Anestesia Intravenosa Total em Cães e Gatos

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• reconhecer as principais vantagens e desvantagens da anestesia intravenosa total (TIVA, do inglês, total intravenous anesthesia);
• reconhecer as principais indicações e contraindicações da TIVA;
• interpretar as características físico-químicas dos anestésicos e dos analgésicos intravenosos com peculiaridades farmacocinéticas;
• identificar os princípios básicos da farmacocinética clínica;
• identificar os princípios básicos da farmacodinâmica clínica;
• comparar a TIVA com a anestesia intravenosa parcial (PIVA, do inglês, partial intravenous anesthesia) com base em seus mecanismos;
• empregar a anestesia multimodal na prática clínica;
• elaborar os protocolos de TIVA.

Esquema conceitual

Introdução

Na última década, com a inserção de fármacos com melhores perfis farmacocinéticos e com o avanço da comercialização de bombas de infusão de seringas, grande parte dos anestesiologistas vem adotando a TIVA, de forma sistematizada, na sua rotina. Outrossim, o melhor conhecimento farmacocinético dos anestesiologistas permitiu que a técnica fosse aprimorada e se tornasse cada vez mais segura para o paciente.

A grande aceitação da TIVA por parte desse grupo de anestesiologistas relaciona-se à boa estabilidade hemodinâmica quando comparada à tradicional anestesia inalatória,¹ contudo, é preciso também compreender que as infusões analgésicas descritas anteriormente devem ser associadas à anestesia inalatória, técnica que vem sendo reconhecida como PIVA.² A infusão desses fármacos adjuvantes da anestesia permite a redução do requerimento do hipnótico principal (injetável ou inalatório) e, consequentemente, melhor estabilidade hemodinâmica.³

A despeito dessas importantes informações, a TIVA continua sendo preterida e criticada por muitos anestesiologistas, pois ainda há relativa escassez de estudos científicos do emprego da técnica em medicina veterinária, portanto, estudos publicados no passado, nos quais altas taxas de propofol eram requeridas, fazem com que ainda exista grande resistência à sua utilização.⁴

Ademais, a anestesia inalatória foi a responsável pelo desenvolvimento da anestesia veterinária e, sobretudo, do “especialista” em anestesia veterinária, por isso é natural que o termo anestesia injetável esteja ainda relacionado a uma técnica retrógrada e ultrapassada, quando se empregava o tiopental sódico na forma de bolus intermitentes ou mesmo com a tradicional associação cetamina + xilazina.

Os avanços da TIVA na última década permitiram o aprimoramento de uma técnica de anestesia geral de grande importância para o anestesiologista contemporâneo. Em resumo, a TIVA possibilita a realização de um procedimento com ótima estabilidade hemodinâmica, bom relaxamento muscular, excelente controle da nocicepção intraoperatória e um despertar rápido, tranquilo e confortável.

Vantagens da anestesia intravenosa total

A despeito da escassez de estudos em medicina veterinária, elencam-se algumas vantagens da TIVA quando comparada às demais técnicas de anestesia geral. Dentre elas, destacam-se

• poluição menor do centro cirúrgico — um dos principais benefícios da utilização da TIVA no que tange ao corpo técnico de médicos veterinários e auxiliares que trabalham no centro cirúrgico é a menor poluição. Infelizmente, a quase totalidade dos centros cirúrgicos veterinários é desprovida de sistemas de antipoluição para os gases anestésicos. Recentes trabalhos vêm relacionando a inalação contínua dos gases anestésicos com problemas de saúde;^5,6
• poluição ambiental menor — a técnica também evita os efeitos desastrosos dos anestésicos inalatórios sobre a atmosfera e a camada de ozônio;
• recuperação tranquila — uma das características mais interessantes da TIVA relaciona-se ao despertar do paciente. Diferentemente da recuperação da anestesia inalatória, é frequentemente observada uma recuperação mais suave na TIVA, especialmente pelo efeito residual do propofol e até mesmo das demais infusões analgésicas;
• incidência menor de náusea e vômito — uma menor prevalência de náusea e vômito pós-operatório (PONV, do inglês, postoperative nausea and vomiting), tal qual se observa em humanos, também é relatada pelos colegas anestesiologistas que utilizam a técnica em sua rotina;
• independência do sistema respiratório — uma vantagem verdadeiramente importante em pacientes a serem submetidos a cirurgias nos pulmões ou mesmo aos acometidos por doenças e/ou alterações morfofuncionais que possam atrapalhar a captação de gases via anestesia inalatória é a independência desse sistema;
• administração de infusões analgésicas — a necessidade da redução do requerimento do propofol para o despertar mais rápido do paciente torna necessária a infusão de opioides, lidocaína, cetamina e dexmedetomidina, portanto, a analgesia intravenosa perioperatória agrega muitos benefícios para o paciente.

Desvantagens da anestesia intravenosa total

Embora as vantagens da TIVA sejam muito maiores do que as desvantagens, serão elencadas a seguir possíveis desvantagens da utilização da técnica:

• custo maior dos equipamentos — para a realização de uma TIVA de qualidade, faz-se necessária a aquisição de pelo menos três bombas de infusão de seringa, portanto, em comparação aos equipamentos utilizados na anestesia inalatória, o custo final da técnica fica maior. No entanto, vale ressaltar que à medida que o anestesiologista compreenda que a anestesia inalatória fora substituída pela PIVA, haverá também a necessidade da aquisição de uma a duas bombas de infusão para a administração dos analgésicos e adjuvantes;
• material descartável — à medida que a TIVA necessite utilizar de três a cinco bombas de infusão, aumentam-se também os custos com os materiais descartáveis, como as seringas, os extensores e as torneira de três vias, contudo, seguindo o mesmo raciocínio do item anterior, na PIVA também é necessária a utilização desses descartáveis.

Indicações da anestesia intravenosa total

A literatura veterinária, conforme mencionado, ainda não contempla evidências clínicas concretas da utilização da TIVA na rotina clínica, no entanto, esse cenário é bem diferente na medicina e entre os colegas anestesiologistas que contribuíram para o desenvolvimento da técnica em medicina veterinária, portanto, algumas dessas indicações serão descritas e discutidas a seguir.

Pacientes com distúrbios neurológicos e neurocirurgia

Em pacientes com distúrbios neurológicos e em neurocirurgia, talvez seja o contexto em que a TIVA tenha as suas maiores indicações, sobretudo, pelo sabido efeito do propofol em estabilidade hemodinâmica,⁷ redução do fluxo sanguíneo encefálico, metabolismo cerebral e pressão intracraniana. Outrossim, o efeito antioxidante do propofol pode ser de extrema valia nesses pacientes.

Doenças respiratórias

A TIVA é extremamente útil e indicada aos pacientes que apresentam alterações e/ou doenças severas no sistema respiratório por causa da não necessidade de utilização do sistema respiratório para a administração da anestesia geral.

Pacientes hemodinamicamente instáveis

Tendo em vista a melhor estabilidade hemodinâmica dos pacientes mantidos com propofol em comparação à anestesia inalatória, uma indicação relativa da técnica relaciona-se à instabilidade hemodinâmica. Embora em planos mais profundos o propofol também possa incorrer com redução da resistência vascular e diminuição da contratilidade cardíaca, em condições semelhantes, aparentemente, o propofol mantém estabilidade hemodinâmica superior.

Pacientes oncológicos

Até o presente momento, não há indicação absoluta da TIVA em relação à anestesia inalatória em pacientes oncológicos, contudo, revisões sistemáticas com metanálise realizadas em humanos apontam vantagens em relação ao propofol. Outrossim, estudos também vêm apontando efeitos benéficos do propofol sobre o sistema imune e um provável efeito antitumoral.

Contraindicações da anestesia intravenosa total

Muitos profissionais da anestesia veterinária utilizem TIVA em 100% da sua rotina, mas existem situações em que a técnica apresenta contraindicações relativas, especialmente aos profissionais que ainda não detêm alta experiência da técnica, portanto, a seguir, são descritas algumas dessas contraindicações:

• hepatopatas severos — pacientes complexos e difíceis para qualquer técnica anestésica, contudo, por causa da alta extração hepática do propofol, recomenda-se evitar a TIVA nesse tipo de paciente;
• neonatos — pacientes especiais, contexto em que o anestesiologista precisa ter ampla experiência para realizar qualquer técnica de anestesia geral. No entanto, por causa das sabidas peculiaridades nesses pacientes no que tange aos processos farmacocinéticos, a TIVA também é contraindicada;
• hipoproteinemia — alteração importante que deve ser encarada com muita atenção e seriedade, pois, tendo em vista que a fração livre dos fármacos é a responsável pelo efeito farmacológico, pacientes com hipoproteinemia podem ter efeito potencializado no que tange aos fármacos injetáveis. O propofol, por exemplo, é um medicamento cuja taxa de ligação proteica é de 99%, portanto, 1% do fármaco é responsável pelo efeito hipnótico. Dessa forma, pacientes com hipoproteinemia podem ter um efeito muito mais pronunciado desses medicamentos.

Mitos da anestesia intravenosa total

Ao longo dos últimos anos, muitos mitos foram criados em relação à TIVA. Por causa de crenças do passado, em que altas taxas de propofol eram requeridas, uma série de informações ultrapassadas continuam sendo propagadas em relação à técnica (Quadro 1).

QUADRO 1

MITOS DA ANESTESIA INTRAVENOSA TOTAL
Depressão respiratória	A necessidade de instituição de ventilação mecânica na TIVA em razão da sua depressão respiratória é muito abordada. No entanto, os opioides em infusão, como a remifentanila, a sufentanila ou a fentanila, são os verdadeiros agentes depressores do sistema respiratório. Nesse contexto, é importante compreender que, em condições semelhantes, não há diferença entre a infusão de propofol ou a oferta de isoflurano ou sevoflurano, e, levando-se em consideração que a infusão de analgésicos é de extrema importância tanto na TIVA quanto na PIVA, não há diferença entre as técnicas no que tange à depressão respiratória.
Recuperação lenta	A recuperação da TIVA no passado era de fato muito demorada em razão das altas taxas de infusão do propofol.8 No entanto, na última década, houve significativa redução nas taxas de manutenção do propofol em razão da melhor compreensão farmacocinética, dos conceitos de anestesia balanceada e, sobretudo, do aprimoramento da técnica. Atualmente, espera-se que os pacientes anestesiados com TIVA se recuperem em velocidade semelhante à dos anestesiados com PIVA.
Impossibilidade de ser utilizada em felinos	A suposição de que a TIVA seria contraindicada em felinos por causa da sabida dificuldade de metabolização do propofol nessa espécie é natural, contudo, com a utilização de taxas de manutenção reduzidas de propofol, a técnica é facilmente empregada.

TIVA: anestesia intravenosa total; PIVA: anestesia intravenosa parcial.

Características físico-químicas e farmacocinéticas básicas dos anestésicos e analgésicos intravenosos

Uma dúvida que pode existir é de como medicamentos da mesma classe podem ser tão diferentes no que tange às suas características farmacocinéticas, como, por exemplo, os analgésicos opioides. A maioria das explicações é pautada em importantes diferenças em suas características físico-químicas, que, consequentemente, impactam na sua farmacocinética. A seguir, serão expressas, de forma resumida e aplicada, algumas dessas características:

• massa molar — o tamanho do fármaco é inversamente relacionado a sua capacidade de transferência do compartimento central para a sua biofase. De modo geral, os anestésicos e os analgésicos intravenosos possuem massa molar relativamente elevada;
• ligação proteica — a ligação proteica é uma característica verdadeiramente importante na distribuição e no efeito do fármaco. Fármacos como o propofol que apresentam elevada taxa de ligação proteica (99%) tendem a ter um retardo na sua transferência para a biofase, ao passo que fármacos como a cetamina, de reduzida taxa de ligação proteica (30%), tendem a ter uma transferência mais rápida para a biofase. Outro aspecto importante é compreender que a fração livre do medicamento (por exemplo, propofol = 1%) é a responsável pelo efeito farmacológico, portanto, pacientes com hipoproteinemia podem ter efeito farmacológico muito mais intenso;
• fator hidrogeniônico (pH) e logaritmo da constante de acidez (pKa) — o pH e o pKa, embora nem sempre conhecidos pelo anestesiologista, são fatores que influenciam diretamente as diferenças farmacocinéticas entre os anestésicos e os analgésicos intravenosos. De forma geral, os medicamentos utilizados em anestesia são ácidos ou bases fracas, cujo coeficiente de acidez é frequentemente expresso pelo pKa. Matematicamente, a relação entre pKa e pH é representada pela equação de Henderson-Hasselbach, a seguir,

pH = pKa + log [A-]/[HA]

em que [A-] representa a forma desprotonada e [HA] representa a forma protonada. Uma solução muito comentada dessa equação é obtida impondo-se arbitrariamente pH = pKa. Nesse caso,

log ([A-]/[HA]) = 0; e [A-]/[HA] = 1

Na prática, isso significa que quando o pH tecidual é igual ao pKa do fármaco, as quantidades de moléculas protonadas e desprotonadas são iguais. Essa mesma relação vale também para os medicamentos alcalinos. O pKa dos anestésicos e dos analgésicos impacta diretamente na sua lipoficilidade e hidrofilicidade, conforme a seguir,

• fração não ionizada em pH 7,4 — característica que determina a velocidade de transferência dos anestésicos e analgésicos do plasma para a sua biofase. Com base nos conhecimentos adquiridos no subitem anterior (pH e pKa), é possível compreender que, quanto maior for a fração não ionizada de um medicamento, maior será a velocidade de transferência do compartimento central para o periférico;
• coeficiente de partição óleo-água — fator que determina a razão entre a capacidade de solubilidade em lipídeos e água. Essa é uma característica físico-química que impacta diretamente do volume de distribuição (Vd) dos anestésicos e analgésicos intravenosos. Fármacos com elevado coeficiente de partição óleo-água, como a fentanila (818), apresentam um elevado Vd. Muitos desses medicamentos também podem cursar com efeito acumulativo por causa do sequestro tecidual;
• Vd — parâmetro farmacocinético, altamente impactado pelas características físico-químicas apresentadas, que representa o volume necessário para o fármaco estar distribuído homogeneamente entre sangue e tecidos. O Vd é ainda dividido em inicial — no compartimento central (VC ou V1) — e final — no Vd no estado de equilíbrio [(VSS) ou V1 + V2 + V3]. Na teoria, quanto maior for o VSS, maior será a dose do medicamento;
• clearance (depuração) — conceito farmacocinético que mede a capacidade de excreção do fármaco.

A Tabela 1 apresenta característica físico-químicas e farmacocinéticas dos principais anestésicos e analgésicos intravenosos.

TABELA 1

CARACTERÍSTICA FÍSICO-QUÍMICAS E FARMACOCINÉTICAS DOS PRINCIPAIS ANESTÉSICOS E ANALGÉSICOS INTRAVENOSOS
Fármaco	Ligação proteica (%)	Não ionizada em pH 7,4 (%)	Coef. de partição	VC (mL/kg)	VSS (mL/kg)	Clearance (mL/kg/min)
Cetamina	20	44	2.900	542	2.200	32,5
Dexmedetomidina	94	35	206	402	1.701	6
Fentanila	84	<10	813	1.000	11.400	37
Lidocaína	60–80	25	43	270	1.400	21
Propofol	98,5	99,7	6.761	780	6.600	55
Remifentanila	80	67	18	117	222	63
Sufentanila	93	20	1.778	100	1.650	38

pH: fator hidrogeniônico; VC: Vd no compartimento central; VSS: Vd no estado de equilibrio. // Fonte: Elaborada pelo autor.

Conceitos importantes da anestesia intravenosa total

Alguns conceitos da TIVA são considerados importantes, como

• bolus intravenoso — o propósito do bolus intravenoso, também conhecido como bolus de equilíbrio, é “encher” o compartimento central (V1) de modo a propiciar a transferência das moléculas para a biofase. É importante que o anestesiologista compreenda que cada fármaco tem o seu tempo de equilíbrio. Caso o anestesiologista realize um bolus intravenoso muito mais rápido, é provável que altas concentrações plasmáticas sejam atingidas, ocasionando, dessa forma, efeitos indesejáveis;
• biofase/histerese — o anestesiologista realiza um bolus intravenoso de modo a utilizar o sangue para distribuir o medicamento até a sua biofase (compartimento efetor), portanto, espera-se que exista um retardo entre o bolus e o efeito farmacológico. Esse fenômeno é conhecido como histerese;
• Ke0 — a constante de velocidade de transferência das moléculas entre o compartimento central (V1) e a biofase (compartimento efetor ou Ve) determina qual é a velocidade em que essas moléculas serão distribuídas. Características como massa molar, ligação proteica e fração não ionizada em pH 7,4 determinam a Ke0 de cada medicamento;
• tempo de equilíbrio — o tempo de equilíbrio consiste no período caracterizado entre o equilíbrio entre a concentração plasmática e a biofase, que é influenciado diretamente pela Ke0 dos medicamentos. Para evitar efeitos indesejáveis, recomenda-se que o anestesiologista realize o bolus intravenoso em uma velocidade próxima ao tempo do equilíbrio do fármaco.

Farmacologia aplicada à anestesia intravenosa total

A seguir, aborda-se a farmacologia aplicada à TIVA.

Farmacocinética clínica

Para o desenvolvimento da TIVA, a compreensão aprofundada da farmacocinética dos agentes intravenosos é imprescindível para o melhor aproveitamento dos seus efeitos e a minimização dos efeitos indesejáveis.

O organismo deve ser considerado como constituído por três pequenos compartimentos cheios de líquidos e, a partir desse contexto, modelos matemáticos farmacocinéticos são delineados e divididos em monocompartimentais e multicompartimentais. Esses compartimentos são individualizados para fins de estudo e, hipoteticamente, inter-relacionados entre si, por intermédio de um sistema de vasos comunicantes.

O compartimento central ou plasmático (V1) é composto por vísceras que recebem a maior parte do débito cardíaco, como, por exemplo, coração, rins, cérebro e pulmões. Nesse compartimento, situa-se o local de ação dos agentes intravenosos, os quais serão definidos como sítios efetores (Ve).

Os compartimentos periféricos são constituídos por músculos estriados esqueléticos, fígado, baço, órgãos reprodutores, pele e outros tecidos moderadamente perfundidos (V2), por tecido adiposo, ossos, articulações e pelas demais estruturas pobremente perfundidas (V3), mas representando, normalmente, um setor com grande massa de tecido corporal. A partir da diferença de gradientes de concentração, os compartimentos periféricos compartilham moléculas que são administradas no compartimento central, de forma que, quando a concentração de um compartimento aumenta, o fármaco é distribuído aos demais compartimentos.

A partir desse conceito, constantes de velocidade e de tempo de distribuição foram definidas e denominadas k e ke0, com suas constantes de tempo t_1/2 k e t_1/2 ke0 (Figura 1), as quais serão detalhadamente discutidas a seguir.

A administração de um agente intravenoso é realizada dentro do compartimento central, portanto, uma vez que se encontra em circulação plasmática, o fármaco é diluído pelo conteúdo desse compartimento, gerando uma concentração do fármaco expressa, normalmente, em µg/mL ou ng/mL. Outrossim, é importante ressaltar que, quanto maior o volume do compartimento, menor será a concentração obtida, já que a diluição será mais intensa.

O conceito de Vd é de suma importância para o anestesiologista, sobretudo na TIVA. De modo geral, o Vd de um fármaco está diretamente correlacionado com a quantidade do fármaco no compartimento estudado.

Conforme elucidado, quando um fármaco é administrado por via intravenosa, existe um atraso chamado histerese, ou seja, o período entre o momento em que a concentração plasmática é atingida e a resposta clínica é observada. O atraso ocorre porque o local de ação do fármaco não está no plasma (V1), portanto, o fármaco é distribuído do plasma (V1) para o local do efeito (Ve) — um volume virtual muito pequeno representado como um compartimento dentro do compartimento central.

O tempo que o fármaco precisa para atingir uma taxa de equilíbrio entre V1 e o local do efeito é representado pela constante de velocidade K1e, e a constante de equilíbrio entre Ve e V1 é Ke1. Como Ve é um volume virtual muito pequeno, K1e e Ke1 não representam nenhum valor significativo e, portanto, são excluídos. Em vez disso, apenas a saída do Ve é levada em consideração. A constante de equilíbrio é expressa como ke0, o que significa que não flui para outro compartimento. Assim, t_1/2 ke0 é o tempo necessário para que a concentração no local do efeito atinja 50% da concentração plasmática, se for constante.

A Ke0 é uma determinante da dose necessária para a indução anestésica. Idealmente, a Ke0 deve ser o mais rápida possível, fazendo os efeitos da dose inicial aparecerem logo após a administração do fármaco, evitando a possibilidade da administração de doses subsequentes por interpretação errada de que a primeira dose foi insuficiente, o que pode resultar em superdose, com os seus indesejáveis efeitos adversos. Alguns agentes intravenosos, com exceção, possuem uma rápida ke0 (Tabela 2). Esse tempo pode ser influenciado pela velocidade de injeção, fato que se torna importante na comparação entre os trabalhos científicos clínicos que avaliam o início de ação dos fármacos.

A Tabela 2 apresenta a velocidade de acesso dos anestésicos e analgésicos intravenosos ao seu sítio efetor no sistema nervoso central, dentro do compartimento 1 (Ke0) e o tempo necessário para que a concentração no local do efeito atinja 50% da concentração plasmática (t_1/2 ke0).

TABELA 2

VELOCIDADE DE ACESSO DOS ANESTÉSICOS E ANALGÉSICOS INTRAVENOSOS AO SEU SÍTIO EFETOR NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Fármaco	ke0 (min)	t1/2 ke0 (min)
Cetamina	1,3	0,5
Dexmedetomidina	0,11	6
Etomidato	0,42	1,5
Fentanila	0,10	6,9
Propofol	0,26	2,6
Remifentanila	0,49	1,4
Sufentanila	0,11	6,3

// Fonte: Elaborada pelo autor.

A seguir, apresentam-se as fórmulas utilizadas:

t_1/2 ke0 = 0,693/ke0

ke0 = 0,693/t_1/2 ke0

Observação: 0,693 = log2

Conforme comentado, ke0 é a ligação entre a fase farmacocinética e a fase farmacodinâmica. A sua relevância clínica é que uma ke0 pequena = t_1/2 ke0 longa = histerese maior. O conceito de histerese pode ser interpretado em termos de tempo de latência, ou seja, o período entre a administração e um efeito farmacológico. A ke0 é facilmente identificada nos diferentes opioides, alfentanila e remifentanila.

Esses opioides têm uma ke0 grande e uma histerese curta e, consequentemente, um início rápido para permitir ajustes da concentração plasmática dentro de faixas terapêuticas relativamente estreitas, fornecendo uma estratégia de tratamento flexível. A fentanila e a sufentanila têm ke0 intermediária, resultando em um início de ação lento (de 4 a 6 minutos). A morfina tem uma ke0 consideravelmente menor e um atraso maior no início da ação. Como mencionado, Ve está dentro de V1. Portanto, se V1 diminui, Ve também diminui e, portanto, ke0 se torna menor.

Esse é um conceito muito importante para entender por que o início da ação dos fármacos aumenta à medida que se lida com pacientes idosos, porque a V1 está ficando menor e, portanto, t_1/2 ke0 aumenta.

Meia-vida de distribuição e de eliminação

Um dos conceitos de maior confusão da farmacologia dos anestésicos e analgésicos certamente está relacionado ao conceito de meia-vida. De forma geral, o estudante de medicina veterinária aprende esse conceito durante a graduação, cuja definição é simplificada da seguinte forma: “tempo que um fármaco leva para reduzir a sua concentração plasmática em 50%”. Contudo, embora essa definição esteja correta, é necessário que o anestesiologista diferencie meia-vida de distribuição e meia-vida de eliminação (t_1/2β).

Após um bolus intravenoso de um medicamento anestésico ou analgésico, é natural e esperado que, em poucos minutos, a sua concentração plasmática decaia a metade, contudo, a partir dos conhecimentos supracitados dos modelos farmacocinéticos, esse medicamento está sendo distribuído de V1 para V2, portanto, é imprescindível compreender que não se trata da t_1/2β.

O conceito de t_1/2β de um fármaco, que normalmente é bem descrito nas disciplinas de farmacologia da graduação em medicina veterinária, é caracterizado como uma propriedade intrínseca dos modelos farmacocinéticos monocompartimentais, portanto, é muito útil apenas para prever a con­centração plasmática de um fármaco quando sua farmacoci­nética pode ser descrita em um modelo monocompartimental e/ou quando se está analisando o perfil farmacocinético de uma única administração em bolus.

Infelizmente, o conceito de t_1/2β não se enquadra, de maneira eficaz, quando é necessário computar as meias-vidas de eliminação de fármacos com perfis multicompartimentais ou mesmo quando administrados de forma contínua como ocorre na anestesiologia. É preciso entender que o organismo dos pacientes que recebem os anestésicos venosos é considerado um sistema multicompartimental.

Nesse modelo farmacocinético, o fármaco é administrado no compartimento 1, podendo deslocar-se de maneira bidirecional entre os compartimentos 1 e 2, sob o controle das constantes de velocidade k12 e k21, e entre 1 e 3, sob o controle das constantes k13 e k31, até que elas sejam removidas de forma irreversível do compartimento 1, em uma velocidade determinada por outra constante, k10 (todo fármaco metabolizado ou excretado é considerado como presente em um compartimento 0).

As constantes demonstram com que grau de dificuldade acontece o deslocamento dos fármacos de um compartimento para outro. O volume aparente do compartimento 1 é definido como V1. O movimento do fármaco entre o compartimento 1 (central) e os compar­timentos periféricos 2 e 3 constitui a distribuição; a remoção do fármaco do compartimento 1 pela via k10 é a eliminação (Ver Figura 1).

Portanto, é possível partir da premissa de que uma situação de equilíbrio na concentração do fármaco em cada compartimento do organismo somente será atingida ao final de uma infusão longa, sendo essa a interpretação válida para os modelos farmacocinéticos multicompartimentais. Com esse entendimento, os valores para os volumes aparentes dos compartimentos periféricos, V2 e V3, podem ser fixados, e o volume total, VT, pode ser definido como VT = V1 + V2 + V3.

Os volumes dos compartimentos são chamados de aparentes, pois fornecem apenas uma constante de proporcionalidade para explicar a relação entre a medida da concentração plasmática do fármaco e a concentração de fármaco administrada.

Atribuindo valores de volume para cada um dos compartimentos, a concentração do fármaco em cada um deles pode ser definida como a sua quantidade no compartimento dividida pelo seu volume. Portanto, o movimento do fármaco, nesse tipo de modelo farmacocinético, pode ser considerado como um fluxo diretamente dependente do gradiente de concentração, cuja velocidade de transferência, de um compartimento para outro, é dependente das constantes.

De maneira similar, a velocidade com a qual o fármaco é removido do compartimento central, na unidade de tempo, é diretamente proporcional à quantidade desse fármaco nesse compartimento em cada unidade de tempo, em que k10 é a constante de proporcionalidade.

A Figura 2 apresenta a concentração de alfentanila, fentanila, remifentanila e sufentanila opioide no sítio efetor após a administração de dose em bolus.

É importante perceber que a interrupção da infusão contínua de anestésicos venosos resulta em um lento declínio da sua concentração plasmática em comparação com a sua administração em bolus, por causa, principalmente, da sua distribuição e redistribuição, sendo a sua eliminação metabólica primária um processo de menor importância. Esse declínio está diretamente relacionado ao tempo de infusão da maioria dos agentes venosos, sobretudo os com elevado coeficiente de partição óleo-água (Figura 3).

O objetivo principal da infusão contínua de anestésicos/analgésicos intravenosos é titular a infusão para obtenção de efeitos clínicos desejáveis e, de maneira simultânea, evitar ou minimizar os seus efeitos adversos. Ao observar uma curva farmacocinética, deve-se evitar a formação de “picos e vales” da concentração plasmática dos anestésicos/analgésicos venosos de modo que não ultrapassem ou decaiam da janela terapêutica, o que era frequentemente vivenciado na antiga anestesia venosa realizada por meio de bolus intermitentes.

Usando os parâmetros farmacocinéticos, os quais descrevem especificamente o comportamento de cada um dos fármacos utilizados em anestesia venosa, é possível calcular a dose e a velocidade de infusão necessárias para a obtenção e a manutenção das suas concentrações plasmáticas específicas. Para que se obtenha uma condição hipotética de equilíbrio, o clearance do fármaco tem de ser considerado, o que resulta em uma velocidade de infusão para atingir o equilíbrio.

Por outro lado, para que se atinja a concentração do volume do compartimento central, deve ser adicionado a esse modelo para realizar o cálculo da dose inicial em bolus a ser administrada. Portanto, a simples combinação entre uma dose em bolus inicial e uma infusão contínua para manutenção não garante, de maneira efetiva, uma concentração plasmática estável do fármaco ao longo do tempo.

Em resumo, para predizer a concentração plasmática do fármaco e a subsequente taxa de velocidade de infusão, é necessário refletir a respeito de um modelo farmacocinético multicompartimental cujo anestésico venoso é hipoteticamente diluído no Vd do compartimento central, e sua manutenção deverá ser suficiente para compensar as perdas para a depuração e dos processos de distribuição/redistribuição para os compartimentos periféricos (definidos pelas constantes de velocidade). É importante ressaltar ao anestesiologista que a superficialização da anestesia está muito mais relacionada ao processo de distribuição do que ao processo de eliminação.

Embora a t_1/2β seja uma variável farmacocinética específica para um determinado fármaco, ela não permite uma avaliação clínica das características de queda da concentração plasmática desse fármaco, quando administrado em infusão contínua, pois a t_1/2β é uma variável que descreve somente o decréscimo da sua concentração no compartimento central durante a fase de eliminação em modelos monocompartimentais.

Nesse contexto, um conceito introduzido por Hughes e colaboradores¹¹ determinou uma nova modalidade de meia-vida, denominada meia-vida contexto-sensível, que é o tempo necessário para a concentração do fármaco, no compartimento central, diminuir em 50% após o término de um regime específico de infusão, programado para manter uma concentração plasmática desejada constante por um período de tempo. Dessa forma, a meia-vida refere-se à queda da concentração plasmática de V1 em 50%, e o contexto refere-se ao tempo de infusão do fármaco.

Por intermédio de simulações computadorizadas, foi possível quantificar a relação entre a duração da infusão de um anestésico venoso e o tempo necessário para a queda da sua concentração no seu sítio efetor (biofase) após a interrupção da infusão ou após a administração em bolus, e, consequentemente, o tempo necessário para a recuperação da atividade farmacológica.

Apesar de uma escassez relativa de dados sobre meia-vida contexto-sensível em medicina veterinária, uma série de estudos vêm sendo realizados por farmacocineticistas veterinários nos últimos anos no que tange ao propofol, à remifentanila e à dexmedetomidina. A despeito do objetivo central dessas pesquisas, a rica discussão vem evidenciando a importância clínica da meia-vida contexto-sensível em anestesiologia veterinária.

Farmacodinâmica clínica

A farmacodinâmica quantifica a relação entre a concentração do fármaco no sítio efetor e o seu efeito. Portanto, determina e quantifica a atividade farmacológica resultante da administração do fármaco, como, por exemplo, o nível de depressão sensorial inerente à administração de um hipnótico. Nesse contexto, vale ressaltar que os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos estabelecem relações temporais de ação e efeito.

A partir desse entendimento, em várias situações clínicas, é possível observar essa relação, como, por exemplo, a compreensão da importância da administração lenta do propofol de modo a evitar que o fármaco ultrapasse a janela terapêutica e cause depressão respiratória.

Outro exemplo clínico vivenciado durante muitos anos antes da utilização da anestesia inalatória e da anestesia total intravenosa caracteriza a relação temporal entre a farmacocinética e a farmacodinâmica, que é a tentativa de minimizar superficializações de plano anestésico não previstas, com todas as suas consequências hemodinâmicas, mediante administração de fármacos com pequeno tempo de distribuição ao sítio efetor (t_1/2 ke0).

Embora os conceitos sejam atraentes aos amantes da farmacocinética, não se adéquam perfeitamente à realidade do organismo. A seguir, discutem-se dois importantes aspectos que precisam ser pontuados:

• o sítio efetor dos agentes utilizados em anestesia intravenosa está situado no interior do sistema nervoso central e, por questões técnicas que dispensam comentários, até o presente momento, a ciência ainda não conseguiu mensurar a concentração dos agentes intravenosos nos seus respectivos sítios efetores. No entanto, está amplamente estabelecido e bem discutido que a concentração no sítio efetor está em equilíbrio com sua concentração plasmática cuja mensuração é perfeitamente quantificada e serve como base de projeção para seu deslocamento ao sítio efetor.

Já está descrita e implementada na prática da anestesia humana uma série de modelos farmacocinéticos para a administração contínua de agentes intravenosos por meio de bombas de infusão alvo controladas. No entanto, por causa da enorme variação racial e da presença de uma série de variáveis, esses modelos, apesar de já estudados experimentalmente, ainda não estão disponíveis comercialmente em medicina veterinária.¹²

O propofol é o agente mais estudado pelos farmacocineticistas por causa do grande interesse na sua prática. Na medicina, os modelos Marsh e Schnider são os mais conhecidos e utilizados comercialmente para o propofol, ao passo que na veterinária destacam-se os modelos Beths¹² e Cattai.^13,14

Muito trabalho ainda é necessário para a obtenção de uma bomba de infusão alvo controlada comercialmente viável para a utilização em cães e gatos. No entanto, vale ressaltar que o modelo Cattai^13,14 se aproximou bastante da realidade a partir da inserção de covariáveis referentes ao peso corporal, ao escore corporal, à idade, à relação idade/tamanho, ao tipo de MPA e à administração de agentes de contraste. A ideia central desses modelos farmacocinéticos é a inserção de dados individualizados do paciente de modo a resultar em simulações, em tempo real, das concentrações plasmáticas e do compartimento efetor de forma fidedigna;

• está estabelecido cientificamente que apenas as moléculas dos fármacos não ligadas às proteínas plasmáticas ou a outros sítios de ligação não específicos podem alcançar o compartimento efetor. Por outro lado, a concentração de fármacos livre somente é mensurada em condições experimentais, dentro do estudo da farmacocinética básica dos agentes venosos. Portanto, até o momento, as informações não são conclusivas para que se forme um julgamento sobre o possível significado da medida da concentração de fármaco livre nos estudos de quantificação cinética ou dinâmica dos anestésicos venosos utilizados em anestesiologia.

Os estudos farmacodinâmicos clínicos podem ser analisados pela relação entre a concentração plasmática dosada do fármaco e a avaliação de um de seus efeitos farmacodinâmicos específicos, como a avaliação eletroencefalográfica por meio do estudo das suas derivadas, como faz o índice bispectral (BIS) ou a eletromiografia. Por causa do menor custo do BIS nos últimos anos, alguns serviços já o utilizam na sua rotina.

Principais anestésicos e analgésicos utilizados na anestesia intravenosa total

A seguir, apresentam-se os principais anestésicos e analgésicos utilizados na TIVA.

Hipnóticos

Na TIVA contemporânea, o propofol é o único hipnótico utilizado de forma sistematizada, seja na indução ou na manutenção da anestesia. Nos últimos anos, o anestesiologista vem ajustando alguns importantes detalhes acerca da utilização desse medicamento.

Atualmente, as doses de indução e de manutenção do propofol vêm sendo progressivamente reduzidas, especialmente pela introdução da dexmedetomidina na MPA e também pela realização de pré-infusões analgésicas antes da indução da anestesia. Esses medicamentos e/ou técnicas são imprescindíveis para a redução da janela terapêutica do propofol e, consequentemente, diminuir o requerimento do agente.

Nesse cenário clínico, nos últimos anos, a indução lenta com o propofol vem se mostrando altamente benéfica para o paciente, pois evita que altas concentrações plasmáticas do agente sejam alcançadas e, consequentemente, minimiza a incidência de hipotensão arterial e apneia.¹⁵

Para mais, vem se utilizando a indução lenta com propofol, em torno de 2 minutos (seu tempo de equilíbrio aproximado), programando a bomba de infusão de seringa para uma taxa que varia entre 0,5 e 1mg/kg/min^-1 quando esse paciente é pré-medicado com a combinação dexmedetomidina + opioide¹⁶ e recebe as pré-infusões analgésicas por 5 minutos; e até 2mg/kg/min^-1, quando o paciente recebe a pré-medicação com acepromazina + opioide. Ainda acerca da indução lenta com o propofol, é importante compreender que essa técnica deve

• ser realizada com o paciente moderadamente sedado para se evitar excitação (estágio II de Guedel);
• ter a sua infusão cronometrada para se calcular qual foi a dose total de indução;
• ser realizada com rigorosa monitoração dos estágios de Guedel;
• ser interrompida quando se verificar ausência de reflexo palpebral lateral e medial, rotação mesocentral do globo ocular e diminuição do tônus mandibular.

Outro ponto que merece destaque e atenção são as taxas de manutenção da anestesia com propofol. Como dito, no passado, taxas em torno de 0,4 a 0,7mg/kg/min^-1 eram requeridas para a manutenção da TIVA, contudo, atualmente, taxas muito menores são necessárias.

A partir do momento em que o anestesiologista interrompeu a infusão da indução anestésica, é necessário que seja rapidamente calculado qual foi a dose total de propofol utilizada. Supondo que o anestesiologista tenha programado a bomba de infusão para realizar a indução anestésica na taxa de 1mg/kg/min^-1 e que foram necessários 2 minutos de infusão para a obtenção do plano desejado, portanto, a dose total de propofol nesse exemplo é de 2mg/kg^-1.

Embora não existam dados científicos previamente publicados no que tange às taxas de manutenção, a primeira taxa de manutenção pode ser ajustada para um valor 10 vezes menor do que a dose de indução e, nesse caso, seria de 0,2mg/kg/min^-1.

Como citado, o propofol é mais bem descrito no modelo farmacocinético multicompartimental (três compartimentos), portanto, é imprescindível compreender que seu bolus inicial (indução anestésica) é realizado para “encher” o compartimento central (V1) e, consequentemente, o compartimento efetor (Ve), o qual é considerado uma ínfima parte de V1. Contudo, por causa do curto período de meia-vida de distribuição rápida (V1 → V2), rapidamente a concentração plasmática do propofol decai, e o paciente superficializa a anestesia.

Para mais, é necessário que o anestesiologista inicie rapidamente a infusão contínua de propofol para evitar o decaimento exagerado dessa concentração plasmática inicial.

Portanto, a taxa de manutenção anestésica realizada pela infusão contínua de propofol é ajustada considerando as perdas de V1 → V2; V1 → V3 e V1 → V0 (clearance do propofol). No entanto, tendo em vista que o propofol acumulado nos compartimentos periféricos (V2 e V3) sofrerá redistribuição para o compartimento central (V1), as taxas de infusão contínua do propofol deverão ser decrescentes para se evitar o aumento de sua concentração plasmática.

As demais taxas de infusão contínua de propofol devem ser ajustadas, preferencialmente, a cada 5 minutos (seu tempo estimado de meia-vida de distribuição) com base na avaliação da profundidade anestésica. De modo geral, recomenda-se uma redução média de 0,05mg/kg/min^-1 a cada avaliação de modo a se evitar acúmulo de propofol. Esses ajustes são verdadeiramente importantes ao longo da TIVA para que se evite tempo de recuperação anestésica prolongado.

Analgésicos e adjuvantes

Os opioides destacam-se entre os analgésicos utilizados na TIVA contemporânea. E, nesse contexto, é de suma importância que se possa discutir acerca dos seus três principais representantes, remifentanila, sufentanila e fentanila.

Remifentanila

A remifentanila é o opioide de preferência da maioria dos anestesiologistas que utilizam a TIVA no seu dia a dia, pois, além de sua exuberante eficácia analgésica, possui propriedades farmacocinéticas singulares. Dentre essas propriedades, destacam-se

• tempo rápido de equilíbrio (em torno de 1 minuto);
• Vd baixo;
• metabolização extra-hepática (esterases plasmáticas);
• clearance elevado;
• ausência de efeito cumulativo.

Essas características da remifentanila a qualificam como o analgésico intravenoso de maior aceitação dentre os anestesiologistas que utilizam a técnica, visto que as alterações de suas taxas de infusão estão relacionadas a efeitos extremamente rápidos.

Inicia-se a remifentanila durante o período das pré-infusões, caracterizado pela infusão de soluções analgésicas e demais adjuvantes, antes mesmo da indução da anestesia. Os principais objetivos dessas infusões se relacionam à redução da janela terapêutica do propofol, ao equilíbrio farmacocinético e ao início dos efeitos farmacológicos. Nessa fase, de 10 a 15µg/kg/h^-1 de remifentanila costumam ser infundidos por um período de 5 minutos juntamente às demais infusões. Vale ressaltar ainda que, por causa do seu curto período de equilíbrio, o bolus inicial é dispensável.

Durante a cirurgia, é comum o anestesiologista alterar pouco as taxas da remifentanila, embora seja totalmente possível por causa das suas características farmacocinéticas. Para mais, taxas entre 10 e 20µg/kg/h^-1 são frequentemente utilizadas dentro do regime analgésico multimodal.¹⁷

A remifentanila é o opioide de eleição para longos períodos de infusão, pois, por causa das suas características físico-químicas, apresenta um reduzido Vd, inclusive podendo ser enquadrada em muitos estudos dentro do modelo monocompartimental.

Sufentanila

A sufentanila talvez seja o opioide menos conhecido da maioria dos anestesiologistas, no entanto, apresenta a maior eficácia analgésica dentre todos os opioides utilizados em infusão. Esse medicamento possui propriedades farmacocinéticas semelhantes às da fentanila. Dentre essas propriedades, destacam-se

• tempo de equilíbrio elevado (em torno de 5 minutos);
• Vd alto (modelo farmacocinético tricompartimental);
• metabolização hepática;
• clearance reduzido;
• efeito cumulativo moderado.

A sufentanila, quando utilizada, também é iniciada durante o período das pré-infusões. Nessa fase, após a realização do bolus inicial de 0,5µg/kg^-1 (lento em 5 minutos), de 0,5 a 1µg/kg/h^-1 de sufentanila, costuma ser infundido por um período de 5 minutos juntamente às demais infusões. Em relação ao seu bolus intravenoso, recomenda-se não aumentar a sua velocidade, pois, em decorrência do seu lento tempo de equilíbrio, um bolus rápido irá incorrer em elevada concentração plasmática e efeitos indesejáveis, como bradicardia e depressão respiratória.

Durante a cirurgia, não é comum o anestesiologista alterar as taxas da sufentanila que, normalmente, são realizadas entre 0,5 e 1µg/kg/h^-1 dentro do regime analgésico multimodal.¹⁸

A sufentanila é o opioide de eleição para procedimentos que cursem com alto grau de nocicepção, em que os bloqueios locorregionais não tenham sido utilizados. Vale ressaltar ainda que, no caso de infusões prolongadas, deve se levar em consideração seu potencial efeito cumulativo (moderado) e baixo clearance.

Fentanila

A fentanila, sem dúvidas, ainda é o opioide mais utilizado em anestesiologia veterinária, no entanto, suas características farmacocinéticas menos vantajosas que as da remifentanila vêm limitando o seu uso na TIVA. Dentre essas propriedades, destacam-se

• tempo elevado de equilíbrio (em torno de 3,5 minutos);
• Vd alto (modelo farmacocinético tricompartimental);
• metabolização hepática;
• clearance reduzido;
• efeito cumulativo alto.

A fentanila, quando utilizada também, é iniciada durante o período das pré-infusões. Nessa fase, após a realização do bolus inicial de 2 a 3µg/kg^-1 (lento em 3 minutos), de 5 a 10µg/kg/h^-1 de fentanila costumam ser infundidos por um período de 5 minutos juntamente às demais infusões. Em relação ao seu bolus intravenoso, recomenda-se não reduzir a sua velocidade, pois, por causa do seu lento tempo de equilíbrio, um bolus rápido irá incorrer em elevada concentração plasmática e efeitos indesejáveis, como bradicardia e depressão respiratória.

Durante a cirurgia, não é comum o anestesiologista alterar as taxas da fentanila que, normalmente, são realizadas entre 5 e 10µg/kg/h^-1 dentro do regime analgésico multimodal.

No caso de infusões prolongadas, deve-se levar em consideração o seu potencial efeito cumulativo (alto) e o seu baixo clearance.

Dexmedetomidina

A dexmedetomidina é um sedativo agonista alfa-2 adrenérgico que apresenta propriedades hipnóticas e analgésicas. Nesse contexto, sua infusão contínua ao longo da cirurgia está relacionada a efeitos hipnóticos, antinociceptivos e miorrelaxantes.

Dentre as suas propriedades farmacocinéticas, destacam-se

• tempo de equilíbrio elevado (em torno de 6 minutos);
• Vd moderado (modelo farmacocinético bicompartimental);
• metabolização hepática;
• clearance reduzido;
• efeito cumulativo baixo.

A dexmedetomidina é iniciada durante o período das pré-infusões. Nessa fase, de 1 a 2µg/kg/h^-1 costuma ser infundido por um período de 5 minutos juntamente às demais infusões. Embora o bolus intravenoso seja recomendado para se atingir o equilíbrio farmacocinético, normalmente é dispensável, pois esse medicamento é frequentemente utilizado na MPA, dispensando sua administração. Contudo, caso o anestesiologista não a tenha utilizado na MPA, recomenda-se a realização do bolus intravenoso de 1µg/kg^-1 (lento em 6 minutos).

A infusão da dexmedetomidina dentro do regime de anestesia multimodal está relacionada e apresenta importantes benefícios, sejam do ponto de vista analgésicos ou mesmo pela redução do requerimento do propofol. Nesse último efeito, sua infusão em associação à remifentanila pode reduzir drasticamente as taxas de infusão do propofol.¹⁹ Outrossim, por causa do seu provável efeito sobre o aumento da RVS, sugere-se também que a dexmedetomidina possa diminuir o Vd final (no estado de equilíbrio) dos demais anestésicos e analgésicos, podendo, dessa forma, alterar a meia-vida contexto-sensível do propofol, de opioides, da cetamina e da lidocaína.

Cetamina

A cetamina talvez seja o fármaco mais utilizado em infusão contínua na anestesia contemporânea, seja na TIVA ou na PIVA. Suas propriedades anti-hiperalgésicas e antinociceptivas (dose-dependente) associadas a uma excelente estabilidade hemodinâmica são altamente desejadas pelo anestesiologista.

É importante nesse primeiro momento salientar que as atuais doses utilizadas de cetamina são muito inferiores à forma como a anestesia veterinária utilizava no passado, quando se desejava o efeito dissociativo. Portanto, a infusão de cetamina visa apenas a explorar o seu potencial analgésico, e não está associada aos tradicionais efeitos indesejáveis da anestesia dissociativa.

Dentre as suas propriedades farmacocinéticas, destacam-se

• tempo de equilíbrio baixo (<1 minuto);
• Vd moderado (modelo farmacocinético bicompartimental);
• metabolização hepática;
• clearance reduzido;
• efeito cumulativo baixo.

A cetamina é iniciada durante o período das pré-infusões. Nessa fase, 0,6mg/kg/h^-1 costuma ser infundido por um período de 5 minutos juntamente às demais infusões. Outrossim, como a cetamina apresenta um tempo de equilíbrio muito rápido, o seu bolus inicial é dispensado na terapia analgésica.

Durante muito tempo, a taxa de infusão supracitada sempre foi utilizada no regime multimodal com objetivo anti-hiperalgésico. No entanto, mais recentemente, alguns trabalhos vêm propondo taxas entre 1,2mg/kg/h^-1 e 1,8mg/kg/h^-1 para a obtenção do efeito antinociceptivo.²⁰

Diferentemente dos opioides e da dexmedetomidina, em baixas taxas de infusão, a cetamina não parece estar relacionada à redução do requerimento do propofol.

Lidocaína

A lidocaína é um dos medicamentos mais importantes a ser utilizado por infusão contínua dentro do regime multimodal na TIVA, pois, além de suas propriedades analgésicas, tem sido observada uma grande redução do requerimento do propofol.

Estudos realizados in vitro e em seres humanos vêm apontando um potencial efeito anti-inflamatório da lidocaína, especialmente em nível central. Dessa forma, esse medicamento vem ganhando aceitação de grande parte dos anestesiologistas.

Dentre as suas propriedades farmacocinéticas, destacam-se

• tempo alto de equilíbrio (>2 minutos);
• Vd alto (modelo farmacocinético tricompartimental);
• metabolização hepática (alta taxa de extração hepática);
• clearance reduzido;
• efeito cumulativo moderado.

A lidocaína também é iniciada durante o período das pré-infusões. Nessa fase, após a realização do bolus inicial de 2mg/kg^-1 (lento em 5 minutos), 3mg/kg/h^-1 de lidocaína costumam ser infundidos por um período de 5 minutos juntamente às demais infusões. Em relação ao seu bolus intravenoso, recomenda-se não aumentar a sua velocidade, pois, por causa do seu lento tempo de equilíbrio, um bolus rápido irá incorrer em elevada concentração plasmática e efeitos indesejáveis.

No cão, atualmente, tem-se trabalhado com taxas de infusões mais altas em alguns procedimentos cirúrgicos²¹ cujo bloqueio locorregional não é possível, como, por exemplo, em cirurgias na coluna cervical. Contudo, por causa das suas características farmacocinéticas e do potencial neurotóxico e cardiotóxico, é necessário que o anestesiologista tenha experiência com essa infusão.

Para mais, é importante ainda compreender que, durante muitos anos, a lidocaína intravenosa foi preterida em felinos. No entanto, na anestesia contemporânea, esse medicamento vem sendo utilizado em infusão contínua na espécie com segurança,²² respeitando as suas peculiaridades.

Vale ressaltar ainda que, no caso de infusões prolongadas, deve-se levar em consideração o seu potencial efeito cumulativo (alto) e o baixo clearance.

Protocolos usuais da anestesia intravenosa total

A combinação do propofol com a infusão de agentes analgésicos e adjuvantes é o protocolo mais usual na TIVA. Por causa das características farmacológicas supracitadas, a remifentanila é o principal analgésico infundido na técnica.

Além de propiciar excelente analgesia e diminuição do requerimento do propofol, é facilmente excretado do organismo. A infusão de dexmedetomidina contribui de forma significativa para a redução do requerimento do propofol e o efeito miorrelaxante. A cetamina, por suas propriedades antagonistas dos receptores N-metil D-aspartato (NMDA), é utilizada com objetivo anti-hiperalgésico e, por vezes, antinociceptivo em doses mais altas. A infusão de lidocaína também contribui de forma significativa para a analgesia perioperatória e o requerimento do propofol, embora doses mais altas sejam requeridas.

Paciente, Canis familiaris, Buldogue Francês, submetido a um procedimento para correção de hérnia cervical (C6–C7). Durante consulta pré-anestésica e avaliação dos exames pré-operatórios, a despeito do quadro neurológico, percebeu-se que o animal em questão apresenta boas condições físicas e está apto a ser submetido ao procedimento anestésico/cirúrgico.

Visando à melhor condução da anestesia/analgesia perioperatória desse paciente, o seu anestesista optou pelo seguinte protocolo multimodal:

• MPA/analgesia pré-operatória — dexmedetomidina (1µg/kh) + metadona (0,2mg/kg), ambas por via intravenosa;
• pré-infusões/analgesia intraoperatória — remifentanila (15µg/kg/h) + lidocaína (6mg/kg/h) + cetamina (1,2mg/kg/h) e dexmedetomidina (1µg/kg/h);
• analgesia pós-operatória (durante internamento) — metadona (0,3mg/kg), três vezes ao dia (tid) + meloxicam (0,1mg/kg) uma vez ao dia (sid) + dipirona (25mg/kg tid) e infusão contínua de lidocaína (2mg/kg/h, nas primeiras 24 horas);
• analgesia após alta — pregabalina (4mg/kg) duas vezes ao dia (bid) + dipirona (25mg/kg tid) + meloxicam (0,1mg/kg sid) + tramadol (3mg/kg; tid).

Conclusão

A TIVA é uma técnica de anestesia multimodal que permite a obtenção de excelente estabilidade cardiorrespiratória, relaxamento muscular, analgesia e prevenção de respostas autonômicas, contudo, um amplo treinamento da técnica é necessário para a sua implementação de forma assertiva. Embora a TIVA esteja em franca evolução em medicina veterinária, dados científicos mais robustos são necessários para a completa validação e aceitação da técnica.

Outrossim, é importante que o profissional contemporâneo entenda que a TIVA é uma técnica de anestesia multimodal, e as infusões analgésicas e de adjuvantes são extremamente importantes para a redução do requerimento do propofol, permitindo, dessa forma, uma recuperação rápida, confortável e tranquila.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: A

Comentário: A recuperação mais tranquila do paciente na TIVA relaciona-se à farmacocinética do propofol. O despertar anestésico acontece com a concentração plasmática (consequentemente, cerebral do propofol) e atinge níveis subanestésicos, contudo, embora não promova inconsciência, pode apresentar efeitos sedativos/ansiolíticos.

Atividade 2 // Resposta: C

Comentário: Para a realização de TIVA com qualidade, utilizam-se pelo menos três bombas de infusão de seringa.

Atividade 3 // Resposta: C

Comentário: Embora a utilização da manutenção anestésica com halogenados não seja contraindicada quando se diminui a oferta (<1,3CAM), o propofol é reconhecidamente o agente hipnótico com melhor efeito neuroprotetor, pois, ao reduzir o fluxo sanguíneo encefálico, reduz a pressão intracraniana e o metabolismo cerebral.

Atividade 4 // Resposta: B

Comentário: A primeira alternativa é falsa, pois a TIVA apresenta indicação para pacientes com doenças respiratórias em razão da não necessidade de utilização do sistema respiratório para a administração da anestesia geral. A segunda, a terceira e a quarta alternativas são verdadeiras.

Atividade 5 // Resposta: A

Comentário: Em neonatos, a imaturidade dos sistemas hepático e renal, atingida por volta de 4 meses de idade, é importante limitação para a utilização da TIVA, haja vista que o clearance do propofol pode estar duramente alterado. A fentanila apresenta alto Vd, baixo clearance e alto efeito cumulativo. A lidocaína apresenta baixo clearance e alta taxa de extração hepática.

Atividade 6 // Resposta: A

Comentário: A metabolização hepática do propofol em felinos é mais dificultosa e lenta, por isso algumas estratégias são fundamentais para a redução do requerimento do agente, como, por exemplo, a infusão de remifentanila e dexmedetomidina. A remifentanila possui características singulares, como metabolização extra-hepática e clearance elevado, o que ajuda muito na anestesia do felino. A dexmedetomidina também contribui e muito para a diminuição do requerimento do propofol e, além disso, pode ser revertida farmacologicamente com o seu antagonista atipamezol. Por fim, por se tratar de um fármaco com alto Vd e que se enquadra no modelo farmacocinético tricompartimental, o propofol deve ser infundido com taxas decrescentes de infusão, de modo a se evitar aumento no compartimento central.

Atividade 7 // Resposta: A

Comentário: A primeira alternativa é verdadeira. A segunda alternativa é falsa, pois a ligação proteica é uma característica verdadeiramente importante na distribuição e no efeito do fármaco. A terceira e a quarta alternativas são verdadeiras.

Atividade 8 // Resposta: C

Comentário: O retardo entre o bolus e o efeito farmacológico é conhecido como histerese.

Atividade 9 // Resposta: B

Comentário: A primeira, a segunda e a terceira alternativas são verdadeiras. A quarta alternativa é falsa, pois a administração de um agente intravenoso é feita dentro do compartimento central, portanto, uma vez que se encontra em circulação plasmática, o fármaco é diluído pelo conteúdo desse compartimento.

Atividade 10 // Resposta: A

Comentário: A remifentanila e a cetamina apresentam elevada Ke0, haja vista que apresentam características físico-químicas que facilitam a sua transferência para a sua biofase, como baixa ligação proteica e elevado grau de ionização em pH sanguíneo (7,4).

Atividade 11 // Resposta: A

Comentário: A determinação seriada das concentrações plasmáticas de um agente intravenoso após sua administração é marcada pela diminuição da concentração plasmática de forma exponencial em relação ao tempo.

Atividade 12 // Resposta: A

Comentário: A primeira, a segunda e a terceira alternativas são verdadeiras. A quarta alternativa é falsa, pois somente as moléculas dos fármacos não ligadas às proteínas plasmáticas ou a outros sítios de ligação não específicos podem alcançar o compartimento efetor, conforme estabelecido cientificamente.

Atividade 13 // Resposta: C

Comentário: A primeira taxa de manutenção do propofol é definida a partir da sua dose total na indução e, embora não haja publicações concretas, observa-se uma redução de 10 vezes dessa dose. As taxas de manutenção decrescentes devem ser baseadas por intermédio da avaliação da profundidade anestésica com base nos estágios de Guedel e com uma correlação direta da janela terapêutica, portanto, caso o anestesiologista deseje manter uma profundidade anestésica maior, é necessário compreender que a concentração plasmática de propofol estará próximo ao “teto” da janela terapêutica e, consequentemente, entre os estágios 3.3 e 3.4. Por outro lado, quando se deseja planos mais superficiais, próximos ao “piso” da janela, estará, provavelmente, no estágio 3.1. Muitos anestesiologistas dão preferência para manter a concentração plasmática no “meio” da janela terapêutica, em plano adequado, cujo estágio se encontrará no nível 3.2. Nesse contexto, por causa de maior dificuldade de metabolização dos felinos, na TIVA é preferível reduções mais contundentes das taxas de propofol.

Atividade 14 // Resposta: A

Comentário: As principais características da remifentanila que a tornam um fármaco singular na TIVA são metabolização hepática ultracurta, baixa ligação proteica e clearance elevado (em decorrência do metabolismo por esterases plasmáticas e tissulares).

Atividade 15 // Resposta: A

Comentário: A cetamina apresenta baixo efeito cumulativo.

Atividade 16 // Resposta: A

Comentário: O caso clínico em questão está associado a estímulo nociceptivo somático e neuropático. Dessa forma, um regime de anestesia/analgesia multimodal prevenindo maior sensibilização periférica e central, bem como atenção especial ao componente neuropático, é fundamental. A questão abordou a utilização de um regime exclusivamente feito por via intravenosa, caracterizando a TIVA. A lidocaína em taxas superiores a 3mg/kg/h apresenta importantes efeitos antinociceptivos, atuando em múltiplos sítios efetores da via nociceptiva. A principal escolha da cetamina no protocolo se deve ao fato do seu enorme potencial anti-hiperalgésico. O antagonismo dos receptores NMDA é fundamental para a prevenção de despolarização de membrana plasmática do aferente secundário, prevenindo, dessa forma, a hipersensibilização central e o fenômeno de Wind-up. Contudo, na taxa utilizada, sabe-se que esse medicamento apresenta efeito antinociceptivo. A combinação de dexmedetomidina, remifentanila e lidocaína intravenosa associa-se a uma intensa diminuição do requerimento do propofol. O grande objetivo desse regime multimodal é reduzir a janela terapêutica do propofol em decorrência dos seus potenciais efeitos sinérgicos.

Referências

1. Iizuka T, Kamata M, Yanagawa M, Nishimura R. Incidence of intraoperative hypotension during isoflurane-fentanyl and propofol-fentanyl anaesthesia in dogs. Vet J. 2013 Oct;198(1):289–91. https://doi.org/10.1016/j.tvjl.2013.06.021

2. Duke T. Partial intravenous anesthesia in cats and dogs. Can Vet J. 2013 Mar;54(3):276–82.

3. Allweiler S, Brodbelt DC, Borer K, Hammond RA, Alibhai HI. The isoflurane-sparing and clinical effects of a constant rate infusion of remifentanil in dogs. Vet Anaesth Analg. 2007 Nov;34(6):388–93. https://doi.org/10.1111/j.1467-2995.2006.00308.x

4. Mannarino R, Luna SP, Monteiro ER, Beier SL, Castro VB. Minimum infusion rate and hemodynamic effects of propofol, propofol-lidocaine and propofol-lidocaine-ketamine in dogs. Vet Anaesth Analg. 2012 Mar;39(2):160–73. https://doi.org/10.1111/j.1467-2995.2011.00679.x

5. Varughese S, Ahmed R. Environmental and occupational considerations of anesthesia: a narrative review and update. Anesth Analg. 2021 Oct;133(4):826–35. https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000005504

6. Pokhrel LR, Grady KD. Risk assessment of occupational exposure to anesthesia Isoflurane in the hospital and veterinary settings. Sci Total Environ. 2021 Aug;783:146894. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2021.146894

7. Caines D, Sinclair M, Valverde A, Dyson D, Gaitero L, Wood D. Comparison of isoflurane and propofol for maintenance of anesthesia in dogs with intracranial disease undergoing magnetic resonance imaging. Vet Anaesth Analg. 2014 Sep;41(5):468–79. https://doi.org/10.1111/vaa.12163

8. Sarturi VZ, Teixeira LG, Coradini GP, Milech V, Hartmann HF, Linhares MT, et al. Total intravenous anesthesia with Propofol associated or not with Remifentanil, Ketamine, or S-Ketamine for laparoscopic ovariectomy in female dogs. Top Companion Anim Med. 2021 Nov;45:100575. https://doi.org/10.1016/j.tcam.2021.100575

9. Veras FC, Heck JR. Considerações sobre anestesia venosa total e balanceada. Acta Med. 2012;33(1):1–7.

10. Absalom AR, Mason KP, editors. Total Intravenous anesthesia and target controlled infusions: a comprehensive global anthology. Philadelphia: Springer; 2017.

11. Hughes MA, Glass PS, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology. 1992 Mar;76(3):334–41. https://doi.org/10.1097/00000542-199203000-00003

12. Beths T, Glen JB, Reid J, Monteiro AM, Nolan AM. Evaluation and optimisation of a target-controlled infusion system for administering propofol to dogs as part of a total intravenous anaesthetic technique during dental surgery. Vet Rec. 2001 Feb;148(7):198–203. https://doi.org/10.1136/vr.148.7.198

13. Cattai A, Bizzotto R, Cagnardi P, Di Cesare F, Franci P. A pharmacokinetic model optimized by covariates for propofol target-controlled infusion in dogs. Vet Anaesth Analg. 2019 Sep;46(5):568–78. https://doi.org/10.1016/j.vaa.2019.04.009

14. Cattai A, Pilla T, Cagnardi P, Zonca A, Franci P. Evaluation and optimisation of propofol pharmacokinetic parameters in cats for target-controlled infusion. Vet Rec. 2016 May;178(20):503. https://doi.org/10.1136/vr.103560

15. Raillard M, Love EJ, Murison PJ. Effect of predosing versus slow administration of propofol on the dose required for anaesthetic induction and on physiologic variables in healthy dogs. Vet Anaesth Analg. 2018 Jul;45(4):414–22. https://doi.org/10.1016/j.vaa.2018.02.004

16. Walters K, Lehnus K, Liu NC, Bigby SE. Determining an optimum propofol infusion rate for induction of anaesthesia in healthy dogs: a randomized clinical trial. Vet Anaesth Analg. 2022 May;49(3):243–50. https://doi.org/10.1016/j.vaa.2021.07.006

17. Marques MG, Cancelli CHB, Fernandes CMS, Games BMM, Floriano BP, Perri SHV, et al. Effect of a constant rate infusion of remifentanil hydrochloride on left ventricular systolic and diastolic function in propofol-anesthetized dogs. Am J Vet Res. 2018 Dec;79(12):1261–7. https://doi.org/10.2460/ajvr.79.12.1261

18. Van Wijnsberghe AS, Marolf V, Claeys S, Sandersen C, Ida KK. Effects of fentanyl-lidocaine-ketamine versus sufentanil-lidocaine-ketamine on the isoflurane requirements in dogs undergoing total ear canal ablation and lateral bulla osteotomy. Vet Anaesth Analg. 2020 Sep;47(5):595–603. https://doi.org/10.1016/j.vaa.2020.04.009

19. Smith CK, Seddighi R, Cox SK, Sun X, Knych HK, Doherty TJ. Effect of dexmedetomidine on the minimum infusion rate of propofolpreventing movement in dogs. Vet Anaesth Analg. 2017 Nov;44(6):1287–95. https://doi.org/10.1016/j.vaa.2017.07.004

20. Moura RS, Bittar IP, Gomes JH, Oliveira YVR, Sousa Filho GD, Faria Soares GCF, et al. Plasma concentration, cardiorespiratory and analgesic effects of ketamine-fentanyl infusion in dogs submitted to mastectomy. BMC Vet Res. 2022 Jun;18(1):225. https://doi.org/10.1186/s12917-022-03244-1

21. Skelding AM, Valverde A, Kilburn G. Evaluation of the analgesic effect of fentanyl-ketamine and fentanyl-lidocaine constant rate infusions in isoflurane-anesthetized dogs undergoing thoracolumbar hemilaminectomy. Vet Anaesth Analg. 2021 May;48(3):407–14. https://doi.org/10.1016/j.vaa.2021.01.005

22. Corrêa JMX, Niella RV, Oliveira JNS, Silva Junior AC, Marques CSDC, Pinto TM, et al. Antinociceptive and analgesic effect of continuous intravenous infusion of maropitant, lidocaine and ketamine alone or in combination in cats undergoing ovariohysterectomy. Acta Vet Scand. 2021 Nov;63(1):49. https://doi.org/10.1186/s13028-021-00615-w

Titulação do autor

RODRIGO MENCALHA // Graduado em Medicina Veterinária pela Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ). Mestre em Patologia e Ciências Clínicas na área de Farmacologia pelo Programa de Pós-graduação em Medicina Veterinária da UFRRJ. Doutor em Patologia e Ciências Clínicas na área de Anestesia Regional pelo Programa de Pós-graduação em Medicina Veterinária da UFRRJ.

Como citar a versão impressa deste documento

Mencalha R. Anestesia intravenosa total em cães e gatos. In: Associação Nacional de Clínicos Veterinários de Pequenos Animais; Roza MR, Oliveira ALA, organizadores. PROMEVET Pequenos Animais: Programa de Atualização em Medicina Veterinária: Ciclo 9. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2023. p. 47–83. (Sistema de Educação Continuada a Distância; v. 1). https://doi.org/10.5935/978-85-514-1160-5.C0003