INVESTIGAÇÃO DAS NEUROPATIAS PERIFÉRICAS

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• identificar o nervo periférico, suas características anatômicas e fisiológicas;
• listar os exames a serem realizados no nervo periférico;
• descrever as doenças do nervo periférico;
• reconhecer doenças que envolvem os nervos periféricos, permitindo que o clínico assistente, especialista ou não, tome condutas imediatas.

Esquema conceitual

Introdução

“A coisa mais bela que podemos experimentar é o mistério, essa é a fonte de toda a arte e ciência verdadeira”.¹ Na literatura e no cinema, o mistério é consumido por todas as idades, já que sempre gera muita curiosidade. Uma das principais características do gênero é seu suspense, gerado por ocasiões bastante específicas.

As histórias de mistério são repletas de crimes e conflitos. A partir disso, desenrola-se um enredo por trás dos personagens, com segredos e intrigas. Como resultado, a trama final é revelada aos poucos e o leitor/espectador consegue perceber pistas e suspeitos ao longo do percurso; por isso, é comum que exista uma equipe policial envolvida ou mesmo um detetive amador ou profissional.

A fórmula das histórias, desde sua criação, é seguida até atualmente quase como um padrão para a ficção, apresentando eventos improváveis e sobrenaturais. Ainda que o gênero seja conhecido pela fórmula padrão, de um detetive em busca de um culpado, existem outras características que podem ser encontradas. Assim, o escritor pode utilizar diferentes pontos de vista, narrando em primeira ou terceira pessoa, como também pode brincar com a moral.

As pistas podem levar o leitor/espectador até um suspeito, falso ou não, mantendo o suspense e a tensão para saber a verdade. Assim, deve manter a atenção e estar desperto a qualquer pista ou suspeita ao longo da narrativa, descobrindo aos poucos o que o autor queria contar.

Em Medicina, as doenças neurológicas assumem, frequentemente, um belo mistério. Por muito tempo, essas doenças foram consideradas decorrentes de magia. Entretanto, até hoje, elas carregam uma conotação de verdades a serem decifradas. Para os anatomistas antigos, a divisão entre sistema nervoso central (SNC) e sistema nervoso periférico (SNP) foi intuitivamente razoável. Essa divisão não é arbitrária. Existem muitas diferenças importantes entre o SNC e o SNP do ponto de vista clínico. A diferença mais evidente entre ambos reside na simplicidade funcional do SNP.²

Em essência, o SNP consiste em um sistema de retransmissão simples que transporta sinais motores, sensitivos, sensoriais e autonômicos entre o SNC e as estruturas somáticas. O correlato clínico é o repertório aparentemente limitado de sinais e sintomas produzidos pelo mau funcionamento do SNP. Uma segunda característica distintiva do SNP é sua acessibilidade.²

Diferentemente do cérebro e da medula espinhal, que estão bem protegidos por caixas ósseas, a maioria dos principais nervos periféricos se situa logo abaixo da pele, ao longo de grande parte de seu curso. Essa acessibilidade simplifica o exame direto das características elétricas e histológicas dos nervos periféricos. A avaliação clínica das doenças do SNP tem sido bastante facilitada por exames de condução nervosa e biópsias de nervo sensitivo, os quais podem ser realizados, essencialmente, sem oferecer risco ao paciente.²

Este capítulo pretende apresentar o nervo periférico, suas características anatômicas e fisiológicas, seus exames e as doenças que comprometem essas estruturas nervosas, aparentemente simples, com apresentações clínicas não muito diversas, mas cada uma com pequenas características diferenciadoras, não deixando de carregar um verdadeiro mistério.

O mistério contado pelo paciente só poderá ser desvendado se o leitor (médico/examinador) se mantiver atento e desperto às nuances daquilo que é, aparentemente, monótono e repetitivo, e pelo seu desempenho em não cair em armadilhas e falsas pistas. Uma interpretação adequada dos fenômenos permite o esclarecimento das grandes dúvidas, incluindo-se identificação de causa, motivo, previsão e orientação adequada. Para um bom leitor, tudo fica evidente e explicável.

E.M.N., sexo masculino, 63 anos de idade, natural e procedente de São Paulo/SP, casado, diz que, desde os 30 anos, tem quadro de dor crônica incapacitante nas pernas e nos pés, progressiva (principalmente nos últimos cinco anos), diária, mais intensa nas regiões plantares dos pés e no período noturno (dificultando o início e a qualidade do sono), em queimação e dormência, eventualmente em choque.

Passou por avaliações consecutivas durante o período com diferentes especialistas (reumatologistas, neurologistas, neurocirurgiões, clínicos gerais, clínicos da dor, anestesiologistas, cirurgião vascular e ortopedistas), sem definição diagnóstica etiológica e sem melhora com uso de diferentes esquemas terapêuticos no período.

O paciente já usou diferentes analgésicos comuns (dipirona, paracetamol), anti-inflamatórios não hormonais (AINHs), opioides fracos, prednisona (60mg/dia, por mais de cinco anos), metilprednisolona em esquema terapêutico de pulsoterapia mensal (1g/dia, por três dias), ciclofosfamida (1g por mês) e ciclosporina (150mg/dia, via oral [VO], por mais de seis meses). Nega melhora parcial ou transitória com qualquer tipo de medicamento no período.

E.M.N. apresenta antecedente clínico pessoal de microfraturas patológicas por osteopenia corticoinduzida e tabagismo ativo desde os 17 anos de idade. Não tinha queixas esfincterianas, autonômicas, hiperidrose, diarreia, constipação crônica, dor abdominal ou perda ponderal no período. O histórico familiar revelava apenas um irmão com quadro de miocardiopatia sem etiologia conhecida desde os 45 anos de idade e pais falecidos por complicação de doença cardíaca dita isquêmica, sem histórico de consanguinidade.

Ao exame físico geral, não foram apontadas alterações, apresentando PA deitado de 130×80mmHg, FC de 64bpm, frequência respiratória (FR) de 14ipm. Lesões cutâneas, linfonodomegalias ou edema de membros não foram observados, apenas discreta eritrocianose em pododáctilos, na posição sentada. A ausculta cardiorrespiratória estava sem alterações.

Ao exame neurológico, o paciente estava extremamente ansioso, com marcha antálgica, sem alterações do equilíbrio estático e dinâmico, tônus e trofismo musculares preservados, força muscular grau cinco global, exceto grau quatro distal nos MMII.

Os reflexos osteotendíneos do paciente estavam globalmente preservados, exceto os aquileus hipoativos. As sensibilidades superficial e profunda eram preservadas globalmente. Havia discreta alodinia em região dorsal dos pés ao toque. Os nervos cranianos não apresentavam alterações. As manobras de avaliação meningorradicular estavam normais.

O paciente trazia extensa investigação complementar prévia:

• hemograma (HMG), glicemia de jejum (GJ), hemoglobina glicada (HbA1c), ureia/creatinina, tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), bilirrubinas total e frações, TGO, TGP, amilase, vitamina B12, ácido fólico sem alterações;
• urina I e urocultura normais;
• eletroforese de proteínas (EFP), dosagem séricas de imunoglobulinas (IgA, IgG, IgM) e imuno-EFP, dosagem de anticorpos anti-GM1, antiasialo GM1 e antissulfatídeo não mostraram qualquer alteração;
• perfil reumatológico, incluindo dosagem de complemento total, CH50, C2, C3 e C4, estava normal;
• reações sorológicas para sífilis, doença de Chagas, hepatites B e C, HIV, vírus linfotrópico de células T humano tipo 1 (HTLV-1) e doença de Lyme (Borrelia burgdorferi) eram negativas;
• dosagem de metais pesados na urina não mostrou anormalidade;
• TC de tórax, ecocardiograma (ECO), USG de abdome, USG duplex de artérias e veias dos MMII realizados em outras oportunidades não mostravam qualquer anormalidade significativa;
• RM de encéfalo, realizada previamente em outras três oportunidades, mostrou pequenas lesões hiperintensas em sequência T2 e Flair na região da substância branca periventricular, interpretadas como achados microangiopáticos com discreto aumento ao longo das imagens sequenciadas em 10 anos; no último exame, verificou-se, adicionalmente, leve atrofia cerebelar; RM de medula cervical e medula torácica não mostrava alterações;
• análise do LCR por punção lombar mostrava pressão de abertura de 18cmH₂0, pressão final de 12cmH₂0, volume de 6mL, 2 células, 90% de linfócitos, 10% de monócitos, glicose de 60mg/dL, proteína de 40, lactato de 18mg/dL, EFP sem alterações;
• eletroneuromiografias (ENMGs) de 1978, 1988, 1994 e 2004 — os dois primeiros exames não mostravam qualquer anormalidade, e os exames de 1994 e 2004 revelavam sinais de discreta desnervação aguda e crônica nos músculos tibiais anteriores e gastrocnêmios de ambos os MMII de forma simétrica;
• biópsia de nervo sural, realizada em 1998, mostrou diminuição discreta do número de fibras mielinizadas, com comprometimento axonal e desmielinizante, sugerindo PN crônica; não foi detectado qualquer comprometimento inflamatório ou depósito de substância amorfa (amiloide) — pesquisa com vermelho do congo negativa;
• pesquisa de mutação do gene da TTR para avaliação de paramiloidose familiar tipo 1 não demonstrou presença de mutação anormal;
• pesquisa de porfobilinogênio na urina de 24 horas foi negativa, assim como o perfil de porfirinas no sangue foi normal.

Sistema nervoso central e sistema nervoso periférico

O SNP inclui raízes espinais dorsais e ventrais, nervos espinais e nervos cranianos (exceto o primeiro e segundo nervos cranianos), gânglios sensitivos, terminais sensitivos e motores, e sistema nervoso autonômico (SNA).^2,3

As células de Schwann envolvem os axônios para formar as fibras mielínicas e amielínicas. As fibras mielínicas têm diferentes diâmetros, que são proporcionais ao diâmetro do axônio. Dessa forma, as fibras podem ser classificadas em^2,3

• mielínicas de grande diâmetro;
• mielínicas de moderado diâmetro;
• mielínicas de pequeno diâmetro;
• amielínicas.

As fibras mielínicas podem ser avaliadas em cortes histológicos semifinos, enquanto as mielínicas de pequeno diâmetro e as amielínicas só podem ser avaliadas em cortes histológicos com microscopia eletrônica.^2,3

O número de fibras amielínicas, geralmente, é quatro vezes maior do que o dos axônios mielinizados. Das fibras mielinizadas, 32 a 45% são de pequeno calibre (diâmetro inferior a 7μm). O nervo sural, que é o mais estudado, tem 9 a 21 fascículos nervosos e 4.600 a 9.600 fibras mielinizadas, além de 19.000 a 45.000 axônios amielínicos. Quanto maior o diâmetro da fibra nervosa, maior a velocidade de condução elétrica.^2,3 As fibras mielinizadas de maior calibre estão relacionadas à sensibilidade profunda e à motricidade, enquanto as fibras amielínicas estão relacionadas ao SNA.

É fundamental a compreensão do conceito relativo ao diâmetro das fibras em razão das diferenças etiológicas referentes às doenças que acometem as fibras de pequeno e de grande calibre e que cursem com maior ou menor comprometimento motor ou sensitivo e de dor neuropática na dependência do tipo de envolvimento periférico. Já as fibras aferentes sensitivas apresentam-se com diversos diâmetros, dependendo das funções.^2,3

O Quadro 1 mostra os diferentes tipos de fibras aferentes, seus correspondentes diâmetros e velocidades de condução.

QUADRO 1

TIPOS DE FIBRAS AFERENTES SENSITIVAS COMPONENTES DOS NERVOS PERIFÉRICOS
FIBRAS AFERENTES SENSITIVAS RELACIONADAS COM A VELOCIDADE DE CONDUÇÃO
TIPO		NERVO CUTÂNEO	DIÂMETRO DA FIBRA (µM)	VELOCIDADE DE CONDUÇÃO (m/s)
Mielinizadas	Grande	Aα	13–20	80–120
	Média	Aβ	6–12	35–75
	Fina	Aδ	1–5	3–30
Amielínicas		C	0,5–1,5	0,5–2,5

// Fonte: Elaborado pelos autores.

Polineuropatias periféricas

A palavra polineuropatia tem origem no grego “poli” (vários), “neuro” (neurônios) e “patia” (doença), termo que pode ser entendido como a doença de vários neurônios. Embora redundante, a expressão polineuropatia PN periférica é aquela mais utilizada nos livros-textos para se referir a situações clínicas com envolvimento dos nervos.

Manifestações clínicas e avaliação

Entre as manifestações clínicas das neuropatias, destacam-se alterações sensitivas, comprometimento motor e alteração autonômica.

Fraqueza muscular restringe-se ao território do nervo acometido, com reflexos osteotendíneos diminuídos ou abolidos. Comprometimentos na sensibilidade são caracterizados por perversão, aumento ou perda da sensação, incluindo as sensações de parestesia, disestesia, hiperestesia, hipoestesia, hiperpatia e alodinia.

Alterações nas sensibilidades superficial (térmica, dolorosa e tato protopático) e profunda (sensibilidade vibratória, artrestesia, propriocepção consciente, discriminação de dois pontos, topognosia) podem ou não estar presentes em vigência de dor neuropática, não sendo obrigatória a presença de alterações ao exame físico ou ao estudo neurofisiológico para comprovar a existência de uma neuropatia periférica.^2–5

É necessária a avaliação dos sintomas iniciais, incluindo

• manifestações sensitivas positivas — dor, alodinia, parestesia, disestesia;
• manifestações sensitivas negativas — hipoestesia e anestesia;
• manifestações motoras positivas — câimbras, fasciculações, mioquimia;
• manifestações motoras negativas — fraqueza muscular, atrofia, hipotonia;
• manifestações disautonômicas — hipotensão postural e distúrbios esfincterianos.^2–5

É fundamental interrogar o início dos sintomas, a maneira de instalação (aguda, subaguda ou crônica), a evolução (progressiva, recorrente ou recidivante) e a presença de fatores desencadeantes, de melhora e de piora.^2–5 Nas neuropatias hereditárias, por exemplo, é comum o início na infância ou adolescência, com dificuldade em correr, praticar esportes e problemas com sapatos.

As neuropatias adquiridas, em geral, têm início mais tardio, embora não seja uma regra estrita, e apresentam evolução mais rápida, sem antecedentes familiares (AFs) e a história clínica é rica em outros aspectos, como

• tabagismo;
• dieta vegetariana;
• carência alimentar;
• consumo de bebidas alcóolicas e de substâncias ilícitas;
• medicamentos usados;
• exposições a substâncias tóxicas;
• uso de fármacos intravenosos (IVs);
• promiscuidade sexual.

Examinar pele, unhas e fâneros é imperioso, pois várias neuropatias podem ser acompanhadas de alterações, como as seguintes:^2–5

• manchas hipocrômicas na hanseníase e na sarcoidose;
• púrpuras nas vasculites;
• alopecia no lúpus eritematoso sistêmico (LES), hipotireoidismo, intoxicação por tálio e hanseníase;
• linhas de Mees nas unhas de pacientes intoxicados por arsenicais;
• angioqueratoma na doença de Fabry;
• livedo reticular nas vasculites por crioglobulinemia;
• ictiose na PN hereditária de Refsum;
• mal perfurante plantar na hanseníase, no diabetes melito (DM), nas neuropatias sensitivas hereditárias e na PN amiloidótica familiar.

Nada mais do que nervos periféricos, que nascem no tronco cerebral, os nervos cranianos estão comprometidos em alguns tipos de PN.^2–5

Comprometimento motor e alterações sensitivas

Em cerca de 40% dos casos de síndrome de Guillain-Barré (SGB), verifica-se paralisia ou paresia bilateral do VII, IX e X nervos cranianos. Também são vistos em outras PNs, como na pós-diftérica e na porfiria.^2–5

Na síndrome de Miller-Fisher (variante da SGB), é comum o comprometimento dos nervos oculomotores e do nervo facial. Na neuropatia hansênica, o V e o VII nervos podem ser acometidos, em geral, de maneira assimétrica, sendo que o comprometimento do VII nervo nessa afecção é quase sempre restrito a um ramo (paresia facial ramuscular).^2–5

Entre as manifestações motoras visíveis, destaca-se a presença de amiotrofias (a clássica amiotrofia distal dos membros inferiores [MMII] na doença de Charcot-Marie-Tooth [CMT]). Ainda, o pé cavo também é frequente nessa condição, bem como deformidades da coluna vertebral nas PNs hereditárias, presença de câimbras, fasciculações e mioquimia.^2–5

Não menos importante é o reconhecimento da língua despapilada na carência de vitamina B12, das úlceras orais e genitais na doença de Behçet, e da secura de mucosas na síndrome de Sjögren (SS). Alterações oculares diversas, como olhos secos na SS, esclerites nas vasculites e uveíte na sarcoidose possibilitam, também, a análise de diagnósticos diferenciais.^2–5

Quanto à presença de espessamento de nervos periféricos, comumente são palpáveis o nervo ulnar no cotovelo, o radial no punho e o fibular na cabeça da fíbula. Por vezes, palpa-se também o auricular posterior. Espessamento nervoso, sobretudo no Brasil, chama a atenção para o diagnóstico de hanseníase. Nas PNs sensitivas de fibras grossas (proprioceptivas ou atáxicas), observa-se a presença do sinal de Romberg.^2–5

Dismetrias e erros de alvo às manobras dedo–nariz e calcanhar–joelho são vistos nas PNs atáxicas e nas poligangliononeuropatias (PGNs), em razão do comprometimento de fibras grossas (proprioceptivas). Caracteristicamente, há piora acentuada com o fechamento dos olhos. Várias disbasias podem ocorrer nas neuropatias. Por consequência da predominância da fraqueza para a dorsiflexão dos pés, a marcha torna-se escarvante; quando predominam os distúrbios proprioceptivos, a marcha é atáxica talonante. Nas PNs sensitivas dolorosas, os pacientes costumam andar como que pisando em brasas (marcha antálgica).^2–5

O exame da força muscular deve ser minucioso, avaliando-se a musculatura proximal e distal dos 4 membros e graduando-se pela escala do Medical Research Council (MRC), em que^2–5

• 5 — força máxima;
• 4 — vence a gravidade e oferece resistência;
• 3 — vence a gravidade, mas não oferece resistência;
• 2 — movimento sem vencer a gravidade;
• 1 — contração muscular sem movimento;
• 0 — paralisia total.

Deve-se examinar com minúcia a musculatura distal, mormente a abdução e a adução dos músculos das mãos, extensão, flexão, eversão e inversão dos pés, assim como a extensão do grande dedo dos pés.^2–5

A fraqueza muscular restringe-se ao território do nervo comprometido ou do padrão da neuropatia estudada. A diminuição ou abolição dos reflexos profundos é comumente encontrada nas PNs, e é muitas vezes, uma manifestação precoce, principalmente nas neuropatias mielínicas. Uma vez que a grande maioria das PNs tem padrão comprimento-dependente, os reflexos distais dos MMII são os primeiros a serem acometidos, enquanto os tricipitais são, costumeiramente, os últimos reflexos a serem comprometidos.^2–5

No hipotireoidismo, o reflexo aquileu apresenta-se com volta lenta. Nas PNs de fibras finas, os reflexos profundos estão preservados, já que a via aferente do arco reflexo é constituída exclusivamente por fibras sensitivas grossas.^2–5

A avaliação da sensibilidade é uma das etapas mais importantes a investigar nas PNs. Todas as formas de sensibilidade devem ser avaliadas, incluindo as fibras finas (dor, calor e frio) e as fibras grossas (cineticopostural e vibratória). Subjetivamente, os pacientes se queixam de

• fenômenos positivos — dor em queimação, pontadas, facadas, sensação de formigamento, picadas, frialdade, aperto;
• fenômenos negativos — hipoestesia tátil, térmica ou dolorosa.^2–5

As possíveis alterações de sensibilidade encontradas nas PNs devem ser categorizadas conforme a nomenclatura apresentada no Quadro 2.

QUADRO 2

Nomenclatura adotada para alterações de sensibilidade
NOME	DESCRIÇÃO
Anestesia	Abolição das modalidades sensitivas (analgesia quando se trata da sensibilidade dolorosa).
Hiper/hipoestesia	Aumento/diminuição da duração ou da intensidade de uma modalidade sensitiva.
Disestesia	Sensações desagradáveis, ocorrendo espontaneamente ou pela perversão de um estímulo.
Parestesia	Corresponde às queixas que ocorrem espontaneamente, sem que estímulos externos específicos sejam feitos; muitas vezes, são utilizados os termos agulhadas, formigamentos, dor, ardência, frio, dormência, coceira, etc.
Alodinia	Dor causada por estímulos que, em condições saudáveis, não causariam dor.
Hiperpatia	Reação dolorosa aumentada após estímulos dolorosos prolongados ou estímulos sequenciais subliminares. Geralmente, o limiar para a dor “rápida” está elevado.
Hiper/hipoalgesia	Exacerbação/redução da sensação dolorosa aos estímulos nociceptivos. Hiperalgesia também pode ser relacionada à sensação dolorosa desencadeada por estímulo não doloroso.
Palestesia	Sensibilidade vibratória.
Cinestesia	Sensação de movimento.

Disautonomias

As disautonomias podem ser divididas em primárias e secundárias, se o SNA é atingido primariamente ou secundariamente a alguma outra doença. O SNA é afetado em alguma extensão na maioria das neuropatias periféricas. Em muitas delas, as manifestações são de menor importância, mas, em algumas condições (por exemplo, DM, amiloidose e SGB), o comprometimento autonômico pode ser variado, muito intenso e comprometedor da qualidade de vida dos indivíduos.^2–5

As disautonomias podem se manifestar de diversas maneiras de acordo com o sistema predominantemente comprometido:^2–5

• alterações na sudorese (anidrose, hiper-hidrose compensatória);
• comprometimentos cardiovasculares (síncope, hipotensão ortostática, taquicardia de repouso, hipertensão supina, angina pectoris, infarto agudo do miocárdio [IAM] sem dor, parada cardiorrespiratória);
• alterações na motilidade do tubo gastrintestinal (esofagite de refluxo, plenitude gástrica, diarreia noturna alternada com constipação);
• bexiga neurogênica;
• disfunção sexual;
• alterações da regulação do diâmetro pupilar.

Comprometimentos e principais etiologias relacionadas às neuropatias

A partir da suspeita de neuropatia periférica, é fundamental classificar o tipo de comprometimento de fibras e o padrão de distribuição do envolvimento periférico. Assim, pode-se falar basicamente em mononeuropatias isoladas, mononeuropatia múltipla (multiplex) e PNs.³

As mononeuropatias envolvem o comprometimento isolado de um único nervo periférico ou craniano, citando radial, ulnar, mediano, fibular comum e facial. Destacam-se, assim, como principais etiologias o grupo das neuropatias compressivas (entrapments), DM, hanseníase e vasculites, além de poderem se relacionar a eventos infecciosos (como na paralisia facial periférica de Bell ou idiopática) e a etiologias genéticas (no contexto inaugural mononeuropático da neuropatia hereditária com suscetibilidade a paralisia por pressão/HNPP).³

O Quadro 3 apresenta os padrões de comprometimentos e as principais etiologias relacionadas nas neuropatias.

QUADRO 3

PADRÕES DE COMPROMETIMENTOS NAS NEUROPATIAS E PRINCIPAIS ETIOLOGIAS RELACIONADAS
PADRÃO	EXEMPLOS
1 — Fraqueza proximal e distal, simétrica, com hipoestesia		PIDC vasculite
2 — Fraqueza distal, simétrica, com hipoestesia		DM Uso de drogas Toxinas Neuropatia hereditária Amiloidose Paraproteinemia
3 — Fraqueza distal assimétrica, com parestesia		Vasculite HNPP Trauma focal Compressão
4 — Fraqueza proximal ou distal, sem alteração sensitiva		Neuropatia motora multifocal Doença do neurônio motor Miosite por corpos de inclusão
5 — Fraqueza proximal e distal assimétrica, com hipoestesia		PIDC Plexopatia Infiltração maligna Neurite braquial HNPP
6 — Neuropatia de fibra fina, simétrica		DM Doença de Fabry Amiloidose Aids
7 — Neuropatia de fibra grossa e de fibra fina, simétrica		DM Uso de drogas Toxinas Paraproteinemia
8 — Ataxia proprioceptiva		Deficiência de vitamina B12 Toxicidade por vitamina B6 SS Aids Sífilis (tabes dorsalis) Síndrome paraneoplásica (câncer de mama, tumor de pulmão de células pequenas) Neuropatia associada à proteína monoclonal Poliganglionopatia sensitiva inflamatória não maligna
9 — Predominante autonômica		Amiloidose DM; Autoimune SGB Neuropatia autonômica e sensitiva hereditária Pandisautonomia aguda Poligangliopatia autonômica sensitiva paraneoplásica
10 — Com envolvimento de nervo craniano		Doença de Lyme Aids Sarcoidose SGB Infiltração maligna Doença de Tangier Toxicidade por tricloroetileno
11 — Com espessamento de nervo		CMT Hanseníase Doença de Refsum Amiloidose HNPP.

PIDC: polirradiculoneuropatia inflamatória desmielinizante crônica; SS: síndrome de Sjögren; HNPP: neuropatia hereditária sensível à pressão; DM: diabetes melito; SGB: de síndrome de Guillain-Barré; CMT: doença de Charcot-Marie-Tooth. // Fonte: Adaptado de Barohn e Amato (2013).³

No contexto das mononeuropatias múltiplas, os padrões de envolvimento se relacionam tanto a padrões sensitivos quanto motores em territórios nervosos distintos periféricos, em curso clínico geralmente aditivo e progressivo, apesar de, com frequência, muito insidioso em sua progressão. A pesquisa de espessamento neural periférico ao exame físico auxilia no diagnóstico diferencial, sobretudo com processos infecciosos (hanseníase) e com doenças desmielinizantes crônicas.^2–5

O tipo de instalação do comprometimento quanto ao tempo (agudo, subagudo, crônico) possibilita inferir a pesquisa de etiologias mais comuns a cada contexto clínico, da mesma forma como ocorre nas PNs periféricas. As principais etiologias envolvidas com mononeuropatia múltipla na prática clínica envolvem DM, hanseníase e vasculites (isoladas ou sistêmicas), porém a HNPP deve ser sempre lembrada nesses contextos.^2–5

A Figura 1 mostra a abordagem diagnóstica prática das neuropatias quanto ao padrão de distribuição, padrão neurofisiológico e tempo de instalação.

A expressão “PN periférica” é reservada ao envolvimento de vários nervos de modo simétrico e, ao mesmo tempo, predominantemente distal, independentemente dos tipos de modalidades envolvidas: motoras, sensitivas ou autonômicas, de acordo com o padrão de envolvimento predominante (axonal ou desmielinizante) e tempo e forma de instalação (aguda ou crônica).^2–5

PNs axonais agudas têm como sua principal representante a porfiria aguda intermitente, podendo cursar com déficit motor agudo neuropático apendicular proximal. PNs axonais subagudas se associam a toxicidade medicamentosa, uremia, DM, síndromes carenciais (em especial, deficiência de vitamina B12), colagenoses, hipotireoidismo e HIV/aids.^2–5

PNs axonais crônicas geralmente se associam a DM tipo 2 (DM2), síndromes carenciais, paraproteinemias e CMT tipo 2. Das formas desmielinizantes uniformes, as principais etiologias são CMT tipos 1, 3 e 4, doença de Refsum e formas associadas às leucodistrofias metabólicas (doença de Krabbe e leucodistrofia metacromática). Das formas desmielinizantes não uniformes, a principal etiologia aguda é a SGB, e a crônica é a PIDC.^2–5

Investigação diagnóstica

Considerando-se paciente que se queixa de dor em ambos os MMII, sob uma forma simétrica de predomínio distal, e se apresenta, ao exame físico, com déficit motor distal nos MMII, associando-se a achados eletroneuromiográficos indicando comprometimento polineuropático, pode-se dizer que ele apresenta PN periférica, com envolvimento motor e sensitivo, predominantemente de fibras finas e mista (axonal e desmielinizante).

Eletroneuromiografia

O exame de ENMG, na maioria dos casos de PNs de fibras finas, não é capaz de detectar alterações nos protocolos utilizados de rotina — eventualmente, é sensível para a detecção de disfunção autonômica, por exemplo, na pesquisa do reflexo cutâneo-simpático. Dessa forma, a ausência de alterações neuropáticas sensitivas ou motoras nos estudos neurofisiológicos do paciente não afastaria a possibilidade de uma PN.^5–7

A ENMG, muitas vezes de difícil realização e inter­pretação, assume enorme importância para o diagnóstico. O exame de rotina divide-se em duas partes, estudo de neurocondução e eletromiografia (EMG) com agulha, detalhados a seguir.

Estudo de neurocondução

A fibra nervosa conduz o impulso elétrico em decorrência de propriedades de sua membrana, capaz de propagar o potencial de ação por toda a sua extensão. As fibras nervosas têm diâmetros que variam de 1 a 25µm e velocidades de condução de 1 a 100m/s. As fibras mais grossas conduzem mais rápido e isso se deve, principalmente, à mielina, um revestimento lipídico que funciona como um isolante elétrico revestindo o axônio.^5–7

As fibras amielínicas têm condução lenta, sob forma contínua. Já as fibras nervosas mielínicas têm velocidade de condução maior, que acontece de forma saltatória, de nodo de Ranvier a outro nodo de Ranvier. As fibras nervosas que rotineiramente são examinadas na ENMG são as mielínicas.^5–7

As fibras mielinizadas de maior calibre estão relacionadas com a sensibilidade profunda e com a motricidade, enquanto as fibras amielínicas estão relacionadas com o SNA e com dor, temperatura etc. Já as fibras aferentes sensitivas apresentam-se com diversos diâmetros, dependendo de suas funções.^5–7

Os exames de condução nervosa podem fornecer suporte para diagnóstico de neuropatia e constituem uma forma relativamente objetiva de seguir o curso da doença. Esses exames também podem levar o clínico a inferir se a doença está afetando principalmente os axônios ou suas bainhas de mielina —distinção importante no diagnóstico diferencial das doenças dos nervos periféricos — e fornecem indicação dos números de grandes axônios sensitivos e motores mielinizados funcionais em vários nervos, bem como a velocidade da transmissão de impulsos nessas fibras.^5–7

Se os exames de condução nervosa mostrarem diminuição das amplitudes motoras e sensitivas aliada à preservação das velocidades de condução, é provável que o processo patológico subjacente seja perda ou destruição dos axônios. Em contraste, se as amplitudes estiverem relativamente preservadas e houver retardo acentuado da velocidade de condução ou bloqueio de condução, é provável que exista alteração envolvendo a bainha de mielina.^5–7

Eletromiografia com agulha

Em um paciente com neuropatia periférica, a EMG com agulha é útil na detecção de pequenos graus de perda axonal que podem não ser verificados pelos exames de condução nervosa. O procedimento requer o registro da atividade elétrica em um músculo, por meio da inserção de um eletrodo com agulha. Os músculos são examinados durante o repouso e na contração voluntária leve.^5–7

Quando a atividade elétrica produz um padrão anormal, o eletromicrógrafo consegue determinar se o enfraquecimento apresentado pelo paciente resulta de um músculo adoecido ou de um nervo motor comprometido. A presença de fibrilações, de fasciculações ou de ondas positivas no músculo em repouso é diagnóstica de desnervação aguda das fibras musculares, ou seja, com comprometimento axonal.^5–7

Durante contração muscular, a presença de potenciais gigantes e duradouros, mas rarefeitos, típicos de reinervação, mostra lesão neurogênica crônica. O padrão em decremento progressivo dos potenciais à estimulação repetitiva indica comprometimento da junção neuromuscular. A presença de potenciais pequenos, mas com traçado cheio, é sugestiva de doença muscular.^5–7

A ENMG permite, ainda, diagnosticar miotonia (dificuldade de relaxamento após contração muscular, caracterizada eletromiograficamente pela presença de atividade elétrica rítmica prolongada, inicialmente de alta frequência e alta amplitude, com gradual diminuição) e diferenciar câimbra de contratura (estado de contração muscular sem atividade elétrica).^5–7

Outros exames

Neste tópico, serão abordados exames para identificação das neuropatias como ultrassonografia (USG) de nervo, ressonância magnética (RM), biópsia de nervo e de pele, histograma, entre outros.

Ultrassonografia

A USG de nervo, exame de fácil acessibilidade, pode ser realizada em clínicas, é bem-tolerada por crianças e tem sido útil, especialmente, para verificar alterações nos nervos e nos tecidos adjacentes, permitindo a determinação de diagnósticos etiológicos e acompanhamento da doença sob forma sequencial e suas respostas terapêuticas, por exemplo, nas neuropatias por compressão (síndrome do túnel do carpo, compressão do nervo ulnar no cotovelo, PN diabética e nas neuropatias inflamatórias).^8,9

Com o aperfeiçoamento do método de USG de nervo por meio de high-resolution ultrasound (HRU) associado a dois outros desenvolvimentos tecnológicos recentes — elastografia por onda de cisalhamento (em inglês, shear wave elastography [SWE]) e sistemas de pontuação por US (ultrasound scoring systems) —, é possível identificar a área de secção transversal do nervo e fluxo sanguíneo, e eco sonográfico e outras alterações de imagem, além de mostrar as características das alterações morfológicas do nervo periférico em pacientes com neuropatias.^8,9

Ressonância magnética

Métodos de RM têm sido desenvolvidos para avaliação dos nervos periféricos, apresentando utilidade nos processos inflamatórios, sobretudo naqueles que envolvem as raízes e os plexos.^8,10

Técnicas de alta resolução com quantificações fasciculares são promissoras, mas ainda faltam estudos sistemáticos para traduzir em ferramentas clínicas. São, ainda, necessários biomarcadores de imagem confiáveis para distinguir os 2 tipos de patologia do nervo:

• desmielinização;
• degeneração axonal.^8,10

Biópsia de nervo

A biópsia de nervo pode contribuir nos casos no diagnóstico diferencial de base axonal ou desmielinizante ou na pesquisa de substâncias específicas (como amiloide, globotriaosilceramida e outros componentes), apesar de, na maioria das neuropatias de fibras finas, a contribuição ser objetivamente pequena e menos expressiva que a observada na biópsia de pele.

Ainda, a biópsia de nervo pode ser útil do ponto de vista diagnóstico em casos de pacientes cuidadosamente selecionados.¹¹ Habitualmente, a biópsia de nervo é realizada em nervo sensitivo (sural ou fibular). O nervo sural é o preferencialmente escolhido para estudo das neuropatias, por ser exclusivamente sensitivo e de fácil acesso, por sua localização superficial.

O material coletado na biópsia de nervo, processado em laboratório especializado, é dividido em três fragmentos:

• um fragmento deverá ser incluído em formol, para serem realizadas colorações com hematoxilina e eosina, método tricromático de Masson, luxol fast blue, ácido periódico de Schiff (PAS), vermelho do congo (para material amiloide) e coloração para bacilos álcool-ácido-resistentes (método de Wade ou Faraco), pela alta frequência de neuropatia por hanseníase, no Brasil;
• outro fragmento é congelado em nitrogênio líquido para realização de técnicas imunoistoquímicas;
• outro fragmento será processado para cortes semifinos — 0,5 a 1µm (em azul de toluidina a 1%) —, ultrafinos (microscopia eletrônica) e, para a realização de técnica de teased fiber, será fixado, até o dia seguinte, em glutaraldeído a 2,5% em tampão cacodilato de sódio, 0,1M, e pH 7,4. Esse material será pós-fixado em tetróxido de ósmio (OsO₄) a 2%, por 2 horas, e desidratado em séries de concentrações crescentes de etanol (de 25 a 100%) e óxido de propileno; a seguir, será embebido em resina Epon 812®.

Além da análise morfológica, é fundamental a realização da morfometria, com avaliação de

• área transversal e diâmetro de cada fascículo;
• número de fibras mielínicas por mm²;
• diâmetros mínimos das fibras;
• relação do diâmetro do axônio/diâmetro da fibra;
• histograma de fibras mielinizadas e amielínicas.

A análise da biópsia de nervo deve ser feita sob forma sistematizada, iniciando-se por estudo em parafina, seguindo-se cortes semifinos, ultrafinos (microscopia eletrônica), microdissecção de fibras, teased fiber, imunoistoquímica e, se necessário, histograma.

Na biópsia de nervo, nos cortes transversais corados pelo azul de toluidina (semifino), a lesão axonal traduz-se por diminuição no número de fibras nervosas e pela presença de pequenos agrupamentos (cluster) de fibras mielinizadas de pequeno calibre, nos processos de reinervação. Na lesão desmielinizante aguda, podem ser encontradas fibras sem mielina ou desmielinização em atividade com macrófagos digerindo a mielina.

Após o processo de desmielinização na biópsia de nervo, a remielinização depende da proliferação das células de Schwann, por meio do processo de mitose, justificando desproporção entre a bainha de mielina e o calibre do axônio correspondente (mielina mais fina) e interposição de internodos de menor calibre (técnica de microdissecção).

Na lesão desmielinizante crônica, verificam-se, na biópsia de nervo, nervos com aspecto em casca de cebola (onion bulb), que representam a célula de Schwann formando várias camadas em torno do axônio, como mostra a Figura 2A–D.

Histograma

O histograma consiste na análise dos diâmetros das fibras nervosas e de seus números. Dependendo do diâmetro e do processo de mielinização ou não, as fibras nervosas podem ser classificadas em fibras mielinizadas de grande, médio ou pequeno (fina) calibre e fibras amielínicas. A análise pelo histograma permite identificar se a perda de fibras nervosas é universal, com envolvimento de todos os calibres, ou seletiva.¹¹

Biópsia de pele

Na biópsia de pele, uma minúscula amostra de pele é removida, com anestesia local, de um local específico na parte inferior da perna. O procedimento é bastante seguro e não requer pontos. Uma biópsia pode ser removida em consultório médico e enviada a um dos laboratórios especializados de anatomia patológica, para processamento e análise.¹¹

A biópsia de pele tem se tornado uma ferramenta útil para a análise de terminações de nervos periféricos. Na pele, há presença de terminais nervosos, tanto sensitivos quanto autonômicos, que são corados por marcador axonal protein gene product 9.5 (PGP 9.5). Número de fibras nervosas muito menor do que o habitual mostra que o paciente tem PN com comprometimento de fibra fina.¹¹

Outros testes

Testes mais costumeiramente utilizados para avaliar a função autonômica são os de função cardiovascular, de sudorese e de função de órgãos especiais, tais como pele, pupila e bexiga. Quando se suspeita de neuropatia autonômica, exames não invasivos devem ser usados, inicialmente, para confirmar o diagnóstico e para determinar se a via comprometida é a simpática, a parassimpática ou ambas.¹²

Em algumas situações, é necessária a realização de estudos mais detalhados, requerendo técnicas invasivas, com o objetivo de estabelecer o diagnóstico e localizar mais precisamente o local de lesão no SNA. Os testes de avaliação do SNA cardíaco servem para demonstrar sua integridade e podem estar relacionados com as manifestações decorrentes de seu acometimento.¹²

Os testes comumente empregados na avaliação do SNA cardíaco são os apresentados no Quadro 4.

QUADRO 4

TESTES DE AVALIAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTONÔMICO CARDÍACO
TESTE	DESCRIÇÃO
FC	Avaliar a média da diferença entre as FCs máxima e mínima obtidas durante a inspiração e a expiração dos ciclos respiratórios, com o paciente respirando na frequência de 6ciclos/min (0,1Hz) considerando-se alterado quando a diferença for <1,1.
Manobra de Valsalva	Manter o paciente em posição supina e instruir a soprar pelo bocal conectado a manômetro aneroide durante 15s após a inspiração profunda, mantendo pressão de 40mmHg; assim é obtida a taxa de Valsalva, que é a relação entre o maior intervalo RR (após a manobra) e o menor intervalo RR (durante a manobra) — considerada alterada quando a diferença é <1,1.
Teste de exercício isométrico (handgrip)	Manter 30% da contração máxima desenvolvida (avaliada por dinamômetro), durante 5 minutos — é considerado alterado aumento da PAD >16mmHg e elevação <10mmHg.
Teste ortostático ou posicional	Avaliar a FC até 60 batimentos cardíacos após o paciente assumir a posição ereta, verificando a relação do intervalo RR no ECG do 30º batimento em relação ao 15º a partir do início da manobra (relação 30:15) — é considerada alterado quando >1,04 e <1. Considera-se, também, normal a queda da PAS <10mmHg e alterada >30mmHg. Após ortostase, queda na PA superior a 20×10mmHg nos primeiros 3–5min é chamada hipotensão ortostática; quedas menores do que essa, acompanhadas de sintomas clínicos, são denominadas intolerância ortostática.
Tilt test	Determina a suscetibilidade das pessoas a episódios sincopais ou pré-sincopais por alterações no controle autonômico, permitindo-se diagnóstico mais precoce com fenômenos mais bem compreendidos. Tem-se demonstrado que as alterações neuro-humorais começam precocemente nos pacientes em posição de tilt test; são observados em indivíduos saudáveis, logo no início do exame, aumento na atividade simpática e redução na atividade parassimpática. Nos pacientes com tilt positivo, essas alterações não ocorrem imediatamente após inclinação — é observado declínio lento e paralelo na atividade simpática e parassimpática, com posterior aumento na atividade simpática antes da positivação e súbita queda posterior.
Teste de propranolol	Aplica-se 0,2mg/kg de propranolol por via venosa até o máximo de 10mg, estando o paciente em posição supina e monitorado pelo ECG, obtendo-se traçados de 10s no 1º, 5º e 10º minutos após a aplicação. Considera-se resposta normal a queda mínima de 12bpm de FC inicial.
Teste da atropina	Realiza-se após 1 dia do teste do propranolol, aplicando-se 0,04mg/kg de sulfato de atropina por via venosa, em paciente em posição supina e monitoração do ECG, obtendo-se traçados de 10s no 1º, 5º e 10º minutos após a injeção. Considera-se normal o aumento de 25% da FC inicial.
Teste da sudorese térmica	É um teste útil de avaliação de função simpática, que está alterado na maioria dos pacientes com neuropatia periférica diabética.

FC: frequência cardíaca; ECG: eletrocardiograma; PA: pressão arterial; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica.

Testes para identificação das neuropatias hereditárias

Etiologias genéticas hereditárias neurometabólicas para PN axonal com envolvimento de fibras finas ainda necessitam de investigação complementar aprofundada e específica, conforme demonstrado no Quadro 5.^2,3

QUADRO 5

PRINCIPAIS ETIOLOGIAS RELACIONADAS A NEUROPATIAS E FORMAS DE INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA
NEUROPATIA	DOENÇA	EXAMES
Mononeuropatia (ulnar, mediano, radial, fibular)	Causada por trauma	US
	Compressiva	US
	HNPP	Gene PMP22 (deleção)
Mononeuropatia múltipla: axonal	DM	Glicemia Curva glicêmica
	Hanseníase	Mitsuda Biópsia (pele, nervo) US
	Vasculite (PAN, AR, LES, CS, hepatite C, Wegener)	VHS PCR PR RS Crioglobulina Biópsia (nervo, músculo, pele)
Mononeuropatia múltipla: desmielinizante	PDIC	LCR
	HNPP	Gene PMP22 (deleção)
PN axonal aguda (dias)	Porfiria aguda intermitente e demais porfirias hepáticas agudas	Porfobilinogênio Urina — 24 horas; Delta-aminolevulínico na urina
	SGB axonal	LCR Painel anticorpos antigangliosídeos
PN axonal subaguda (poucas semanas)	Causada por metal pesado, vasculite	Arsênico Chumbo Tálio
PN desmielinizante aguda <2 meses)	SGB	LCR HIV
	Difteria	Swab de garganta
PN axonal crônica (>2 meses)	NHSM (CMT2)	Mitofusina 2
	Carencial/hipovitaminose, uso de drogas, causada por toxicidade (arsênico, chumbo, tálio, mercúrio, organofosforado)	EFP Vitaminas
	Infecciosa	RS
	Metabólica (rim, fígado, tireoide)	U/C TGO/TGP T4/TSH
	Mitocondrial (Narp)	Lactato biópsia (músculo) DNA mitocondrial
	Paraproteinemia	EFP Imunofixação Bence-Jones anti-GQ1b
PN desmielinizante crônica (>3 meses)	PDIC	LCR
	POEMS	EFP Imunofixação
	Hereditária: CMT1A, CMT1B, CMT1X, DS	PMP22 (duplicação) Proteína mielínica 0 Conexina
	Doença de Refsum	Ácido fitânico
Ataxia sensitiva	Déficit de vitamina B12, intoxicação por B6, SS, paraneoplasia, gamopatia monoclonal	B12 B6 Anticorpos anti-Ro e anti-La Biópsia salivar Anticorpos anti-Hu TC de tórax EFP Imunofixação anti-MAG
PN dolorosa	Amiloidose	TTR Biópsia (nervo, reto)
	Doença de Fabry	α-galactosidase A
	Doença celíaca	Antigliadina Antiendomísio A
Com comprometimento de nervos cranianos	SGB	LCR Anti-GQ1B
	Sarcoidose, causada por toxicidade (dietilenoglicol)	ECA Biópsia (nervo, músculo)

VHS: velocidade de hemossedimentação; PCR: proteína C-reativa; PR: perfil reumatológico (fator antinuclear [FAN], aDNA, fator reumatoide, autoanticorpos citoplasmáticos [c-Anca], autoanticorpos perinucleares [p-Anca], complemento); RS: reação sorológica (herpes, hepatite B e C, HIV, citomegalovírus [CMV], Lyme); anti-GQ1b: antigangliosídeo; NHSM: neuropatia hereditária sensitivo motora; EFP: eletroforese de proteínas; U/C: ureia/creatinina; TGO: transaminase glutâmica oxalacética; TGP: transaminase glutâmica pirúvica; T4: tiroxina; TSH: hormônio tireostimulante; Narp: neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa; POEMS: PN, organomegalia, endocrinopatia, proteína M e alteração de pele (skin); TC: tomografia computadorizada; anti-MAG: antiglicoproteína associada à mielina; TTR: transtirretina; ECA: enzima conversora de angiotensina. // Fonte: Adaptado de Félix e Oliveira (2010);² Barohn e Amato (2013);³ Watson e Dyck (2015);⁴ Bromberg (2005).⁵

O conhecimento sobre os defeitos genéticos específicos relacionados às diversas neuropatias hereditárias está se expandido rapidamente, porém a classificação clínica ainda é importante. A expressão “doença de CMT” é aplicada com frequência de maneira indistinta a qualquer tipo de neuropatia hereditária, embora seja mais útil dividir essas em três categorias principais, de acordo com as características clínicas:^3–6

• neuropatia sensitiva e motora hereditária;
• neuropatia autonômica e sensitiva hereditária;
• neuropatia motora hereditária (também denominada atrofia muscular espinhal).

Defeitos genéticos nas neuropatias hereditárias têm sido rapidamente identificados, e os testes para detecção de alguns desses defeitos atualmente são amplamente disponibilizados (por exemplo, duplicação do gene PMP22 [neuropatia sensitiva e motora hereditária de tipo 1] e mutações no gene da conexina-32 [neuropatia sensitiva e motora hereditária ligada ao X]).^3–6

Embora ainda não existam terapias específicas para neuropatias hereditárias monogênicas, o diagnóstico apropriado continua sendo importante para fins de prognóstico, ensino e aconselhamento genético. De forma geral, os déficits associados à maioria das neuropatias hereditárias apresentam evolução bastante lenta, a expectativa de vida é normal e a maioria dos pacientes preserva a capacidade de andar por toda a vida.^3–6

Dor neuropática associada à doença de Fabry

Geralmente, os sintomas da doença de Fabry iniciam durante a infância ou na adolescência. A evolução clínica é com piora progressiva e óbito por volta dos 41 anos de idade. Embora seja uma condição que afete predominantemente os homens, as mulheres podem apresentar a doença e desenvolver os sintomas clínicos.

Comprometimentos

Entre os comprometimentos associados ao depósito da globotriaosilceramida, destacam-se os descritos no Quadro 6.¹³

QUADRO 6

Comprometimentos associados ao depósito da globotriaosilceramida
COMPROMETIMENTO		DESCRIÇÃO
Neurológico	AVC	O comprometimento cerebrovascular e isquêmico é mais frequente no grupo de homozigotos e heterozigotos sintomáticos, com predileção de envolvimento no sistema arterial vertebrobasilar. As artérias apresentam-se de calibre reduzido, com diminuição do lúmen, causando diminuição no fluxo sanguíneo e tortuosidade arterial, que envolve as artérias pontinas, ocasionando infartos no mesencéfalo e na ponte. A associação frequente de HAS e uremia se relaciona com hemorragia cerebral.
	Neuropatia	O depósito de GL-3 na vasa nervorum compromete a função nervosa, especialmente a dos nervos mais finos, que estão associados ao mecanismo da dor. Deve-se chamar a atenção que, embora o comprometimento dos nervos seja muito frequente na doença de Fabry, sua ocorrência isoladamente não tem sido relatada até o momento.
Dermatológico	Lesões puntiformes com angiectasia avermelhada (angioqueratomas) frequentemente localizadas na região umbilical e nos joelhos	Os angioqueratomas estão relacionados a acúmulo de GL-3 nos vasos endoteliais e epiteliais, ocasionando aumento do tamanho e tortuosidade, formando as lesões características, que aumentam com a idade.
Oftalmológico	Opacidade corneana	O depósito de GL-3 nos vasos sanguíneos do olho ocasiona alteração corneana, que se apresenta sob a forma de desenho semelhante aos raios de uma roda de bicicleta (córnea verticilata). Isso pode ser detectado por meio de um simples exame de oftalmoscopia com lâmpada de fenda.
Cardiovascular	Miocardiopatia	Acúmulo de GL-3 ocasiona alteração progressiva tanto no músculo cardíaco como na válvula. A presença de prolapso mitral é relatada em 55% dos homozigotos. O ECG revela encurtamento do intervalo ST e alterações na regularização ventricular.
	Valvulopatia
Nefrológico	Insuficiência renal crônica	Lesões renais e albuminúria já foram descritas desde 1898. São caracterizadas pela presença de extensos acúmulos de gordura nos podócitos glomerulares e nas células endoteliais tubulares distais. Muitos pacientes tornam-se urêmicos, requerendo hemodiálise e transplante renal
Gastrenterológico	Náusea e diarreia	Frequentemente associadas a envolvimento do sistema autonômico.

AVC: acidente vascular cerebral; HAS: hipertensão arterial sistêmica. // Fonte: Adaptada de Lacomis e colaboradores (2005).¹³

Manifestações isoladas de comprometimentos clínicos são incomuns na doença de Fabry, especialmente quando a dosagem da atividade da α-galactosidase A é inferior a 1%.¹³

Tratamento

Os principais objetivos na terapêutica da dor neuropática associada à doença de Fabry envolvem o tratamento e a prevenção de complicações sistêmicas extraneurológicas relacionadas à doença neurometabólica (nefropatia, oftalmopatia, cardiomiopatia) e controle sintomático da dor neuropática (e estabilização de progressão dos sintomas e sinais periféricos da doença).

Entre os medicamentos utilizados para o controle da dor na doença de Fabry, destacam-se os apresentados no Quadro 7.

QUADRO 7

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOENÇA DE FABRY
CLASSE	FÁRMACO	DOSAGEM
Anticonvulsivantes	Carbamazepina	400–1.600mg/dia
	Oxcarbazepina	600–1.200mg/dia
	Difenil-hidantoína	300–400mg/dia
	Valproato de sódio	500–1.500mg/dia
	Lamotrigina	50–400mg/dia
	Topiramato	50–200mg/dia
	Gabapentina	900–3.600mg/dia
	Pregabalina	75–300mg/dia
Antidepressivos	Amitriptilina	50–150mg/dia
	Nortriptilina	50–150mg/dia
	Maprotilina	50–150mg/dia
	Duloxetina	60mg/dia
Neurolépticos	Flufenazina	2–20mg/dia
	Levomepromazina	25–500mg/dia
	Clorpromazina	50–600mg/dia
Antiarrítmicos	Lidocaína	5mg/kg/h/6h
	Mexiletina	600mg/dia
Antiespástico	Baclofeno	10–30mg/dia
Opioides	Tramadol	100–300mg/dia
	Oxicodona	20–60mg/dia
	Sulfato de morfina	20–90mg/dia
	Metadona	150–400mg/dia
	Fentanil transdérmico	até 75mg/dia
Anestésicos locais	Capsaicina (creme tópico)	—

// Fonte: Adaptado de Watson e Dyck (2015);⁴ Attal e colaboradores (2010).¹⁴

Conclusão

Reconhecer os principais grupos de neuropatias periféricas na prática clínica é etapa essencial no processo de decisão pela melhor opção terapêutica, conforme a etiologia envolvida. A história clínica precisa e a técnica semiológica bem aplicadas são elementos-chave na escolha dos métodos de investigação subsidiária mais adequados individualmente.

A heterogeneidade de etiologias e de mecanismos fisiopatológicos é característica das principais doenças dos nervos e, frequentemente, torna-se elemento principal nas decisões inadequadas da terapêutica.

Atividades: Respostas

Atividade 1

RESPOSTA: No caso clínico, houve extensa investigação etiológica para as causas principais relacionadas à dor neuropática e às PNs sensitivo-motoras com envolvimento de fibras finas. São afastados comprometimentos expressivos de múltiplas topografias, à exceção de achados microangiopáticos nos estudos de imagem. As principais etiologias metabólicas adquiridas, carenciais, tóxicas, infecciosas, inflamatórias e autoimunes foram afastadas. Entre as possibilidades etiológicas, o paciente do caso clínico ainda não havia sido submetido à investigação laboratorial complementar para doença de Fabry.

Atividade 2

RESPOSTA: O diagnóstico de doença de Fabry do paciente do caso clínico foi confirmado por meio da dosagem plasmática da enzima α-galactosidase A, que se mostrou praticamente indetectável na amostra coletada (inferior a 1%). Após a confirmação da doença de Fabry, o paciente foi submetido a uma extensa investigação para identificação de comprometimento de outros sistemas e não foi caracterizada qualquer anormalidade dermatológica, oftalmológica, cardiológica ou nefrológica.

Atividade 3

RESPOSTA: Este não é um caso comum, com envolvimento isolado do nervo periférico, cuja pista diagnóstica era a dor neuropática considerada refratária e intratável.

Atividade 4

RESPOSTA: Por ser uma doença potencialmente tratável, optou-se pela administração da enzima α-galactosidase — terapia de reposição enzimática (agalsidade β) —, que resulta em clearance significativo dos lipídeos das células endoteliais dos capilares peritubulares, capilares glomerulares e vasos arteriais/arteriolares. A dosagem recomendada do medicamento é de 0,9 a 1,1mg/kg de peso corporal, administrada a cada 2 semanas, IV. A taxa inicial de infusão IV não deve ser superior a 0,25mg/minutos (15mg/hora). Depois que a tolerância do paciente estiver estabelecida, a taxa da infusão pode ser aumentada em incrementos de 0,05 a 0,08mg/min (3 a 5mg/hora) a cada nova infusão. Da mesma forma, optou-se por manter terapêutica sintomática, com o uso de fármacos antiepilépticos para tratamento da dor neuropática, com gabapentina, 300mg, 2cp, de 8 em 8 horas (1.800mg/dia) e carbamazepina, 200mg, de 8 em 8 horas (600mg/dia). As principais condutas terapêuticas na dor neuropática incluem o controle sintomático otimizado (com uso de medicamentos de classes apropriadas — fármacos antiepilépticos estabilizadores de membrana no controle da dor neuropática, e não de analgésicos simples e anti-inflamatórios), evitar o uso de fármacos neurotóxicos para o nervo periférico e tratamento etiológico específico por meio da terapia de reposição enzimática nesse erro inato do metabolismo. Nessa situação, após o diagnóstico de doença de Fabry, o paciente do caso clínico recebeu terapêutica específica com terapia de reposição enzimática, mantendo o perfil de queixas clínicas prévias, sem evolução com complicações sistêmicas extraneurológicas significativas; contudo, sem reversão dos sintomas neuropáticos, necessitando de altas doses de fármacos antiepilépticos para tratamento da dor neuropática. Não progrediu com complicações autonômicas significativas.

Atividade 5

RESPOSTA: No tratamento da dor neuropática apresentada pelo paciente do caso clínico, há diferentes esquemas terapêuticos a serem utilizados na dependência da etiologia envolvida. Para PN diabética dolorosa, duloxetina (doses efetivas, geralmente, entre 60 e 120mg/dia), gabapentina (doses efetivas, em geral, entre 900 e 2.700mg/dia), pregabalina (doses efetivas, comumente, entre 75 e 150mg/dia), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina com doses efetivas, geralmente, entre 25 e 75mg/dia). Para neuralgia pós-herpética, gabapentina, pregabalina, antidepressivos tricíclicos, patch (melhor adesivo) de lidocaína. A mesma faixa terapêutica usada nas demais etiologias. Para neuralgia do trigêmeo clássica, carbamazepina (doses efetivas, geralmente, entre 600 e 1.200mg/dia), oxcarbazepina (doses efetivas, comumente, entre 400 e 800mg/dia). Para dor de origem central, gabapentina, pregabalina, antidepressivos tricíclicos. Para neuropatia de fibras finas de etiologia indefinida, antidepressivos tricíclicos, gabapentina, pregabalina, carbamazepina, duloxetina. Raramente há associação temporária com opioides (tramadol, dose efetiva média de 100 a 150mg/dia).

Atividade 6

RESPOSTA: Nervo periférico é a estrutura responsável pelo transporte de informação ao cérebro, com funções motoras e sensitivas.

Atividade 7

RESPOSTA: Neuropatia é uma doença que atinge o funcionamento dos nervos periféricos, podendo afetar a sensibilidade e/ou a motricidade.

Atividade 8

RESPOSTA: PN caracteriza a doença de vários neurônios. Ainda que redundante, a expressão PN periférica é a mais utilizada para referir situações clínicas relacionadas aos nervos.

Atividade 9

RESPOSTA: Dor neuropática é uma dor crônica que acomete o indivíduo quando os nervos sensitivos do SNC e/ou do SNP são lesionados e/ou danificados.

Atividade 10 // Resposta: A

Comentário: Fibras do tipo C e Aδ são as representativas de neuropatias de fibras finas. A hanseníase pode, na sua evolução, comprometer fibras finas, mas não é o padrão exclusivo nem o mais frequente.

Atividade 11 // Resposta: D

Comentário: DM, intolerância à glicose, amiloidose e mutações do gene SCN9A representam causas potenciais de PNs de fibras finas.

Atividade 12 // Resposta: D

Comentário: As mononeuropatias múltiplas podem ser tanto dolorosas quanto indolores. Entre suas causas hereditárias, a HNPP e a amiloidose hereditária associada à TTR podem originar tal padrão de envolvimento.

Atividade 13

RESPOSTA: Testes mais costumeiramente utilizados para avaliar a função autonômica são os de função cardiovascular, de sudorese e de função de órgãos especiais, como pele, pupila e bexiga. Quando se suspeita de neuropatia autonômica, exames não invasivos devem ser usados inicialmente para confirmar o diagnóstico e determinar se a via comprometida é a simpática, a parassimpática ou ambas.

Atividade 14

RESPOSTA: Os exames para avaliar os nervos periféricos são divididos em duas etapas, estudo de neurocondução e EMG com agulha. Há também US de nervo, RM, biópsia de nervo, histograma e biópsia de pele.

Atividade 15 // Resposta: C

Comentário: Alodinia é achado característico de pacientes com neuropatias de fibra fina. Amiotrofia distal e fasciculações distais são observadas em lesões da ponta anterior da medula espinhal ou de comprometimento axonal motor grave do nervo.

Atividade 16 // Resposta: A

Comentário: Na mucopolissacaridose do tipo II (síndrome de Hunter), é frequente a ocorrência de neuropatia na forma de síndrome do túnel do carpo e outras neuropatias compressivas, além de retinose pigmentar, cardiomiopatia, valvopatias, baixa estatura e alterações esqueléticas.

Atividade 17 // Resposta: B

Comentário: O uso de analgésicos comuns e AINHs não apresenta efeito terapêutico sintomático significativo.

Atividade 18 // Resposta: B

Comentário: O histograma da paciente aponta perda acentuada de fibras amielínicas e mielínicas de pequeno calibre. O comprometimento na neuropatia motora multifocal com bloqueio de condução é exclusivamente motor, e a biópsia do nervo sensitivo é normal. Portanto, excluem-se arreflexia e neuropatia motora multifocal com bloqueio de condução.

Atividade 19 // Resposta: A

Comentário: Gamopatias monoclonais não são relacionadas a neuropatias de instalação aguda. Porfirias hepáticas agudas, SGB e suas variantes e a infecção pelo vírus HIV em fase de soroconversão são importantes etiologias de paralisias flácidas agudas.

Referências

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Como citar a versão impressa deste documento

Oliveira ASB, Rezende Pinto WBV, Freitas MRG. Investigação das neuropatias periféricas. In: Academia Brasileira de Neurologia; Nitrini R, Smid J, von Glehn F, Marques Júnior W, Pereira CB, Cendes F, organizadores. PRONEURO Programa de Atualização em Neurologia: Ciclo 2. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2022. p. 121–58. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 4). https://doi.org/10.5935/978-65-5848-583-4.C0004