Afecções neurológicas nA COVID-19

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• sumarizar a fisiopatologia descrita até o momento da COVID-19 sobre o sistema nervoso central (SNC);
• reconhecer os sinais e os sintomas neurológicos secundários às complicações da COVID-19;
• compreender as principais complicações neurológicas associadas à infecção por COVID-19;
• entender noções iniciais no manejo da COVID-19.

Esquema conceitual

Introdução

Em 10 de março de 2020, o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave tipo 2 (SARS-CoV-2) levou a mais de 117 milhões de infecções confirmadas e 2,6 milhões de mortes pela doença (COVID-19) em todo o mundo.^1–11 A Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou estado de emergência na saúde pública em âmbito internacional devido ao número crescente de mortes em todo o mundo (atingindo o marco de 4.211 mortes por dia em abril/2020 no Brasil), bem como as significativas consequências econômicas e sociodemográficas, ainda sem precedentes.^1,2

Este capítulo visa a sumarizar, de maneira concisa e didática, a literatura atual sobre implicações clínicas da COVID-19 no SNC e no sistema nervoso periférico (SNP), bem como considerações para o manejo desses pacientes.

Paciente J.B.L., 35 anos, anestesista, portador de miastenia gravis, deu entrada no pronto atendimento com sinais de insuficiência respiratória aguda há uma hora. Familiares referem uso regular de Mestinom 4x ao dia, sem falhas. Paciente nega uso de outras medicações, bem como nega ter alergias ou vícios. Ainda, refere sialorreia e fadiga importante com piora progressiva nos últimos sete dias, e viagem para o litoral do Rio de Janeiro há 14 dias, onde testou positivo para COVID-19 após apresentar sintomas gripais leves.

Ao exame clínico, o paciente apresentava

• PA 150/90mmHg;
• FC 140bpm;
• FR 32irpm;
• SatO₂ 91% em ar ambiente;
• T 36,5%;
• aparelho cardiovascular e abdominal sem alterações;
• ausculta pulmonar com murmúrio vesicular presente, simétricos, sem ruídos adventícios;
• presença de tiragem em musculatura intercostal, fúrcula esternal e batida de asa de nariz;
• exame neurológico com Glasgow 15;
• pupilas isofotorreagentes, sem sinais meníngeos;
• cabeça caída;
• sialorreia abundante;
• sinal da cortina positivo;
• diplopia horizontal na visão binocular;
• ptose de olho esquerdo;
• provas de fadiga positivas.

Nos exames laboratoriais, evidenciou-se gasometria arterial com PaCO₂ 55, hemograma e demais exames laboratoriais, e radiologia de tórax sem alterações. Paciente submetido à ventilação não invasiva (VNI), com melhora clínica importante na emergência e encaminhado à Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Foi avaliado pela neurologia clínica, que indicou a redução de Mestinom para 0,5 comprimido de seis em seis horas e início de imunoglobulina humana endovenosa (2g/kg em cinco dias). O paciente evoluiu bem e recebeu alta hospitalar após dois dias do fim da infusão.

Histórico

O corona é um dos principais vírus que têm como alvo o sistema respiratório humano. Além disso, vem demonstrando capacidades neuroinvasivas.^1–10 Desde sua caracterização e seu isolamento, na década de 1960, epidemias ou pandemias anteriores de coronavírus incluem a síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-1), em 2002, e, no Oriente Médio, a respiratória (MERS-CoV), em 2012.¹ A pandemia mais recente de infecção por coronavírus é uma doença causada por SARS-CoV-2 (COVID-19),^1–11 conforme demonstra Figura 1, a seguir.

Do ponto de vista epidemiológico, a pandemia de COVID-19 representou um marco na história da saúde pública mundial, com implicações nas diversas áreas das ciências da saúde, com um total 685.835 mortes no Brasil até setembro/2022.¹² Do ponto de vista acadêmico não foi diferente, considerando apenas a base indexada Pubmed. Até o ano de 2018, existiam pouco mais de cinco mil publicações acerca do coronavirus e suas variantes; atualmente, existem mais de 317 mil publicações acerca da COVID-19.

Dentre os sintomas mais comuns da COVID-19, são evidenciados acometimento do trato respiratório como febre, tosse, rinorreia, dispneia, cefaleia, fadiga e mialgia.^5,8,10,13 Nos casos mais graves, os pacientes podem desenvolver quadros de pneumonia com rápida progressão para insuficiência respiratória aguda, bem como eventos cardiovasculares, descompensação de comorbidades prévias, injúria renal e disfunção de múltiplos órgãos.^4,7–10

Discussão

Pode-se evidenciar, na Figura 1, o fluxo de publicações ao longo das três pandemias de coronavírus em âmbito mundial. Curiosamente, percebe-se o crescente conhecimento, ainda recente, sobre esse agente quando comparado aos episódios prévios, o que demonstra as dimensões do impacto na vida social, na saúde pública e na economia mundial.

Atualmente, foi constatado que a disseminação da COVID-19 para o SNC pode progredir de duas maneiras: por meio da via hematogênica ou por contiguidade, pela lâmina cribriforme.^{3,4,6,8,9,11,13–17} A via hematogênica e a linfática preconizam o acometimento pulmonar inicial e o SNC de maneira secundária. Já a outra teoria defende a contaminação da mucosa nasal seguidamente do transporte axonal retrógrado do vírus, pelo nervo olfatório através da lâmina cribriforme.

Baig⁷ propôs um modelo esquemático de transmissão do SARS-CoV-2 para o SNC integrando as duas teorias, ilustrado na Figura 2, a seguir.

O autor defende que o vírus pode progredir tanto pela via hematogênica quanto pela via contígua do osso etmoidal próximo ao olfatório bulbo. Portanto, corrobora a explanação de relatos na literatura sobre sintomas neurológicos como manifestação inicial dos quadros de COVID-19, podendo ser isolado no líquor previamente à positividade de sorologia em amostras orofaríngeas e acometimento pulmonar.^6,9

As manifestações e o manejo das complicações neurológicas da COVID-19 ainda estão descritos de maneira escassa na literatura, por meio de relatos, séries de casos e poucos estudos clínicos isolados. Até o momento, nenhuma metanálise foi publicada sobre os aspectos neurológicos da COVID-19, cuja incidência de sintomas brandos varia entre 6 e 36,5% dos casos, e complicações, entre 0,5 e 3% dos casos.^{1–11,13–37}

Mao e colaboradores¹⁰ descrevem que a incidência de sintomas neurológicos é correlacionada à gravidade dos casos, sendo relatada em 30,2% dos casos brandos, e 45,5% dos casos severos de COVID-19. Além disso, o mesmo estudo constata o acometimento do SNC e do SNP em 24,8 e 10,7% dos casos, respectivamente.

Os sinais e sintomas apontados com maior frequência são apresentados no Quadro 1, a seguir.

Quadro 1

PRINCIPAIS SINTOMAS DE COVID-19 FREQUENTEMENTE APONTADOS

Cefaleia Tontura Anosmia Ageusia Complicações relacionadas a eventos cerebrovasculares (acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, trombose de seio venoso cerebral) Ataxia Confusão mental Polirradicloneuropatias Rabdomiólise Diplopia Disartria Hipoacusia Síndrome de Guillain-Barré Encefalites Mielite Acometimento de pares cranianos (principalmente nervo oculomotor) Encefalopatia hemorrágica necrotizante Convulsões

// Fonte: Adaptado de Arora e colaboradores (2020);¹ Li e colaboradores (2020);² Porta-Etessam e colaboradores (2020);³ Asadi-Pooya e Simani (2020);⁴ Guan e colaboradores (2020);⁵ Moriguchi e colaboradores (2020);⁶ Baig (2020);⁷ Carod-Artal (2020);⁸ Yin e colaboradores (2020);⁹ Mao e colaboradores (2020);¹⁰ Pleasure e colaboradores (2020);¹¹ Das e colaboradores (2020);¹³ Shaikh e colaboradores (2020);¹⁴ Finsterer e Stollberger (2020);¹⁵ Colizzi e colaboradores (2020);¹⁶ Papa e colaboradores (2020);¹⁷ Li e colaboradores (2020);¹⁸ Turtle (2020);¹⁹ Prasad e colaboradores (2020);²⁰ Zhao e colaboradores (2020);²¹ Xu e colaboradores (2005);²² Dessau e colaboradores (2001);²³ Lippi e colaboradores (2020);²⁴ Li e colaboradores (2020);²⁵ Zhao e colaboradores (2020);²⁶ Zhou e colaboradores (2020);²⁷ Mohile e colaboradores (2020);²⁸ Helmich e Bloem (2020);²⁹ Siniscalchi e Gallelli (2020);³⁰ Poyiadji e colaboradores (2020);³¹ Toljan (2020);³² Jo e colaboradores (2018);³³ Huang e colaboradores (2020);³⁴ Fazzini e colaboradores (1992);³⁵ Yamada (1996);³⁶ Velázquez-Pérez e colaboradores (2020).³⁷

O SARS-CoV-2 evoluindo com encefalite vem sendo caracterizado por lesões simétricas multifocais no SNC que afetam o tronco cerebral, o tálamo e a substância branca do diencéfalo.^8,13,30,31 Embora sintomas de ataxia sejam relatados, não são evidenciadas características propedêuticas detalhadas desse acometimento, de tal modo que ainda existe divergência na literatura sobre o acometimento cerebelar nesses pacientes na fase aguda da doença.^14,19

No que tange ao rebaixamento do nível de consciência nesses pacientes, evidencia-se uma divergência quanto à fisiopatologia. Li e colaboradores¹⁸ e outros autores sugerem o acometimento do SNC como responsável pelo rebaixamento sensorial desses pacientes. Turtle¹⁹ defende o acometimento pulmonar, resultando em insuficiência respiratória hipóxica tipo I, sem o acometimento da função ventilatória secundária à hipofunção do centro respiratório, conforme ilustra o trecho a seguir.

[...] Os pacientes com pneumonia desenvolvem tipicamente hipóxia ou insuficiência respiratória tipo I com baixos níveis de CO2 e frequência respiratória elevada. Podem respirar espontaneamente, mas o aumento do trabalho de respiração perante o mau funcionamento dos pulmões torna-se demasiado grande para se manter. A ventilação artificial retira do paciente o trabalho de respirar até que o pulmão tenha se recuperado o suficiente para que o paciente respire por si próprio. Durante o apoio ventilatório, os pacientes ainda podem, muitas vezes, iniciar a respiração, que depois é apoiada pelo ventilador. Isso não é sugestivo de disfunção cerebral. A falha cerebral que leva à falha de respiração manifesta-se geralmente como frequência respiratória reduzida, com baixo nível de oxigênio e elevado CO2, devido à falha respiratória (insuficiência respiratória tipo II). Isso pode ser acompanhado de outros sinais de disfunção cerebral. [...]

De maneira geral, o acometimento pulmonar pode culminar na evolução com uma hipóxia tipo I e subsequente rebaixamento do nível de consciência. Enquanto pacientes portadores de distúrbios de movimento, sequelas de eventos vasculares, doenças neurodegenerativas (neuromielite óptica, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica) podem evoluir com uma hipóxia tipo II com exaustão mecânica dos mecanismos ventilatórios na vigência do acometimento pulmonar, há casos de pacientes com acometimento neurológico inicial pela COVID-19, podendo evoluir com disfunção do centro respiratório.

No que tange ao acometimento do SNP, evidencia-se o envolvimento em especial dos nervos cranianos I, VII, IX e X. Com fundamento no conhecimento prévio de outras infecções virais, é de conhecimento o possível envolvimento dos nervos periféricos, incluindo os nervos cranianos (por exemplo, síndrome de Ramsey-Hunt).¹⁵

Correlação clínica da fisiopatologia

As manifestações neurológicas da COVID-19 não podem ser explanadas atualmente por um único mecanismo. De modo didático e sumarizado, são evidenciados na literatura^{1–11,13–37}

• estado pró-inflamatório;
• acometimento hipoxêmico;
• estado pró-trombótico;
• dano imunomediado direto como fatores causais e/ou agravadores das disfunções neurológicas.

A infecção por COVID-19 vem sendo associada à elevação na produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa, IL-6, IL-1), levando a uma resposta inflamatória exacerbada e ao estado de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Tal estado pró-inflamatório implica maior suscetibilidade do paciente à disfunção múltipla de órgãos, incluindo: ^{3,4,6,8,13,15,17,21,22,25–27,30}

• hipoxemia (acometimento do parênquima pulmonar);
• distúrbios hematológicos (pró-trombótico pelo consumo de fatores);
• vasculites (lesão endotelial pela replicação viral massiva);
• acidose metabólica (aumento da desidrogenase lática);
• disfunção hepática (aumento de alanina aminotransferase [ALT] e aspartato aminotransferase [AST]);
• rins (aumento de excretas nitrogenadas, ureia, creatinina);
• dano ao músculo esquelético (aumento dos níveis de creatinina quinase, aumento da predisposição à rabdomiólise);
• disfunção da neurofisiologia basal secundária à disfunção de múltiplos órgãos, bem como lesão imunomediada mediante o estado pró-inflamatório e a replicação viral nos tecidos neurológicos.

A Figura 3, a seguir, apresenta manifestações neurológicas e mecanismos fisiopatológicos.

Além disso, estudos das cepas vêm mostrando que SARS-CoVs exibem tendência de ligação a células com receptores específicos, dentre eles, o principal é a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Essa enzima é expressa principalmente em células endoteliais de vasos sanguíneos e em vários órgãos, incluindo coração, pulmões, SNC e rins.^3,8,15,21

Um dado importante a ser acrescido é referente às atuais substâncias anti-hipertensivas e suas interações com a COVID-19, os inibidores de enzima conversora de angiotensina II (IECAs) e os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs). Ambas as substâncias regulam positivamente a expressão da ECA2 em estudos com animais e, portanto, alguns apontamentos vêm demonstrando preocupação sobre o uso dessas substâncias e o possível aumento na morbimortalidade da COVID-19.^3,8,15,21,38

Em contrapartida, dados em animais sugeriram potencial efeito protetor dos BRAs contra a pneumonia por COVID-19, pois um BRA impediu o agravamento clínico do paciente em vigência da lesão pulmonar aguda em camundongos infectados com SARS-CoV, que está intimamente relacionado ao SARS-CoV-2.^3,8,15,21,38

Logo, de maneira sinérgica, as tempestades de ocitocinas inflamatórias, o estado pró-trombótico propiciado pelo consumo de plaquetas associado ao aumento da reatividade vascular (dano endotelial) e o acometimento dos receptores ACE2 implicam no aumento do risco cardiovascular com a predisposição de coagulação intrínseca disseminada e eventos trombóticos cardiovasculares. Tal relação causal é corroborada pelo aumento nos níveis de dímero-D, creatinofosfoquinase (CPK) e proteína C-reativa (PCR), principalmente nos pacientes com casos de maior gravidade.¹⁰

Portanto, justifica-se também porque pacientes portadores de comorbidades crônicas com aumento do risco cardiovascular (hipertensão arterial sistêmica [HAS], doença cardiovascular e diabetes melito [DM]) possuem maiores frequências de pior gravidade e presença de complicações neurológicas.

Considerações sobre situações especiais

Sobre a influência da COVID-19 na progressão das doenças neurodegenerativas, como esclerose múltipla, doença de Parkinson e outros transtornos de movimento, até esse momento, não há evidências concretas sobre mudança na evolução da doença.^20,23,24,37

Mediante a associação do SARS-CoV-2 com disfunção mitocondrial, proteostases, metabolismo lipídico, respostas ao estresse e outras vias que também reverberam com várias vias relevantes no envelhecimento celular, alguns estudiosos sugerem potenciais complicações na gênese e na evolução de doenças neurodegenerativas a longo prazo.^13,32 Corroborando tais argumentos, alguns autores apontam artigos sobre a similaridade epidêmio-clínica do influenza e do coronavírus no neurotropismo, associado ao estudo de Yamada,³⁶ no qual é constatado em modelo animal o neurotropismo pela substância negra e pelo hipocampo do vírus influenza A.

Em contrapartida, outros estudos entendem o pior prognóstico associado ao perfil do paciente:^{5,16,17,20,34,37}

• aumento da prevalência dos transtornos neurodegenerativos com a idade;
• aumento da vulnerabilidade de idosos;
• comorbidades concomitantes;
• fragilidades emocional, social, e, por fim, cognitiva;
• percepção dos pacientes sobre a redução da capacidade de fornecer atendimento neurológico padrão pela pressão sobre os sistemas de saúde trazida por essa pandemia.

Um estudo de coorte retrospectivo, realizado no Japão, mostrou que, comparados com pacientes de mesma idade e mesmo sexo, os pacientes com doença de Parkinson hospitalizados por pneumonia apresentaram ausência de alteração na taxa de mortalidade intra-hospitalar e maior tempo de internação. O estudo sugere que a mortalidade hospitalar por pneumonias não é maior em pacientes parkinsonianos, contudo não está claro até o momento se tal fato se aplica àqueles que desenvolveram síndrome do desconforto respiratório agudo em vigência de SARS-CoV-2.³³

Embora as pacientes gestantes e puérperas tenham sido incluídas como grupo de risco para COVID-19, não existem diretrizes ou protocolos padronizados de manejo clínico das complicações. Até o momento, preconiza-se que as gestantes com suspeita ou confirmação de doença devem ser tratadas com terapias de suporte, levando em consideração as adaptações fisiológicas da gravidez. Dessa forma, o uso de agentes terapêuticos em investigação fora de um estudo de pesquisa deve ser guiado por uma análise de risco–benefício individual com base no benefício potencial para a mãe e a segurança do feto.³⁹

Em uma breve consideração sobre os pacientes portadores de neoplasias do SNC, a maioria dos centros está adotando a conduta de suspensão de cirurgias eletivas em tumores benignos ou pacientes oligossintomáticos, evitando-se a abordagem cirúrgica, a quimio e a radioterapia.²⁸ A recomendação em vigência de pandemia tem sido a reavaliação periódica, em torno de três a seis meses, conforme variáveis clínicas.

Nos pacientes portadores de doenças neuromusculares, sobretudo esclerose lateral amiotrófica, miastenia gravis, distrofias musculares e similares, é importante compreender que a agudização da doença de base pelo estado pró-inflamatório sistêmico implica dificuldade motora de ventilação pulmonar, de tal modo que a abordagem inicial nesses pacientes deve ser a ventilação não invasiva com pressão positiva (VNIPP) com oferta adequada de oxigênio, dessa forma, objetivando evitar estados de carbonarcose pela oferta indiscriminada de oxigênio no paciente sem competência muscular de ventilação.

Manejo das complicações neurológicas da COVID-19

De maneira geral, evidencia-se que o tratamento das complicações neurológicas não se modificou na vigência do SARS-CoV-2, preconizando-se o tratamento da etiologia de base (COVID-19) e o manejo das complicações, mantendo em mente a necessidade de medidas de prevenção para aerossóis e isolamento.

O Quadro 2, a seguir, lista os principais cuidados gerais para prevenção de complicações neurológicas.

Quadro 2

PRINCIPAIS CUIDADOS GERAIS PARA PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES NEUROLÓGICAS

Reduzir o período de ventilação mecânica invasiva (VMI). Cabeceira elevada e controle de pressão intracraniana (PIC). Profilaxia de tromboembolismo (farmacológico e/ou mecânico). Prevenção de focos secundários de infecção (cateteres, úlceras de decúbito). Redução do tempo de internação em UTI. Ajustes de parâmetros ventilatórios para prevenção de hipercapnia e hiperóxia. Manejo precoce da condição de base (COVID-19 +/- foco séptico secundário).

A cabeceira elevada pode implicar na redução de broncopneumonias aspirativas secundárias, bem como auxiliar no controle da PIC. Indicar heparinização de pacientes sem contraindicação implica na redução de eventos tromboembólicos cardiovasculares, e, em casos de contraindicação farmacológica, a prevenção mecânica de trombose venosa deve ser adotada.³

Sobre a VM e o controle da PIC, evidencia-se que a aplicação de PEEP elevada durante a VM, comumente necessário nos pacientes com COVID-19 em SIRS, implica resposta neuro-humoral evoluindo com ativação do sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA) culminando no aumento da resistência vascular periférica e pressão arterial média (PAM).^40,41

No manejo das complicações cerebrovasculares, até o momento não se evidenciam contraindicações para a abordagem invasiva endovascular. O manual da Sociedade Espanhola de Neurologia defende que a restrição a esse tratamento nesses pacientes não contribuiria para menor sobrecarga da UTI ou aumento de internação, visto que a gravidade clínica desses casos exige cuidados intensivos.³

Na literatura, estão sendo descritos os seguintes antiepiléticos associados a baixo risco de interações em pacientes com infecção por esse vírus:³

• pregabalina;
• gabapentina;
• topiramato;
• zonisamida;
• levetiracetam;
• lacosamida.

Cuidados especiais no manejo de substâncias antiepilépticas estão sendo descritos ao uso de lacosamida e ácido valproico. Assim, com lacosamida, é necessário o monitoramento do intervalo QT, uma vez que vários medicamentos usados como tratamento de infecção viral também podem aumentar o risco de alargamento de tal intervalo. No que tange ao tratamento com ácido valproico, até o momento, evidencia-se interação com lopinavir e ritonavir, culminando no aumento da exposição aos efeitos colaterais desse fármaco.³

Pacientes neurológicos, frequentemente com polifarmácia e performance clínica prejudicada, dão entrada na emergência por distúrbios hidreletrolíticos, em especial hiponatremia, bem como agudização de doença autoimune (surto de neuromielite óptica ou esclerose múltipla) associados à infecção por COVID-19 com ou sem sintomas gripais vigentes na admissão.

Além disso, diversos desses tratamentos implicavam aumento de efeitos colaterais e/ou exacerbações de comorbidades de base. Dessa forma, os efeitos colaterais no SNC secundários à própria medicação são sumarizados pelo Quadro 3, traduzido do manual da Sociedade Espanhola de Neurologia.³

Quadro 3

RESUMO DOS PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS NEUROLÓGICOS ATRIBUÍDOS A CADA UMA DAS SUBSTÂNCIAS PREVIAMENTE UTILIZADAS NA INFECÇÃO POR SARS-CoV-2
Classe da medicação	Medicação	Efeitos colaterais
		Frequentes	Raros
Antimaláricos	Hidroxicloroquina	Cefaleia, agitação, psicose, diminuição da acuidade visual	Crises epilépticas, nistagmo, retinopatia, ataxia
	Cloroquina	Cefaleia, discromatopsia, confusão, tontura, hipotonia, insônia, nervosismo, parestesias, sonolência	Crises epiléticas, hipotonia, psicose, neuropatia
Inibidores de protease	Lopinavir, Ritonavir	Disgeusia, parestesias perioral e periférica, cefaleia, tontura, neuropatia periférica	Insônia, ansiedade, confusão, transtornos de atenção, síncope, convulsões epiléticas
Inibidores de RNA polimerase	Remdesivir	NR	NR
Interferon	Interferon 1-Beta	Cefaleia, parestesias, ansiedade, depressão	Crises epiléticas
Anticorpo monoclonal anti-IL6	Tocilizumab	Cefaleia, náusea	Neuropatia, tontura, hipoestesia, parestesia, tremores, sonolência, encefalopatia, AVC, convulsões
Anticorpo monoclonal anti-IL1	Anakinra	Cefaleia	NR

NR: não relatado.

Fonte: Adaptado de Porta-Etessam e colaboradores (2020).³

A utilização de fármacos, como os IECAs e os BRAs, assim como a utilização de tiazolidinodionas e de ibuprofeno estão sendo associadas à elevação dos níveis da ECA-2. Contudo mediante parecer da Sociedade Brasileira de Cardiologia,³⁸

[...] em não havendo evidências definitivas a respeito da associação entre o uso desses fármacos e maior risco da doença, é recomendado a avaliação individualizada do paciente em relação ao risco cardiovascular da suspensão dos fármacos versus o risco potencial de complicações da doença [...]

Prognóstico neurológico após a infecção

As consequências de saúde de médio e longo prazos experimentadas por sobreviventes de COVID-19 são atualmente desconhecidas. Estudos retrospectivos relataram incidência de sintomas persistentes variando de 40 a 90% dos pacientes; contudo a interpretação dos resultados é dificultada por^42–50

• avaliações não sistemáticas;
• curto prazo de acompanhamento;
• grande heterogeneidade da amostra (idade, sexo, comorbidades e afins);
• gravidade da infecção;
• seguimento;
• características da avaliação clínica.

É nítida a existência da síndrome, seja em pacientes com e sem necessidade de internação hospitalar. Contudo pacientes submetidos à internação possuem maiores taxas de complicações e sequelas, devido à agressividade da doença e/ou a complicações da internação prolongada (síndrome do doente crítico ou pós-UTI).^50,51

Manifestações neurológicas de gravidade variável foram relatadas em 36,4 a 82,3% dos pacientes hospitalizados e não hospitalizados com COVID-19 em todo o mundo.^42–46 Disfunções neurológicas, pulmonares, cardíacas e gastrintestinais podem persistir na fase pós-aguda e constituir síndrome pós-COVID-19 (também chamada de long covid syndrome ou post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection [PASC]).⁴⁷ Além disso, aproximadamente 80% dos indivíduos infectados apresentam sintomas respiratórios limitados e transitórios, e não requerem hospitalização por pneumonia ou hipoxemia.^46,47 No entanto alguns desenvolvem sintomas persistentes e debilitantes, apesar de ser uma doença relativamente leve no início.^42–47

Do ponto de vista clínico, enquanto alguns pacientes foram considerados positivos pelo exame RT-PCR no início dos sintomas, muitos não preencheram os critérios para teste no início da pandemia ou testaram negativo em um momento em que os sintomas respiratórios haviam diminuído. Além disso, alguns pacientes não tinham anticorpos detectáveis para SARS-CoV-2 quando o primeiro teste sorológico ficou disponível comercialmente.^42–48

Dentre os sintomas de síndrome pós-COVID relatados, são descritos:^14,41–50

• persistência de esquecimentos ou alentecimento de raciocínio (brain fog ou"névoa cerebral");
• cefaleia, parestesias e formigamentos;
• disgeusia;
• anosmia;
• mialgia;
• dor;
• visão turva intermitente;
• tontura não vertiginosa e/ou desequilíbrio inespecífico;
• fadiga;
• zumbido;
• ansiedade;
• depressão;
• respiração curta ou sensação de dispneia;
• dor torácica atípica;
• insônia;
• sintomas gastrintestinais.

A Tabela 1, a seguir, lista os principais sintomas da síndrome pós-COVID e suas respectivas incidências.

Tabela 1

PRINCIPAIS SINTOMAS DA SÍNDROME PÓS-COVID-19
Sintomas neurológicos		Sintomas não neurológicos
Sintomas	Incidência	Sintomas	Incidência
Brain fog	81%	Fadiga	85%
Cefaleia	68%	Ansiedade	47%
Parestesias	60%	Depressão	46%
Disgeusia	59%	Dispneia	45%
Anosmia	55%	Dor torácica	30%
Mialgia	55%	Insônia	33%
Tontura	47%	TGI	29%
Dor	43%
Visão turva	30%
Zumbido	29%

Fonte: Adaptada de Graham e colaboradores (2021).⁴⁶

O Grupo de Estudos Brasileiros de Neuroimunologia estabeleceu o relato de casos de síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) em pacientes com neuromielite óptica em 2020. Foram incluídos 2.061 pacientes, entre 8 e 77 anos, com início da doença aos 31 anos (intervalo 4–69) e duração da doença de seis anos (intervalo 0,2–20). Embora a maioria dos pacientes apresentasse doença leve, sendo tratada em domicílio (77%), 15% apresentaram manifestações neurológicas (surto clínico ou pseudoexacerbação) durante ou após a infecção por SARS-CoV-2, bem como chances muito maiores de internação e internação em UTI em comparação com a população geral brasileira.⁴⁹

Do ponto de vista cognitivo, a metanálise de 6.202 artigos, com 2.049 pacientes com COVID-19, publicada por Crivelli e colaboradores⁵¹ evidenciou redução média de 0,94 pontos ([CI] -2,59, -0.29; p = 0,0049) na Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA), quando comparada com grupo-controle saudável. Além disso, prejuízo nas funções executivas, na atenção e na memória foi encontrado nessa mesma amostra.

Rousseau e colaboradores⁵⁰ descreveram os resultados cognitivos em pacientes com longa permanência de UTI, constatando que apenas 6,2% (2/32) se recuperaram totalmente e apresentaram escores normais para MoCA, IES-R e Barthel. Além disso, os principais distúrbios observados foram

• PSQI >5 (75%, 24/32);
• MoCA <26 (44%, 14/32);
• Barthel <100 (31%, 10/32);
• IES-R ≥33 (28%, 32/09).

Pacientes com cefaleia persistente em vigência de infecção por COVID-19 ou após infecção devem ser criteriosamente avaliados quanto à possibilidade de cefaleias secundárias. Comumente, no pronto atendimento, evidencia-se queixa de pacientes que não apresentavam cefaleia e iniciam com cefaleia nova e/ou aumento de frequência desta, previamente conhecida após a infecção.

Por fim, por se tratar de uma doença de inflamação sistêmica, o seguimento ambulatorial após a infecção deve incluir novos estudos metabólicos e avaliação criteriosa para identificação precoce de distúrbios, como os endocrinológicos, DM, hipotireoidismo, doença autoimune até então insidiosa (casos de primeiro surto de esclerose múltipla, neuromielite óptica, miastenia gravis, entre outros), dermatológicos, reumatológicos etc.

Considerações sobre a pandemia e dor crônica

Desde o início da pandemia, há indícios de aumento de quadros álgicos, sobretudo dorsalgia, dor lombar e dores crônicas. Dessa forma, um levantamento promovido pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), em maio de 2020, divulgou que 40% dos indivíduos previamente hígidos desenvolveram dorsalgia, e 50% dos pacientes com dores crônicas intensificaram o quadro.⁵²

Mediante tal afirmação, questiona-se sobre a possibilidade de estimar a relação dessas dores com o cenário de pandemia. Por definição, a dor é uma experiência biológica, psicológica e social e, portanto, a resposta seria afirmativa. Assim, o isolamento social rigoroso, devido ao aumento crescente de mortes, associado à suspeita de um possível colapso do sistema de saúde, ocasionaram:

• atraso do diagnóstico de diversas patologias, em virtude da cessação das atividades regulares de saúde;
• aumento do número de cirurgias de urgência por atrasos de busca do serviço de saúde;
• cancelamento de cirurgias eletivas ou dificuldades no pós-operatório de urgências por causa da escassez de leitos de UTI;
• aumento do índice de autoprescrição de medicações, causando manejo inadequado das comorbidades, incluindo dor, gerando a cronificação desses quadros agudos;
• aumento dos serviços de telemedicina, que, embora seja cômoda, implica subestimação de quadros clínicos ou erros diagnósticos, em razão do comprometimento do exame físico minucioso;
• prejuízo nos cuidados multidisciplinares (fisioterapia, fonoterapia, psicoterapia e demais) e, consequentemente, reabilitação dos pacientes;
• aumento das taxas de sedentarismo implicando no sobrepeso e obesidade;
• aumento do isolamento social e da imersão digital, gerando um mecanismo de feedback positivo para o isolamento comportamental e a dificuldade de interação no período pós-pandemia;
• montagem de escritórios domiciliares sem os devidos parâmetros de ergonomia;
• a sensação de morte próxima e da doença grave, que, somada aos fatores já descritos, aumentou a sensação de impotência, depressão e fragilidade, e houve, ainda, sobre tudo isso, instalação de processo de catastrofização;
• desconforto e transtornos associados à persistência de sintomas na síndrome pós-COVID.

Os mecanismos potenciais que contribuem para a fisiopatologia da síndrome pós-COVID-19 na gênese da dor são:

• alterações fisiopatológicas específicas induzidas pelo vírus;
• mutações imunológicas e danos inflamatórios em resposta à infecção aguda;
• sequelas esperadas do doente crítico na internação prolongada.

As mudanças fisiopatológicas incluem o comprometimento do SNC pela invasão viral direta ou indireta, causando encefalite da base do encéfalo (especialmente de áreas límbicas e corticais, e/ou subcorticais telencefálicas anteriores) pelo aumento da carga viral próximo aos prolongamentos do bulbo olfatório, assim como do tronco encefálico, em que há sistemas com funções de detecção e mensuração de substâncias na circulação sistêmica.

A doença viral causou diretamente o aumento de circunstâncias, com o desfecho doloroso, e, indiretamente, pelo tratamento e/ou pelas complicações do confinamento.

Alguns pontos de desenvolvimento devem ser frisados pela pandemia:

• aprimoramento das tecnologias virtuais de receituários e de telemedicina;
• iniciativas para técnicas menos invasivas, objetivando abordagens cirúrgicas sem necessidade de leito de UTI;
• aprimoramento de programas intra-hospitalares de gestão para manejo de crises;
• novas discussões éticas sobre cuidados paliativos;
• flexibilização dos regimes de trabalho em diversas áreas;
• valorização e novas estruturações curriculares de determinadas especialidades médicas.

Conclusão

Como o mundo está em fase de aprendizagem de como a COVID-19 se manifesta clinicamente e como os pacientes vêm evoluindo com diferenças, comparados aos casos afetados por SARS-CoVs relatados no passado, é difícil, senão impossível, prever qualquer teste diagnóstico neurológico para verificar os pacientes de alto risco com COVID-19 com disfarce da infecção do sistema nervoso. Portanto, como os déficits neurológicos ocorrem em qualquer momento da doença, diagnóstico diferencial precoce e adoção de medidas preventivas podem salvar vidas em pacientes com essa doença.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: B

Comentário: Com relação ao histórico do novo coronavírus, o trecho completo é: “O corona é um dos principais vírus que têm como alvo o sistema respiratório humano. Além disso, vem demonstrando capacidades neuroinvasivas.”

Atividade 2 // Resposta: C

Comentário: A pandemia de COVID-19 é causada pelo vírus denominado SARS-CoV-2, com a presença de ampla gama de sintomas, inclusive, neurológicos.

Atividade 3 // Resposta: D

Comentário: O acometimento do sistema neurológico pelo SARS-CoV-2 pode acarretar sintomas que variam desde a simples anosmia até eventos cerebrovasculares e rebaixamento do nível de consciência.

Atividade 4 // Resposta: A

Comentário: Em pacientes internados com manifestações do SNC, os sintomas mais comuns relatados foram tonturas (16,8%) e dor de cabeça (13,1%). Em pacientes com manifestações do SNP, os sintomas mais relatados foram comprometimento do paladar (5,6%) e comprometimento do olfato (5,1%).

Atividade 5 // Resposta: B

Comentário: A infecção pelo novo coronavirus não é indicativa de prescrição de IECAs, devendo cada caso ser avaliado individualmente.

Atividade 6 // Resposta: C

Comentário: Na abordagem inicial do AVC, seja isquêmico ou hemorrágico, o manejo inicial não será modificado na vigência de paciente portador de COVID-19, lembrando sempre da necessidade de isolamento respiratório. Dessa forma, são pacientes com maior potencial de complicações secundárias associadas, incluindo infecções, internação prolongada, distúrbios hidreletrolíticos e afins, que devem ser manejados concomitantemente ao quadro cerebrovascular.

Atividade 7 // Resposta: A

Comentário: Comumente, na prática clínica, evidencia-se a presença de hiponatremia nos pacientes com COVID-19, sobretudo em pacientes idosos, polimedicados, incluindo uso de anticonvulsivantes e demais medicações de cunho neurológico associadas, por vezes, como manifestação inicial do quadro não associado a sintomas respiratórios.

Atividade 8 // Resposta: B

Comentário: A dor é uma experiência biológica, psicológica e social desagradável, que deve ser abordada de maneira multidisciplinar por equipes especializadas.

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Autores

BRUNO CAMPOREZE // Graduado em Medicina pela Universidade São Francisco (USF). Departamento de Neurologia, Instituto de Neurologia de Curitiba.

MESSIAS EDUARDO DA SILVA // Departamento de Neurocirurgia, Hospital Universitário São Francisco de Assis na Providência de Deus, Bragança Paulista – SP.

JOSÉ OSWALDO DE OLIVEIRA JUNIOR // Graduado em Medicina pela Universidade de São Paulo (USP). Especialista em Neurocirurgia pela Sociedade Brasileira de Neurocirurgia (SBN). Doutor em Anestesiologia e Dor pela Faculdade de Medicina da USP (FMUSP). Departamento de Neurocirurgia, Hospital A.C. Camargo Câncer Center, São Paulo – SP.

Como citar a versão impressa deste documento

Camporeze B, Silva ME, Oliveira Junior JO. Afecções neurológicas na COVID-19. In: Sociedade Brasileira de Clínica Médica; Associação Brasileira de Medicina de Urgência e Emergência; Lopes AC, Tallo FS, Lopes RD, Vendrame LS, organizadores. PROURGEM Programa de Atualização em Medicina de Urgência e Emergência: Ciclo 16. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2023. p. 11–38. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 4). https://doi.org/10.5935/978-65-5848-976-4.C0001