Objetivos
Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de
- identificar os aspectos envolvidos na etiologia da hipofisite por medicamentos;
- diagnosticar a hipofisite induzida por medicamentos;
- propor o tratamento adequado para as diversas apresentações de hipofisite por medicamentos.
Esquema conceitual
Introdução
A hipofisite é uma condição clínica heterogênea decorrente da inflamação aguda ou crônica da hipófise. Essa inflamação da glândula pode resultar em diferentes graus de hipopituitarismo e variada sintomatologia.
A classificação das hipofisites pode seguir critérios anatômicos, histopatológicos ou etiológicos. Considerando a anatomia da glândula, as hipofisites podem ser categorizadas em adeno-hipofisites, infundíbulo-neuro-hipofisites e pan-hipofisites.
De acordo com os critérios histopatológicos, as hipofisites podem ser classificadas como linfocítica, granulomatosa, xantomatosa, com expressão de imunoglobulina G4 (IgG4) e necrotizante. A análise histopatológica da glândula é o padrão-ouro para o diagnóstico da hipofisite, porém a morbidade associada a procedimentos de biópsia e cirurgia fazem com que o diagnóstico possa ser estabelecido pela combinação de critérios clínicos, laboratoriais e de imagem.
Por fim, quanto à etiologia, as hipofisites podem ser primárias ou secundárias. As secundárias são decorrentes de doenças sistêmicas, como doenças autoimunes, processos inflamatórios sistêmicos, infecções, alterações vasculares ou neoplasias. As principais doenças associadas à hipofisite secundária são histiocitose de células de Langerhans, sarcoidose, hemocromatose e doença de Erdheim-Chester.1
As hipofisites primárias são raras, com incidência de 1/9 milhões por ano. A hipofisite linfocítica é o subtipo mais comum e corresponde a cerca de 76 a 86% dos casos. Um novo subtipo foi recentemente descrito: a hipofisite por IgG4, que pode ser restrita à glândula ou ocorrer no contexto de doença sistêmica por IgG4. A prevalência desse novo subtipo pode corresponder a 30% de todas as hipofisites e a 4% dos casos de hipopituitarismo. Ocorre predominantemente em homens, com pico na sétima década de vida. É considerada um tipo de hipofisite autoimune.1
Outra causa de hipofisite autoimune recentemente descrita é a síndrome do anticorpo anti-PIT (em inglês, pituitary-specific transcription factor 1), caracterizada como processo autoimune mediado por linfócito T citotóxico. Cursa clinicamente com deficiência do hormônio do crescimento (em inglês, growth hormone [GH]), da prolactina e do hormônio estimulador da tiroide (em inglês, thyroid-stimulating hormone [TSH]). O anticorpo anti-PIT pode ser produzido de forma ectópica por timoma ou por outros tumores.
Até 2019, foram descritos cerca de 1.300 casos de hipofisite primária autoimune. No período de 2016 a 2019, ocorreu um incremento superior a 35% no número de casos relatados. Como descrito, a hipofisite por IgG4 certamente foi a responsável por boa parte desse aumento.2
Com relação às hipofisites secundárias, além das induzidas por doenças sistêmicas, outra causa é a induzida por medicamentos. O interferon (IFN) α2 foi associado à hipofisite secundária em 1995.3 A hipofisite também foi descrita pela utilização de IFN recombinante α2b no tratamento da hepatite C.4–6
A combinação de IFN peguilado e ribavirina utilizada no tratamento da hepatite C também foi associada à ocorrência de hipofisite.7 No total, cinco casos foram relatados na literatura com as diferentes formulações do IFN. Há ainda dois relatos isolados — um caso cada — de hipofisite secundária ao uso de Duvelisibe para o tratamento da leucemia linfoide crônica (LLC)8 e ao uso de Ustequimumabe para o tratamento da psoríase.9
Nos últimos 10 a 15 anos, foi observado um aumento do número de casos de hipofisite secundária ao uso de medicamentos, especificamente secundários ao incremento do uso da imunoterapia com os inibidores de checkpoint imune (ICIs) no tratamento do câncer. Até agosto de 2019, foram descritos 279 casos de hipofisites secundárias ao uso da imunoterapia. Cabe registrar que o primeiro relato ocorreu em 2003.10 Após essa revisão de 2019, pelo menos mais 35 casos foram descritos até janeiro de 2021.
As hipofisites secundárias ao uso de medicamentos serão o foco deste capítulo, com ênfase nas hipofisites secundárias à utilização dos ICIs no tratamento do câncer.