- Introdução
Recentemente, o conhecimento sobre a fisiologia do cérebro e, consequentemente, os avanços na psicofarmacologia deram um grande salto. Mas não foi sempre assim. No século passado, época em que se descobriram os primeiros psicofármacos, as evidências eram escassas, em geral, achadas ao acaso, e a lacuna entre uma descoberta e outra era enorme. Isso fica claro quando se fala dos medicamentos antipsicóticos, por exemplo.
O primeiro antipsicótico a ser descoberto foi a clorpromazina, em 1951. Disponível já em 1952 para prescrição, era utilizada, inicialmente, como agente anestésico. Ao observar seu potencial efeito “calmante” em doses mais baixas do que aquelas usadas na anestesia, o cirurgião e psicólogo francês Henri Laborit propôs a sua utilização em pacientes psiquiátricos no serviço de neuropsiquiatria do hospital Val-de-Grâce, em Paris. Desde então, a clorpromazina passou a ser utilizada em quadros de agitação psicomotora de natureza psicótica e maníaca.1
Mas foi só cerca de duas décadas depois do primeiro uso da clorpromazina que se levantou a hipótese do envolvimento do neurotransmissor dopamina nas psicoses, justamente pelo efeito de antagonismo de receptor de dopamina D2 da clorpromazina.1 E, surpreendentemente, apenas em 1996 é que surgem as primeiras evidências in vivo do envolvimento da dopamina nas psicoses.
Apesar de antiga, a hipótese dopaminérgica para a esquizofrenia ainda é a mais conhecida e aceita nos dias de hoje. Não obstante, ela está longe de explicar todos os aspectos fisiopatológicos da doença. Nesse sentido, a hipótese glutamatérgica da esquizofrenia foi estabelecida como um modelo bioquímico suplementar e unificador para a doença. Esse modelo foi designado para preencher algumas lacunas deixadas pela teoria dopaminérgica.2
A ação excitatória do glutamato no cérebro de mamíferos é conhecida desde os anos 1950, mas foi só por volta de 1970 que o glutamato foi reconhecido como o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso dos vertebrados. Inicialmente, foram descritas três famílias de receptores de glutamato: N-metil-D-aspartato (NMDAN-metil-D-aspartato), ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico (AMPAácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico) e cainato.3 Esses receptores de glutamato são pós-sinápticos ionotrópicos, ou seja, ligados a canais de íons, e foram nomeados de acordo com seus agonistas de preferência. Assim, além de se ligarem ao glutamato, ligam-se ao NMDAN-metil-D-aspartato, ao AMPAácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico e ao cainato respectivamente.3
Pesquisas de biologia molecular, mais tarde, verificaram a existência de outros três grupos de receptores de glutamato, que são multiméricos, com subunidades que apresentam alta homologia entre eles, os denominados receptores metabotrópicos.3 Entretanto, os receptores de glutamato que mais pareceram estar ligados à fisiopatologia da esquizofrenia são os NMDAN-metil-D-aspartatos.
Assim, apesar de muito se ter focado na dopamina no século passado, percebeu-se que ela não dava conta de todos os aspectos da esquizofrenia. Paralelamente, conforme o conhecimento sobre os receptores glutamatérgicos foi aumentando nas últimas duas décadas, aventou-se a possibilidade de sua participação em uma série de doenças que afetavam o cérebro. Foi assim que, depois de diversas “hipóteses dopaminérgicas” para a esquizofrenia, cogitou-se a possibilidade do envolvimento do glutamato nas psicoses.
Caberia, aqui, uma discussão sobre a utilização e a definição dos termos “psicose” e “esquizofrenia”. Não obstante, a esquizofrenia é o representante prototípico das psicoses, sendo o transtorno mais prevalente dentre os quadros psicóticos. Assim, doravante serão utilizados ambos os termos (psicose e esquizofrenia) de maneira intercambiável, para facilitar a compreensão do texto.
- Objetivos
Ao final da leitura deste artigo, o leitor será capaz de
- se familiarizar com a fisiologia da transmissão glutamatérgica no cérebro;
- reconhecer as mais recentes hipóteses sobre o glutamato na fisiopatologia das psicoses.
- Esquema conceitual
