de forma compensatória. Tal peculiaridade permite classificar a COVID-19 como uma doença pulmonar restritiva.²⁹

Fibrose pulmonar

A fibrose pulmonar ocorre após uma lesão na fina barreira alveolocapilar, com tentativa ineficiente de reparo.³⁰ Após uma lesão de membrana, existem coagulação e degranulação plaquetária, que permitem ativação de fatores inflamatórios e estimulam o crescimento endotelial e epitelial, com aumento da deposição de matriz extracelular. Em condições de retomada da integridade da membrana e cessação da injúria tecidual, a matriz é reabsorvida. No entanto, em condições mais graves, com perda das células alveolares estruturais (tipo I) e da integridade da membrana, além de proliferação de fibroblastos, instala-se a fibrose pulmonar.³¹

A presença de fibrose pulmonar identificada na tomografia computadorizada (TC) pode estar acompanhada de distorção do parênquima pulmonar e uma apresentação em vidro fosco, como demonstrado nas Figuras 3A–C.¹

FIGURA 3: Imagens de TC de tórax. A) Imagens transversais de TC de tórax de um homem de 40 anos de idade mostrando múltiplas áreas lobulares e subsegmentares bilaterais de consolidação no 15º dia após o início dos sintomas. B) Imagens transversais de TC de tórax de uma mulher de 53 anos de idade mostrando opacidade em vidro fosco bilateral e áreas subsegmentares de consolidação no 8º dia após o início dos sintomas. C) Opacidade em vidro fosco bilateral no dia 12 após o início dos sintomas. // Fonte: Adaptada de Huang e colaboradores (2020).¹

Tromboembolismo pulmonar

Eventos tromboembólicos também podem estar presentes na doença pulmonar atrelada à COVID-19. Em estudo post mortem, Luo e colaboradores²⁹ demonstraram áreas de necrose hemorrágica em parênquima pulmonar e região brônquica. A incidência desse evento relatada na literatura possui alta variabilidade (de 5 a 85%), justificada pelo ambiente de coleta dos dados (enfermaria versus unidade de terapia intensiva).³² No entanto, quando se comparam as frequências relativas de tromboembolismo pulmonar em casos de síndrome da angústia respiratória aguda em indivíduos com ou sem COVID-19, observam-se frequências de 11,7 versus 2,1%, respectivamente.³³

A revisão conduzida por Poor³⁴ sugere que o estado de hipercoagulabilidade e a lesão endotelial sejam os principais elementos responsáveis pelos casos de tromboembolismo na COVID-19. O aumento da hipercoagulabilidade pode ser explicado pelos seguintes fatores:

elevação do D-dímero, um marcador para trombose, o qual, em valores acima de 2.590ng/mL, eleva o risco de embolia pulmonar em 17 vezes;
elevação do fator VIII, da trombina e da ação fibrinolítica prejudicada.

Juntas, as alterações microvasculares e a presença de microtrombos podem contribuir para a síndrome da angústia respiratória provocada pela COVID-19. Nessa situação, o comprometimento da microcirculação promove o aumento da resistência vascular pulmonar e pode oferecer sobrecarga ao ventrículo direito. Portanto, uma avaliação diferencial é necessária antes de assumir as condutas com esse perfil de pacientes.

Uma característica comum aos indivíduos com COVID-19 é a dessaturação, que, por vezes, não se explica pelo tamanho da lesão. Algumas hipóteses, como a afinidade da hemoglobina alterada, foram levantadas para explicar esse evento; no entanto, estudos mais robustos, como o de Gille e colaboradores,³⁵ não sustentaram a hipótese.

Sistema neurológico

Vacchiano e colaboradores³⁶ demonstraram, em uma coorte a respeito das repercussões sobre o sistema neurológico com 192 participantes, publicada na revista científica Nature, que os seguintes sintomas são os mais frequentes:

perda do paladar (61%);
dores de cabeça (43%);
distúrbios do olfato (37%);
dor muscular (34%);
tontura (10%).

Posteriormente, no ano de 2021, Chou e colaboradores³⁷ publicaram uma coorte que avaliou a incidência global de repercussões neurológicas entre hospitalizados por COVID-19. O estudo com 3.744 participantes em 13 países demonstrou que, aproximadamente, 80% da amostra apresentou manifestação neurológica, entre elas,

encefalopatia aguda (49%);
coma (17%);
acidente vascular cerebral (AVC — 5%).

Parte das manifestações neurológicas e psiquiátricas mantém-se após o período de seis meses da contaminação, e o risco é maior em indivíduos que necessitaram de maior tempo de internamento.³⁸ Portanto, as alterações neurológicas e psiquiátricas devem ser levadas em consideração na montagem de um programa de reabilitação cardiorrespiratória.

Sistema muscular

As fibras musculares podem sofrer afecções diretas, como estado altamente inflamatório provocado pela doença, tempo de hospitalização e restrição ao leito, ou indiretas, como as decorrentes de efeitos adversos da terapia farmacológica.

A perda de tecido muscular implica diretamente na redução da capacidade cardiorrespiratória e da funcionalidade. Além disso, estados avançados de degradação das fibras musculares, como na rabdomiólise, podem resultar em lesão ao aparelho renal. Casos de rabdomiólise relacionados à COVID-19 são escassos. Na revisão de literatura conduzida por Finsterer e Scorza,³⁹32 indivíduos com essa condição foram identificados ao longo de 26 estudos. No entanto, a equipe de saúde deve estar atenta a tal possibilidade visto que a sua presença modifica o grau de risco do paciente e implica necessariamente em mudança de condutas.

O tecido muscular afeta diretamente o sistema cardiorrespiratório. Observar atentamente a parcela de comprometimento do tecido muscular pode ser ponto diferencial no resultado do tratamento de um programa de reabilitação cardiovascular.

A seguir, será apresentado como os sistemas cardiovascular, respiratório, neurológico e muscular influenciam diretamente a capacidade funcional de indivíduos com a síndrome pós-COVID-19.

ATIVIDADES

Síndrome pós-COVID-19 e aptidão cardiorrespiratória

A aptidão cardiorrespiratória, medida pelo consumo máximo de oxigênio (VO_2máx), é definida como a capacidade que o organismo tem, durante o esforço, de captar (ventilação), difundir (hematose), perfundir, extrair (mensuração pela diferença arteriovenosa de O₂) e utilizar (respiração celular) o O₂.³⁹

A aptidão cardiorrespiratória é determinada pela integração de três sistemas: o cardiovascular, o respiratório e o muscular.⁴⁰

O VO_2máx pode ser calculado pela Equação de Fick:⁴⁰ débito cardíaco (reflete a função cardíaca) × diferença arteriovenosa de O₂ (reflete as funções dos sistemas respiratório e muscular).

A engrenagem proposta por Wasserman representa esquematicamente o papel de cada sistema e pode ser consultada na Figura 4. Embora pareça simples, esse entendimento é crucial para se elaborar um programa eficaz de reabilitação para os indivíduos com síndrome pós-COVID-19.

O₂: oxigênio; CO₂: gás carbônico; H: hidrogênio.

FIGURA 4: Sistemas integrados que determinam o consumo de O₂. // Fonte: Adaptada de Petto e colaboradores (2022).⁴⁰

É preciso revisar outro conceito que, embora simples, gera confusão e é fundamental para a prescrição do exercício físico na síndrome pós-COVID-19 — diferença entre VO_2máx e VO_2pico.

O VO_2máx somente é alcançado quando a curva do consumo de O₂ e a intensidade do exercício em um teste cardiopulmonar atingem um valor máximo seguido de um platô (Figura 5). Já o consumo de oxigênio de pico (VO_2pico) é o máximo consumo de O₂ que um indivíduo atinge durante o esforço, independentemente de ele alcançar o platô, podendo o VO_2pico ser ou não igual ao VO_2máx.⁴¹

VO₂: consumo de oxigênio; VO_2máx:consumo máximo de oxigênio_; VO_2pico:consumo de oxigênio de pico_.

FIGURA 5: Representação do VO_2máx e VO_2pico. // Fonte: Adaptada de Petto e colaboradores (2022).⁴⁰

A síndrome pós-COVID-19 é uma categoria que não teve origem no campo médico-profissional, mas sim na área médico-social porque foram os pacientes que se manifestaram sobre a persistência dos sintomas mesmo após a alta médica. Os pacientes indicaram que alguns sintomas persistiram mesmo após resultado negativo do teste de reação em cadeia da polimerase ou da detecção de anticorpos anti-SARS-CoV-2.^5,6

Mesmo após se organizarem em redes sociais para referir que continuavam com sintomas após a alta médica, os pacientes relataram não serem levados em consideração quanto às manifestações clínicas duradouras, sofrendo, inclusive, estigmatização e dificuldade de acesso aos serviços de saúde.⁵ Portanto, graças ao empenho e à persistência dos pacientes em relatarem seus sintomas nas redes sociais e para a comunidade médica, hoje está definida pela OMS a condição denominada de síndrome pós-COVID-19, que ainda está em processo de construção e descobrimento científico.

O diagnóstico da síndrome pós-COVID-19 ainda é difícil, pois é necessário um profundo escrutínio para se descartarem outras possibilidades. Nesse contexto, a anamnese é fundamental, e toda a história pregressa do paciente, bem como após a infecção, deve ser colhida de forma detalhada e cronologicamente ajustada para que se chegue ao diagnóstico da enfermidade.

O Quadro 1 apresenta os principais sintomas dos quatro sistemas considerados de forma mais detalhada para este capítulo. É necessário reforçar que outros sistemas podem estar afetados por ser a COVID-19 uma enfermidade sistêmica.

Quadro 1

SINTOMAS PÓS-COVID-19
Sistema afetado	Sintomas e sinais
Musculoesquelético	Artralgia, mialgia de repouso e, principalmente, imediatamente após o esforço. Redução da distância no Teste de Caminhada de 6 minutos sem motivo cardiovascular, respiratório ou comprometimento muscular prévio à infecção que justifique o resultado.
Cardiovascular	Angina pectoris típica e atípica, miocardite, crise hipertensiva, relatos de taquicardia ou bradicardia, relatos de pré-síncope ou síncope especialmente pós-exercício; aparecimento de veias varicosas, AVC; derrame pericárdico e presença de disfunção diastólica no ECO.
Respiratório	Dispneia; polipneia e sibilância; episódio de embolia pulmonar; fibrose pulmonar; espirometria alterada; pré ou hipertensão pulmonar; AOS.
Psicológico, neuropsiquiátrico e cognitivo	Ansiedade; depressão; disforia; anorexia; transtorno de estresse pós-traumático; paranoia; déficit de memória e atenção e obnubilação; AOS e insônia.

AVC: acidente vascular cerebral; ECO: ecocardiograma; AOS: apneia obstrutiva do sono. // Fonte: Adaptado de Gallegos e colaboradores (2022).⁵

Ademais, vale destacar o comprometimento dos parâmetros laboratoriais com persistência de elevação da PCR de alta sensibilidade, do D-dímero, do N-terminal do peptídeo natriurético do tipo B (NT-proBNP), da ferritina sérica, da prolactina e da interleucina 6 (IL-6). Ainda, uma parcela considerável dos pacientes apresenta piora do diabetes melito ou surgimento de um quadro de pré-diabetes ou diabetes decorrente da resistência insulínica.

Fisiopatologia da síndrome pós-COVID-19

Um emaranhado de alterações e interações que mantêm uma base em comum — a inflamação — é que compõe o campo fértil para a síndrome pós-COVID-19. Em razão da magnitude e da abrangência da enfermidade, serão abordadas e discutidas somente as alterações e interações entre os sistemas cardiovascular, respiratório, neurológico e muscular, o que é a proposta deste capítulo, e seu impacto na capacidade funcional.

Embora a SPC seja um ciclo que se retroalimenta, pensando de forma didática, será adotado um ponto inicial como base para a explicação da fisiopatologia da síndrome pós-COVID-19, a inflamação. Portanto, a inflamação sistêmica provocada pela infecção por SARS-CoV-2, para a abordagem deste capítulo, será o início do ciclo e a base sobre a qual se apoia toda a fisiopatologia da síndrome.

A tempestade inflamatória desencadeada pela infecção é formada por um contingente de substâncias, sendo as principais as ILs 1, 2, 6 e 7, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e a PCR, sendo essa última o marcador inflamatório de escolha mais utilizado na prática clínica em razão da sua facilidade de mensuração e baixo custo.⁴² A inflamação sistêmica, embora diminua após a remissão da infecção em boa parte dos casos, pode retornar ou ainda não atingir valores normais mesmo após dois ou mais meses da fase ativa da infecção. Um ponto ainda muito discutido e não esclarecido é como a inflamação retorna mesmo sem haver nova reinfecção viral.

A capacidade flutuante com ciclos de imersão e remissão dos sintomas é uma das características intrigantes da síndrome pós-COVID-19, e os profissionais de saúde devem estar atentos a essa característica peculiar.

A inflamação sistêmica retroalimenta-se por meio de pequenos ciclos que interagem entre si. Na síndrome pós-COVID-19, podem-se observar vários microciclos que coabitam um mesmo paciente. Neste capítulo, serão abordados apenas três desses microciclos, especificamente por reduzirem a capacidade funcional.

Microciclo I: inflamação/hiperatividade simpática

Um dos pequenos ciclos da inflamação sistêmica inicia-se com a inflamação estimulando, no sistema nervoso central, a atividade simpática com consequente diminuição da atividade parassimpática. Esse estímulo promove inicialmente aumento da produção de catecolaminas adrenérgicas — adrenalina e noradrenalina pelas suprarrenais — e liberação de noradrenalina neural. Por consequência, no sistema cardiovascular, observa-se aumento do cronotropismo e inotropismo. No entanto, de forma contínua e crônica, esse estímulo simpático aumentado desencadeia uma cascata de contrarregulação nociva, na qual se destaca o downregulation dos receptores adrenérgicos musculares cardíacos e esqueléticos. Nesse processo, ocorre redução da expressão e da atividade dos receptores adrenérgicos. Diante disso, observam-se, de forma prática, as seguintes consequências:

aumento da frequência cardíaca (FC) de repouso com possíveis episódios de taquicardia sinusal e arritmias simples, como extrassístoles ventriculares isoladas e supraventriculares — em alguns casos, o paciente pode apresentar taquicardia supraventricular não sustentada;
diminuição da reserva cronotrópica — dois são os motivos que justificam essa apresentação clínica — o aumento da FC de repouso e a diminuição da FC máxima em razão da diminuição da atividade e da expressão dos receptores adrenérgicos cardíacos. Vale destacar que uma das características comuns de pacientes com síndrome pós-COVID-19 é não atingirem pelo menos 85% da FC máxima prevista para eles em um teste de esforço máximo.
redução da capacidade inotrópica durante o esforço — o downregulation dos receptores adrenérgicos cardíacos reduz a capacidade inotrópica ventricular, comprometendo a função de bomba cardíaca;
redução da reserva de fluxo coronariano — a resposta adrenérgica deprimida reduz a vasodilatação das artérias epicárdicas durante o esforço, o que promove um déficit no suprimento sanguíneo para o músculo cardíaco com consequente impacto negativo em sua função. Esse mecanismo de menor resposta vasodilatadora se observa igualmente na musculatura ventilatória e esquelética apendicular e na árvore arterial pulmonar. Tal efeito compromete a hematose e reduz a capacidade de difusão gasosa muscular.
redução da capacidade contrátil pelo downregulation dos receptores adrenérgicos nos músculos esqueléticos, o que justifica dois sintomas recorrentes descritos pelos pacientes — redução da força e cansaço muscular.

Em conjunto, essas alterações geram um microciclo que reduz a capacidade funcional dos pacientes com síndrome pós-COVID-19. Em sua experiência, os autores deste capítulo observam pacientes com espirometria normal ou com mínimo comprometimento que não apresentam nenhuma alteração cardíaca em exames como eletrocardiograma (ECG) de repouso, Holter eletrocardiográfico, cintilografia e/ou angiotomografias coronarianas e, mesmo assim, com franca diminuição da capacidade funcional, com consequente limitações para realização das atividades de vida diária.

O único exame complementar em que se visualiza essa alteração é o teste de esforço físico máximo, no qual se observa baixa capacidade funcional, com os pacientes não atingindo 85% da FC máxima predita. Com esses pacientes, um dos exames que ajuda muito no diagnóstico diferencial, além do teste de esforço, é a dosagem da PCR de alta sensibilidade, que normalmente se encontra elevada nessa população. No final desse ciclo, observa-se que esses pacientes, por apresentarem restrições a atividades físicas e da vida diária, tornam-se menos ativos, o que finalmente reduz a massa muscular e aumenta a massa gorda (relação massa gorda/massa magra desfavorável mesmo sem aumentos significativos na massa corporal), bem como retroalimenta o processo inflamatório subclínico.

Um ponto controverso nesse microciclo é a presença de bradicardia de repouso e dificuldade de elevação da FC durante o exercício. Em alguns pacientes, a inflamação desencadeia a fibrose das células do nodo sinusal, reduzindo sua frequência de disparos em repouso e limitando sua atividade durante o exercício, como demonstrado por alguns estudos em insuficiência cardíaca.⁴³ Outro mecanismo que afeta a função do nodo sinusal é a ferroptose celular do nodo sinusal.

Embora a ferroptose seja algo novo, já tem sido aventada sua participação no ciclo da síndrome pós-COVID-19 como um dos principais fatores que levam à diminuição da capacidade funcional. A ferroptose caracteriza-se pela deposição de ferro na membrana lipídica das células. Esse depósito de ferro catalisa a destruição não programada da membrana lipídica, expondo o conteúdo celular, e é reconhecido pelo sistema imune como uma agressão (diferentemente de uma morte programada — apoptose), ativando uma cadeia de reações que podem continuar propagando os danos. Em determinados tecidos, como o cardíaco, pode gerar um processo de inflamação crônica que se retroalimenta.⁴⁴

Vale referir ainda algo não bem explicitado pela literatura científica, mas que desperta e explica sintomas recorrentes da síndrome pós-COVID-19 — a disfunção vagal. Alguns estudos têm relatado que pacientes infectados pelo SARS-CoV-2 desenvolveram intolerância ortostática postural em razão da diminuição da atividade parassimpática vagal e aumento da simpática.⁴⁵ No entanto, em contraponto, outros estudos apontam aumento da atividade vagal com diminuição da resposta simpática, provocando bradicardia, reduzindo a resposta cronotrópica durante o exercício e aumentando inclusive a mortalidade.⁴⁶

Em suma, os dois mecanismos, o de downregulation dos receptores adrenérgicos e o de disfunção do nodo sinusal, podem se expressar de forma isolada ou coexistir e se desencadear redução severa da capacidade funcional (Classe 3).¹² Nesse ponto, é necessário ressaltar que o espectro da apresentação da síndrome pós-COVID-19 é vasto. Portanto, é imprescindível estar atento à idiossincrasia do processo fisiopatológico que atinge os pacientes para ajustar o tratamento de acordo com a necessidade de cada um.

Microciclo II: inflamação/comprometimento da concentração citosólica de cálcio

O segundo microciclo abordado refere-se ao processo de utilização do cálcio na contração muscular. Novamente, inicia-se o ciclo com a inflamação sistêmica.

Do ponto de vista mecanicista, existem somente dois fatores que determinam o inotropismo negativo: a morte ou a diminuição da capacidade contrátil dos cardiomiócitos. Sabe-se que a exposição a moléculas inflamatórias, tais como TNF-alfa, IL1 e 6, causa disfunção contrátil miocárdica. Mas a questão que surge a partir dessa afirmação é: Por que a inflamação provoca disfunção contrátil miocárdica? A resposta a essa pergunta se encontra em pesquisas que utilizaram modelos experimentais.

Dois mecanismos são os responsáveis pela determinação do inotropismo miocárdico: a concentração de cálcio (Ca²⁺) intracelular e o lusitropismo (capacidade de relaxamento da fibra cardíaca — lei de Frank-Starling).⁴⁰ Sobre a concentração intracelular de cálcio, quatro estruturas são as responsáveis por manter em concentrações ideais o cálcio intracelular:¹²

os canais lentos de entrada de cálcio (CLCs) ativados por voltagem;
os canais trocadores de cálcio-sódio (CTCSs);
a cálcio ATPase do retículo sarcoplasmático (SERCA 2);
os canais de rianodina (CRis) do retículo sarcoplasmático.

A inflamação altera a função de todas essas estruturas.¹²

Um quadro agudo infeccioso ou até mesmo subclínico crônico pode promover diminuição da expressão dos CLCs. Essa redução diminui o aporte de entrada de cálcio imediatamente antes da contração dos cardiomiócitos. Sabe-se que, embora essa quantidade de cálcio não seja suficiente para iniciar o processo de excitação-contração da célula cardíaca, ela é essencial para a ativação (abertura) dos CRis e a consequente liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático.⁴⁰

Portanto, a diminuição da expressão dos CLCs afeta negativamente a capacidade contrátil do miocárdio. Ademais, embora ainda não esteja bem elucidada essa questão, aventa-se a ideia de que processos inflamatórios elevam a produção de adrenomedulina, um hormônio produzido especialmente na medula das glândulas suprarrenais, mas também expresso no coração. Estudos apontam que a adrenomedulina exerce efeitos inotrópicos negativos, inibindo a corrente dos CLCs.⁴⁷

Estudos têm demonstrado, desde 1977, que a inflamação e o estresse oxidativo diminuem a atividade da SERCA 2.⁴⁸ A diminuição da função da SERCA 2 promove menor concentração de cálcio disponível no retículo sarcoplasmático para uma próxima contração. No entanto, isso parece ser um paradoxo. É possível perguntar: Por que, em quadros de insuficiência cardíaca, são utilizados fármacos que inibem indiretamente a função da SERCA 2 para manter maior concentração de Ca²⁺ disponível no citoplasma, como os digitálicos, e diminuir a insuficiência inotrópica? A resposta está na função mitocondrial.⁴⁹

Tais fármacos apresentam um forte potencial tóxico para a célula cardíaca porque, a médio e longo prazo, um maior acúmulo de cálcio no citoplasma causa intoxicação da mitocôndria (organela que atua não só na produção energética, como também na reserva de cálcio). O excesso de cálcio no citoplasma, acumulado nas mitocôndrias, promove o rompimento e a destruição dessas organelas, levando a acentuada diminuição da capacidade de produção energética miocárdica, condição potencialmente deletéria.⁴⁹

Outras duas alterações estruturais que comprometem a concentração de cálcio são a disfunção dos CRis e a disfunção dos CTCSs estimuladas pela inflamação. Dois são os mecanismos de alteração dos CRis: o vazamento dos CRis e a diminuição da expressão e da concentração dos CRis. Em relação aos CTCSs, estudos apontam que a inflamação inibe a função desses canais, o que compromete a disponibilidade de cálcio no miocárdio e a função contrátil miocárdica. Pode coexistir com tais alterações a diminuição da sensibilidade aos íons cálcio pelos miofilamentos dos cardiomiócitos.¹²

Isoladamente ou em conjunto, tais alterações comprometem a disponibilidade de cálcio tanto para o músculo cardíaco quanto para o músculo esquelético e, por consequência, diminuem a capacidade de resposta contrátil ao exercício, culminando com a diminuição da capacidade funcional.

Um ponto prático que vale destacar aqui é o uso de inibidores dos canais de cálcio para pacientes com síndrome pós-COVID-19. Em sua experiência na clínica, os autores deste capítulo presenciam casos em que a introdução de um fármaco que reduz a atividade dos canais de cálcio promoveu descompensação do quadro clínico. É importante que os profissionais da reabilitação cardíaca estejam atentos a essa situação e reportem a descompensação ao médico assistente.

Por fim, como no primeiro ciclo, o quadro apresentado reduz a força muscular esquelética, a massa muscular e a capacidade funcional dos pacientes, o que, por si só, retroalimenta a inflamação. Destaca-se que o comprometimento da musculatura esquelética (especialmente a redução da massa muscular) e a própria inflamação alteram a produção de miocinas. Entre elas, ocorre menor produção da IL-6 muscular (anti-inflamatória) e da miostatina, que atua reduzindo a via ubiquitina-proteassoma.⁴⁰

Microciclo III: inflamação/interação com o sistema renina-angiotensina

O último microciclo abordado será o que envolve o sistema renina-angiotensina. Em um artigo publicado em 2021, os autores deste capítulo detalharam a interação entre o sistema renina-angiotensina e a infecção por SARS-CoV-2 e como isso gera disfunções cardiovasculares.² Mais recentemente, vários estudos têm abordado esse tema e aprofundado ainda mais o conteúdo sobre essa interação, inclusive na síndrome pós-COVID-19.⁴²

Para fins didáticos, são apresentadas as Figuras 6 e 7 do artigo publicado² pelos autores deste capítulo sobre o tema para explicar o microciclo III.

SNC: sistema nervoso central; ECA 1: enzima conversora de angiotensina 1 (somática, produzida no endotélio vascular, principalmente nos pulmões); NEP: endopeptidase neutra; ECA 2: enzima conversora de angiotensina 2 (germinal, produzida no endotélio epicárdico e nos vasos intrarrenais); AT1: angiotensina subtipo 1; AT2: angiotensina subtipo 2; PEP: prolil endopeptidase; AT4: angiotensina subtipo 4; *: início do sistema renina angiotensina. Linha sólida azul: indica a direção da transformação bioquímica. Linha sólida verde: indica a ligação da molécula com seu receptor. Linha tracejada vermelha: indica a transformação pela enzima. Linha tracejada laranja: indica estímulo de produção ou elevação do fenômeno.

FIGURA 6: Resumo das interações presentes no sistema renina-angiotensina. // Fonte: Petto e colaboradores (2021).²

AT1: angiotensina subtipo 1; AT2: angiotensina subtipo 2. Linha tracejada vermelha: indica estímulo ou aumento do fenômeno. Linha tracejada cinza: indica inibição do fenômeno. Hormônio natriurético atrial: atua nos rins estimulando a natriurese. *Efeitos crônicos essenciais.

FIGURA 7: Mecanismos de ação das angiotensinas II e I-VI em diferentes receptores. // Fonte: Petto e colaboradores (2021).²

A inflamação sistêmica (topo da Figura 6) estimula a atividade simpática e a produção da ECA 1. Por consequência, a atividade simpática estimula a produção de renina, e ambas, renina e ECA 1, culminam no aumento da produção da angiotensina II. Em condições inflamatórias, a atividade dos receptores AT1 está aumentada, o que favorece todos os mecanismos descritos na Figura 7, na primeira alça (angiotensina II no receptor AT1), ao passo que os mecanismos descritos nas duas alças abaixo estão diminuídos.

Ao se observar com atenção, percebe-se que, em conjunto, essas condições favorecem:

aumento da pressão arterial (PA) sistêmica;
aparecimento de arritmias;
hipertrofia miocárdica concêntrica.

Os mecanismos desencadeados que favorecem a elevação da PA são a diminuição da diurese, a estimulação da vasoconstrição, o aumento da FC, a diminuição da sensibilidade barorreflexa e o aumento da rigidez arterial (hipertrofia concêntrica da camada média). O aparecimento de arritmias explica-se principalmente pela elevação da atividade simpática, e a hipertrofia miocárdica concêntrica é estimulada, especialmente em mulheres, pela sobrecarga de pressão e por estímulos moleculares do desbalanço entre a atividade das alças angiotensina II/AT1 e angiotensina I-VII/AT1-7. Toda essa cascata finalmente retroalimenta a inflamação, como apresentado na parte final da Figura 7 (angiotensina II ligando-se a receptores AT1). Esse ciclo explica sintomas comuns, como crises hipertensivas, arritmias e episódios de taquicardias, elevação da PA e episódios de síncope e pré-síncope.

Diante dos três microciclos aqui apresentados, há um conjunto de explicações que justifica o quadro clínico das disfunções cardiovasculares que culminam em diminuição da capacidade funcional e da funcionalidade observada nos pacientes com síndrome pós-COVID-19. Nota-se, também, que esses três ciclos se conectam por um ponto em comum que é a inflamação decorrente da infecção viral. Tal conhecimento permite pensar na melhor estratégia para a condução da reabilitação desses pacientes, possibilitando melhores resultados, como também resultados mais permanentes.⁵⁰

Fatores de risco

A presença de comorbidades está intimamente ligada às dificuldades no manejo da COVID-19.⁵¹ Idade, cardiopatia, tabagismo, obesidade, entre outras, são frequentemente citadas como condições de risco para maior gravidade da doença. Nesta seção, o leitor reconhecerá alguns desses fatores e as principais justificativas para a piora dos desfechos no tratamento da COVID-19. O Quadro 2 demonstra o risco nas principais condições.

Quadro 2

FATORES DE RISCO PARA O SURGIMENTO DE CASOS GRAVES NA DOENÇA DO CORONAVÍRUS-19
Condição	Aumento das chances (%)	IC (95%)
Idade >65 anos	500	295–816
Doença cardiovascular	419	225–729
Diabetes	268	1,68–503
Hipertensão	234	72–547
Tabagismo	104	32–215
Sexo masculino	77	43–119

IC: intervalo de confiança. // Fonte: Adaptado de Zheng e colaboradores (2020).⁵¹

Condições como algumas cardiopatias, doenças pulmonares, obesidade e doença renal estão relacionadas com uma redução precoce da tolerância ao esforço. Além disso, fatores como idade, doença cardiovascular, diabetes e hipertensão predispõem à elevação do quadro inflamatório, que se retroalimenta em ciclos ininterruptos. Dessa forma, os fatores imbricam-se e favorecem as complicações da doença.

A Figura 8 esquematiza esse processo, e, em seguida, destaca-se o principal fator para manifestação grave da COVID-19: a idade avançada.

DRC: doença renal crônica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; SAOS: síndrome da apneia obstrutiva do sono.

FIGURA 8: Relação entre as principais doenças, funcionalidade e inflamação. // Fonte: Elaborado pelos autores.

Doença do coronavírus-19 em idosos

A idade cronológica é um fator agravante para quaisquer condições deletérias na saúde, a capacidade de recuperação em idosos, comparada com a de indivíduos jovens, está diminuída, assim como as apresentações de doenças tendem a se manifestar em formas mais graves nesse público. O estudo de Bonanad e colaboradores⁵² demonstrou que o número de idosos acima dos 60 anos de idade, hospitalizados pela COVID-19, foi 80% maior do que o de adultos jovens com menos de 30 anos de idade, e a mortalidade para cada grupo foi de 0,3 e 9,5%, respectivamente.

A pesquisa de Hobbs e colaboradores⁵³ demonstrou que o risco de morte dobra a cada década de vida e é um fator demográfico comum em piores desfechos relacionados a outros fatores de risco, como a hipertensão.⁵⁴

O processo de envelhecimento está relacionado

ao aumento da inflamação subclínica;
à redução da resposta imune;
à redução da produção hormonal (estrogênio e testosterona);
à redução da massa e da força muscular.

Envelhecimento, sistema imune e inflamação

O envelhecimento está relacionado à imunossenescência e elevação da atividade inflamatória. Atrofia ou involução de órgãos hematopoiéticos, como o timo, induzem uma baixa resposta imunológica adaptativa pelo comprometimento na produção dos linfócitos T, o que reduz consideravelmente sua resposta a patógenos e até a vacinas. Em outra vertente, a inflamação pode se encontrar mais elevada em idosos quando comparados a pessoas jovens, mesmo na ausência de infecções. Como parte da atividade imune inata, a inflamação elevada representa um mecanismo de contraproposta para a condição de defesa rebaixada. Apesar disso, a inflamação tem relação direta com a formação da placa aterosclerótica, o surgimento do diabetes melito tipo 2 e doenças neurológicas.⁵⁵

As principais substâncias pró-inflamatórias encontradas em níveis mais elevados nos idosos são IL-6, TNF-α e PCR, sendo essa última um marcador de baixo custo que pode ser utilizado inclusive para controlar as cargas do exercício.⁵⁶

Envelhecimento e musculatura esquelética

Além do déficit nutricional, a diminuição da produção de hormônios anabólicos (testosterona, hormônio do crescimento, por exemplo) e a cronicidade inflamatória são os pilares da perda de massa muscular em idosos.⁵⁷ O primeiro ponto alerta para a importância de uma atuação multidisciplinar dentro do serviço de reabilitação,⁵⁸ principalmente no cenário das doenças cardiopulmonares, metabólicas e, mais recentemente, da COVID-19. Quanto à inflamação, seu papel parece estar relacionado à ativação de vias proteolíticas, como a via ubiquitina-proteossoma, e a própria apoptose celular, com alvo para as fibras musculares do tipo II.⁵⁹

A perda de controle de síntese e a degradação proteica podem resultar em quadro de sarcopenia, que está atrelado à perda de força e redução da qualidade e da expectativa de vida.^60,61

Apesar de o longo tempo acamado ser um fator comum para a perda de massa muscular esquelética em todas as idades, no idoso, essa preocupação deve ser ainda maior. Na ausência do fator hospitalização e restrição, já se estima uma perda de massa de 3,7% e 4,7% em mulheres e homens, por década, enquanto a força sofre alterações de 10 a 15% no mesmo período.⁶²

Estudos como o de Guedes e colaboradores⁶³ demonstram perda de, aproximadamente, metade da força muscular após 3 a 5 semanas de restrição ao leito, com 10 a 15% de perda de massa muscular semanal. Esse processo deletério é preocupante do ponto de vista fisiológico e funcional, afinal, o idoso dispõe de menor reserva de massa e força muscular, a qual está relacionada ao maior tempo de internação em casos moderados a graves da COVID-19.⁵⁸

No tratamento da COVID-19, corticoides e outros fármacos vêm sendo utilizados a fim de reduzir a taxa de agressão provocada pelo próprio sistema imune; no entanto, podem induzir a perda de massa mediada por vias catabólicas, como é o caso da via ubiquitina-proteossoma.⁶⁴ Logo, estratégias para manter o trofismo e a funcionalidade dos indivíduos devem fazer parte do pensamento das condutas no intuito de atenuar a dependência de terceiros após a alta hospitalar.

Outros aspectos, como a avaliação do estado emocional do indivíduo idoso e o delirium, são importantes para assegurar o bom tratamento, mas, por não estarem diretamente ligados ao tópico de discussão deste capítulo, ficam como sugestão para a pesquisa do leitor.

ATIVIDADES

Paciente do sexo feminino, 40 anos de idade, com índice de massa corporal (IMC) de 22kg/m², chega à clínica de reabilitação cardiovascular por encaminhamento médico ao apresentar incompetência cronotrópica durante o teste de esforço físico máximo (FC máxima obtida menor do que 85% da FC máxima predita). A paciente relata ter vida ativa prévia (corrida) à infecção por COVID-19, que ocorreu há um ano atrás. Há seis meses, referiu suspeita de reinfecção cursando com muito cansaço a pequenos esforços, além de redução de massa e força muscular, chegando a ficar sem deambular por 12 dias. Relatou intensa queda capilar. Começou a referir taquicardias recorrentes em repouso e durante atividades habituais, com dor torácica típica.

Em um período de dois meses, deu entrada na emergência hospitalar com quadro de SCA seis vezes, realizando dosagem seriada de troponinas cardíacas e ECG. Tanto na dosagem de troponinas como no ECG não foi evidenciada alteração. Nos dois ecocardiogramas (ECOs) realizados nesse período, não foram encontradas alterações. Diante do quadro clínico, a paciente foi submetida à investigação de doença arterial coronariana (DAC) com cateterismo (CATE). No CATE, não foi observada lesão de artérias epicárdicas.

Diante do resultado e em razão dos sintomas de cansaço e taquicardia associada à dor torácica, foi receitado pelo cardiologista assistente um vasodilatador (inibidor dos canais de cálcio) por suspeita de angina de Prinzmetal. A paciente referiu piora significativa dos sintomas com o uso do fármaco, o que levou a sua suspensão com remissão da condição de piora. A paciente refere que, antes da infecção por SARS-CoV-2, nunca apresentou hipertensão, dislipidemia ou hiperglicemia.

O exame físico indicou

PA — 110×90mmHg;
FC de repouso — 75bpm;
força de preensão palmar — 33kg;
saturação — 98%;
ausculta pulmonar — sem alterações.

Os exames complementares revelaram

espirometria sem alteração;
telerradiografia de tórax sem alteração;
Holter eletrocardiográfico sem alteração;
exames laboratoriais alterados — PCR — 4,2mg/dL; ferritina — 510ng/mL; insulina — 22mg/dL; glicemia — 98mg/dL; modelo de avaliação da homeostase de resistência à insulina (Homa IR) — 5,27; homa beta — 226; transaminase glutâmica-oxalacética (TGO) — 60U/L; transaminase glutâmica pirúvica (TGP) — 78U/L.

Posteriormente à análise de toda a história clínica e dos exames laboratoriais, a paciente foi diagnosticada, em consenso por toda a equipe multidisciplinar da reabilitação cardiovascular, com síndrome pós-COVID-19.

ATIVIDADES

13. Quais são os sinais e sintomas apresentados pela paciente que reforçam o diagnóstico de síndrome pós-COVID-19?

Confira aqui a resposta

Os sintomas que reforçam o diagnóstico de síndrome pós-COVID-19 incluem cansaço de origem não cardiológica ou respiratória, taquicardia, redução da força e da massa muscular (trata-se de um sintoma, pois foi referido pela paciente) sem causa justificável por outras enfermidades e piora do quadro clínico ao iniciar uso do inibidor dos canais de cálcio. Os sinais que reforçam o diagnóstico de síndrome pós-COVID-19 incluem ECO, ECG durante as crises de angina típica, dosagem de troponinas cardíacas e CATE normais, que descartaram a hipótese diagnóstica de DAC ou infarto do miocárdio. Ademais, todos os exames laboratoriais apresentados são compatíveis com quadro clínico de síndrome pós-COVID-19. Observam-se inflamação subclínica continuadamente elevada (PCR), surgimento de resistência insulínica (Homa IR e beta alterados) após o relato de infecção por SARS-CoV-2, proteínas hepáticas elevadas (TGO e TGP) e ferritina elevada. Todos esses sintomas e sinais associados à história clínica reforçam o diagnóstico de síndrome pós-COVID-19.

Resposta correta.

14. Qual ponto (distúrbio metabólico) em comum desencadeia os sintomas e os sinais da paciente? Explique como esse distúrbio retroalimenta todo o quadro clínico da paciente.

Confira aqui a resposta

O ponto em comum que desencadeia os sintomas e os sinais da paciente é a inflamação. No tópico sobre a fisiopatologia da síndrome pós-COVID-19 deste capítulo, os microciclos que cursam com os sinais e sintomas apresentados no caso clínico explicam como a inflamação serve de base para as alterações observadas na síndrome pós-COVID-19.

Resposta correta.

Conclusão

Neste capítulo, foi enfatizado o conhecimento sobre os aspectos fisiopatológicos relacionados à COVID-19 que cerceiam desde a estrutura, o mecanismo de replicação até a apresentação clínica em humanos. É importante ressaltar que, apesar da redução da gravidade dos casos de infecção pelo SARS-CoV-2, novas ondas e apresentações da doença alertam para os cuidados com a população acometida, como a necessidade de acompanhamento e intervenções para a chamada síndrome pós-COVID-19.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: D

Comentário: A proteína responsável pelo coroa que nomeia o vírus é a proteína S. Outras proteínas estão presentes, como a proteína E (envelopada), com função de maturação viral, a proteína M (membrana), que realiza a organização da estrutura membranar e controla o processo de montagem do vírus, e a proteína N (nucleocapsídeo), que está ligada ao genoma do RNA viral.

Atividade 2 // Resposta: B

Comentário: A interface de contaminação é composta pelo receptor da ECA 2 das células humanas e a proteína S do vírus. Alguns tecidos são ricos em receptores da ECA 2, o que os torna alvo do comprometimento clínico visto na COVID-19. São exemplos desses tecidos os alvéolos pulmonares, o endotélio vascular, o coração e o sistema digestório.

Atividade 3 // Resposta: C

Comentário: Chegando ao receptor da ECA 2, a clivagem da glicoproteína S por tripsina e furina (do hospedeiro) expõe suas subunidades S1 e S2, para a qual a S1 comunica o processo de endocitose. Após a endocitose viral ser completada, a catepsina L do hospedeiro cliva a subunidade S2, que libera o fator de fusão de membrana, permitindo a saída do RNA viral para o citoplasma da célula hospedeira. O RNA livre passa pelos ribossomos, promovendo a tradução em poliproteínas PP1a e PP1ab, que sofrerão proteólise para formar as 16 proteínas não estruturais, que, associadas às vesículas de membrana do retículo endoplasmático, formam o CRT. As proteínas não estruturais controlam o processo de replicação e transcrição viral, além da produção das proteínas estruturais E, M, N e S.

Atividade 4 // Resposta: A

Comentário: A miocardite pode estar ausente em casos de COVID-19 com parada cardíaca, o que reforça a importância de uma boa avaliação tanto para recomendar quanto para proibir a realização de exercícios físicos com base nesse aspecto. Alterações na atividade elétrica cardíaca, como bloqueio atrioventricular, fibrilação atrial e fibrilação ventricular, podem ser encontradas com maior prevalência em casos graves de COVID-19, chegando a 44% dos pacientes em UTI. Apesar de existirem casos relacionados à SCA associados à COVID-19, os números não são muito mais expressivos do que no período anterior à pandemia; portanto, é necessário ponderar a real função do SARS-CoV-2 como fator agravante.

Atividade 5 // Resposta: A

Comentário: A estrutura alveolar é composta por pneumócitos tipo I, responsáveis pela estrutura do alvéolo, e tipo II, responsáveis pela produção de surfactantes. Ambos os pneumócitos possuem receptores da ECA 2 e estão suscetíveis à infecção e agressão celular; no entanto, o tipo II possui esses receptores em maior quantidade, o que determina a COVID-19 como uma doença de característica restritiva. Quando há exposição à agressão mais grave, com perda das células alveolares estruturais (tipo I), da integridade da membrana e proliferação de fibroblastos, instala-se a fibrose pulmonar, identificada no exame de TC como uma apresentação em vidro fosco.

Atividade 6 // Resposta: C

Comentário: Ao comparar as frequências relativas de tromboembolismo pulmonar em casos de síndrome da angústia respiratória aguda em indivíduos com ou sem COVID-19, observa-se aumento de mais de cinco vezes (11,7 versus 2,1%) quando a doença está presente.

Atividade 7 // Resposta: D

Comentário: Com relação à incidência global de repercussões neurológicas entre hospitalizados por COVID-19, estudo revelou que a encefalopatia aguda foi a manifestação mais prevalente. Parte das manifestações neurológicas e psiquiátricas mantém-se após o período de seis meses da contaminação, e o risco é maior em indivíduos que necessitaram de maior tempo de internamento. A perda de tecido muscular implica redução da capacidade cardiorrespiratória e da funcionalidade, além de estados de degradação exacerbada que podem resultar em um quadro de rabdomiólise; no entanto, casos de rabdomiólise relacionados à COVID-19 são escassos.

Atividade 8 // Resposta: C

Comentário: Uma parcela considerável dos pacientes apresenta piora do diabetes melito ou surgimento de um quadro de pré-diabetes ou diabetes decorrente da resistência insulínica.

Atividade 9 // Resposta: D

Comentário: Entre as opções citadas, apenas a adiponectina apresenta efeito anti-inflamatório quando se encontra elevada na corrente sanguínea. Além disso, a PCR, o TNF-α e algumas ILs apresentam um ciclo de retroalimentação que reforça a elevação do quadro inflamatório.

Atividade 10 // Resposta: B

Comentário: Dois mecanismos são os responsáveis pela determinação do inotropismo miocárdico: a concentração de cálcio (Ca²⁺) intracelular e o lusitropismo (capacidade de relaxamento da fibra cardíaca — lei de Frank-Starling).

Atividade 11 // Resposta: D

Comentário: A inflamação sistêmica estimula a atividade simpática e a produção da ECA 1. Por consequência, a atividade simpática estimula a produção de renina, e ambas, renina e ECA 1, culminam no aumento da produção da angiotensina II. Em condições inflamatórias, a atividade dos receptores AT1 está aumentada, e a sua interação com a angiotensina II favorece o surgimento de quadro hipertensivo. No entanto, quando interage com o receptor AT2, a angiotensina II pode promover remodelamento miocárdico reverso, vasodilatação e liberação do hormônio natriurético atrial.

Atividade 12 // Resposta: C

Comentário: A inflamação parece estar relacionada à ativação de vias proteolíticas, como a via ubiquitina-proteossoma, e à própria apoptose celular, com alvo para as fibras musculares do tipo II. No tratamento da COVID-19, corticoides e outros fármacos vêm sendo utilizados a fim de reduzir a taxa de agressão provocada pelo próprio sistema imune; no entanto, podem induzir a perda de massa mediada por vias catabólicas, como é o caso da via ubiquitina-proteossoma.

Atividade 13

RESPOSTA: Os sintomas que reforçam o diagnóstico de síndrome pós-COVID-19 incluem cansaço de origem não cardiológica ou respiratória, taquicardia, redução da força e da massa muscular (trata-se de um sintoma, pois foi referido pela paciente) sem causa justificável por outras enfermidades e piora do quadro clínico ao iniciar uso do inibidor dos canais de cálcio. Os sinais que reforçam o diagnóstico de síndrome pós-COVID-19 incluem ECO, ECG durante as crises de angina típica, dosagem de troponinas cardíacas e CATE normais, que descartaram a hipótese diagnóstica de DAC ou infarto do miocárdio. Ademais, todos os exames laboratoriais apresentados são compatíveis com quadro clínico de síndrome pós-COVID-19. Observam-se inflamação subclínica continuadamente elevada (PCR), surgimento de resistência insulínica (Homa IR e beta alterados) após o relato de infecção por SARS-CoV-2, proteínas hepáticas elevadas (TGO e TGP) e ferritina elevada. Todos esses sintomas e sinais associados à história clínica reforçam o diagnóstico de síndrome pós-COVID-19.

Atividade 14

RESPOSTA: O ponto em comum que desencadeia os sintomas e os sinais da paciente é a inflamação. No tópico sobre a fisiopatologia da síndrome pós-COVID-19 deste capítulo, os microciclos que cursam com os sinais e sintomas apresentados no caso clínico explicam como a inflamação serve de base para as alterações observadas na síndrome pós-COVID-19.

Referências

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Autores

MARVYN DE SANTANA DO SACRAMENTO // Especialista em Fisiologia do Exercício aplicada à Reabilitação pela Faculdade do Centro-Oeste Paulista, Bauru/SP. Mestrando em Medicina e Saúde Humana pela Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública (EBMSP). Sócio administrador da Actus-Cordios Serviço de Reabilitação Cardiovascular, Respiratória e Metabólica, Salvador/BA. Professor adjunto do curso de Fisioterapia da Faculdade Adventista da Bahia, Capoeiruçu/BA. Pesquisador Sênior do Grupo Interdisciplinar de Pesquisa Cardiovascular e Metabólica, Salvador/BA.

JEFFERSON PETTO // Especialista em Reabilitação Cardiovascular pela Assobrafir. Doutor em Medicina e Saúde Humana pela Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública (EBMSP). Professor adjunto do Programa de Pós-graduação Strictu Sensu em Medicina e Saúde Humana da EBMSP. Professor adjunto do curso de Medicina do Centro Universitário UniFTC. Coordenador do Grupo Interdisciplinar de Pesquisa Cardiovascular e Metabólica, Salvador/BA. Sócio e coordenador técnico da Actus-Cordios Serviço de Reabilitação Cardiovascular, Respiratória e Metabólica, Salvador/BA.

Como citar a versão impressa deste documento

Sacramento MS, Petto J. Síndrome pós-COVID-19: aspectos fisiopatológicos e implicações clínico-funcionais. In: Associação Brasileira de Fisioterapia Cardiorrespiratória e Fisioterapia em Terapia Intensiva; Martins JA, Nascimento LL, Mendes LPS, organizadores. PROFISIO Programa de Atualização em Fisioterapia Cardiovascular e Respiratória: Ciclo 10. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2023. p. 85–121. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 1). https://doi.org/10.5935/978-85-514-1191-9.C0003