NOVIDADES EM ANTICOAGULANTES E ANTIPLAQUETÁRIOS

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• descrever as principais características dos antitrombóticos;
• identificar as diferenças entre os antitrombóticos;
• determinar as condições clínicas em que há benefício do uso da terapia antitrombótica;
• revisar as principais novidades relacionadas à terapia antitrombótica;
• selecionar o esquema antitrombótico apropriado para cada perfil de paciente.

Esquema conceitual

Introdução

O trombo sanguíneo é definido como uma massa formada por componentes do sangue, a qual pode ocorrer em qualquer local do sistema circulatório (artérias, veias, capilares, câmaras cardíacas). Esses trombos podem ser oclusivos, quando a rede de fibrina ocupa todo o lúmen do vaso (e resultam na obstrução ao fluxo sanguíneo), ou murais, quando se encontram aderidos a apenas uma das paredes do vaso, permitindo o fluxo através da extremidade não aderida.

Além do grau de obstrução, os trombos podem ser classificados quanto ao seu componente principal em trombos vermelhos (ricos em fibrina e eritrócitos), trombos brancos (compostos predominantemente por plaquetas) e trombos mistos (plaquetas e fibrina de forma balanceada). Embora seja útil essa classificação didática, é importante entender que os trombos brancos acabam acumulando trama de fibrina e células vermelhas ao longo das horas.

A terapia antitrombótica, por definição, representa o uso de medicamentos que evitam a formação de trombos. Uma vez que os trombos são compostos de agregados de plaquetas e de redes de fibrina, os medicamentos que evitam o desenvolvimento do trombo são aqueles que inibem a agregação plaquetária (antiagregantes plaquetários) ou a formação de fibrina (anticoagulantes).

A classificação dos tipos de trombos ajuda a entender a terapia antitrombótica, uma vez que os trombos arteriais apresentam importante componente plaquetário e, por consequência, os antiplaquetários representam a base terapêutica da doença aterotrombótica. Já no tromboembolismo venoso (TEV), os trombos são fundamentalmente vermelhos, portanto, os anticoagulantes são os medicamentos antitrombóticos fundamentais.

Além disso, os trombos oclusivos apresentam indicação de fibrinolíticos para quebra da rede de fibrina que sustenta o trombo que oclui o vaso sanguíneo. Esses conceitos clássicos têm sido aprimorados com base em novas evidências que exploram cenários mais complexos e que colocam na balança os riscos e os benefícios dos inúmeros esquemas antitrombóticos nas diferentes situações clínicas.

Este capítulo apresenta uma revisão didática sobre as atuais evidências e as mais recentes novidades sobre antiplaquetários e anticoagulantes.

Paciente de 68 anos de idade, sexo masculino, diabético, hipertenso, portador de adenocarcinoma gástrico e obeso (IMC de 35kg/m²) procurou atendimento médico com relato de tosse seca, odinofagia, febre, anosmia e hiporexia há 5 dias, evoluindo há aproximadamente 1 dia com queixa de dispneia. Ao exame físico, apresenta(-se):

• regular estado geral;
• febril (temperatura de 38,1ºC);
• ritmo cardíaco regular;
• pressão arterial (PA) de 150x90mmHg;
• frequência cardíaca (FC) de 112bpm;
• murmúrio vesicular globalmente diminuído, porém com presença de estertoração difusa;
• frequência respiratória (FR) de 30irpm, com presença de esforço respiratório, mantendo saturação de oxigênio (SatO₂) de 81% em ar ambiente com tempo de enchimento capilar em 4 segundos;
• não detectado edema de membros inferiores ou turgência jugular.

O paciente informou não ter recebido vacina para COVID-19 e relata ter viajado recentemente de avião com colega cujo exame diagnóstico para infecção por SARS-CoV-2 resultou positivo logo após a viagem. Frente ao quadro clínico do paciente, foram realizadas oxigenoterapia e ventilação não invasiva, porém, por permanência do desconforto respiratório e risco de fadiga, o paciente evoluiu com necessidade de intubação orotraqueal (IOT) ainda no pronto atendimento.

Foi realizada tomografia de tórax, que detectou acometimento pulmonar bilateral e periférico em vidro fosco de aproximadamente 75%. Foram realizados exames laboratoriais, cujos resultados evidenciaram leucopenia, D-dímero de 700ng/mL e relação PaO₂/FiO₂ menor que 150mmHg. O paciente foi posteriormente encaminhado à unidade de terapia intensiva (UTI), na qual foi confirmada infecção por SARS-CoV-2, permanecendo ali por 16 dias em ventilação mecânica.

Terapêutica

Objetivos do tratamento

As complicações trombóticas da COVID-19 estão diretamente relacionadas à gravidade da doença e à maior mortalidade. O uso de anticoagulantes tem como objetivo reduzir o risco de eventos trombóticos.

Condutas

O médico solicitou D-dímero e aguardou o resultado do exame para definir a dose do anticoagulante. O D-dímero apresentou nível 5 vezes maior do que o valor de referência. Devido ao resultado do exame, o médico iniciou enoxaparina 1mg/kg, de 12/12 horas. No 5º dia de UTI, o paciente apresentou hematúria e sangramento na aspiração traqueal, sendo retirado o anticoagulante por 24 horas e reintroduzido em dose profilática após a melhora do sangramento.

Acertos e erros no caso

As medidas iniciais de suporte à vida foram acertadas e fundamentais para salvar esse paciente grave. Entretanto, não há indicação de anticoagulação plena de rotina no paciente hospitalizado por COVID-19. A escolha da dose profilática tem se mostrado muito consistente em pacientes críticos (UTI), uma vez que as evidências não mostraram benefício da anticoagulação plena ou mesmo de doses intermediárias nessa população. Portanto, no paciente do caso clínico, a escolha da anticoagulação plena foi equivocada.

Em relação à utilização do D-dímero para definir a dose do anticoagulante, esse é outro erro na condução do caso. Mesmo nos estudos de pacientes internados fora da UTI (não críticos), em que houve benefício da anticoagulação plena, não há relação do D-dímero com o resultado do estudo, ou seja, não se deve definir a estratégia antitrombótica exclusivamente pelo D-dímero.

Evolução do paciente

O paciente manteve a dose profilática de enoxaparina até a alta hospitalar e recebeu alta com rivaroxabana 10mg/dia por 35 dias, com encaminhamento para reabilitação.

Recursos terapêuticos

Todo paciente hospitalizado por COVID-19 deve receber anticoagulação pelo menos em dose profilática. Essa estratégia pode ser adaptada para doses maiores ou indicada profilaxia estendida em casos selecionados.

Farmacoterapia

As doses habituais de anticoagulantes para tromboprofilaxia devem ser seguidas (Tabela 1), sendo necessários ajustes apenas em situações devidamente justificadas.

Tabela 1

POSOLOGIA HABITUAL DE PROFILAXIA QUÍMICA
Heparina de baixo peso molecular	Enoxaparina 40mg, SC, 1x/dia Dalteparina 2.500 a 5.000UI, SC, 1x/dia
Fondaparinux	2,5mg, SC, 1x/dia
Heparina não fracionada	5.000UI, SC, a cada 8 ou 12 horas

SC: via subcutânea. // Fonte: Elaborada pelos autores.

Em relação aos anticoagulantes orais diretos (DOACs), são aprovados para profilaxia de TEV em artroplastia de quadril e joelho:

• dabigatrana* 220 ou 150mg/dia — em geral, (re)inicia 110mg 1 a 4 horas pós-cirurgia e depois 220mg/dia do segundo dia em diante;
• apixabana* 2,5mg 2x/dia — em geral, (re)inicia 12 a 24 horas pós-cirurgia;
• rivaroxabana* 10mg/dia — em geral, (re)inicia 6 a 10 horas pós-cirurgia.

O Food and Drug Administration (FDA) aprovou a rivaroxabana* 10mg/dia para pacientes clínicos selecionados.

Informações complementares

Implicação terapêutica do tipo de doença trombótica

Na doença aterotrombótica, a maior participação do componente plaquetário nesses tipos de trombos implica clinicamente na terapia para prevenção e tratamento de infarto agudo do miocárdio (IAM) ou acidente vascular cerebral (AVC) aterotrombótico,¹ os quais têm como pedra angular o uso de antiplaquetários, em particular, o ácido acetilsalicílico* (AAS).

De qualquer forma, há maior relevância no uso de antiplaquetários, uma vez que, no esquema terapêutico do IAM, devem ser utilizados 2 medicamentos antiplaquetários, tanto na fase aguda como na alta pós-IAM.

No esquema do anticoagulante, é usado, via de regra, apenas um medicamento e apenas na fase aguda (há atualmente uma alternativa com o uso de anticoagulante em dose baixa na prevenção secundária de eventos desses pacientes, porém essa terapia ainda não faz parte de uma recomendação rotineira no pós-IAM).

A Figura 1 ilustra o mecanismo de formação dos trombos.

No TEV e no trombo intracardíaco, os anticoagulantes (evitam a formação de fibrina) representam a base do tratamento dessas doenças, tanto na fase aguda como na prevenção primária e secundária.

Opções terapêuticas

Os mecanismos de ação e as características farmacocinéticas dos principais antiplaquetários e anticoagulantes disponíveis no meio estão resumidos no Quadro 1.

Quadro 1

CARACTERÍSTICAS FARMACODINÂMICAS E FARMACOCINÉTICAS DOS ANTICOAGULANTES ORAIS
Mecanismo de ação			Aspectos relevantes da farmacologia
Anticoagulantes parenterais	Heparina não fracionada	Atua via antitrombina III e potencializa a ação anti-IIa e anti-Xa	Molécula extensa que, além do pentassacarídeo que se liga à antitrombina, apresenta outras partes que podem se ligar às proteínas plasmáticas e, por consequência, tem as seguintes limitações: ação não previsível (monitorar TTPa ou anti-Xa) e mais efeitos colaterais (p.ex., plaquetopenia).
	Heparina de baixo peso molecular	Atua via antitrombina III e potencializa a ação anti-IIa e anti-Xa (predomínio anti-Xa)	Molécula fracionada com ação mais previsível (não necessita monitoramento) e apresenta menos efeitos colaterais; por ter ação predominante anti-Xa, se houver necessidade de monitoramento, o exame ideal é o anti-Xa.
	Fondaparinux	Atua via antitrombina III e potencializa ação específica anti-Xa	Molécula sintética que reproduz apenas a sequência de pentassacarídeo da heparina que se liga à antitrombina sem a parte adicional da molécula que gera ligação com outras proteínas plasmáticas (menos efeitos colaterais).
Anticoagulantes orais	Varfarina	Inibe a síntese dos fatores de coagulação da vitamina K dependentes	Necessita dias para atingir pico de ação (72 a 96 horas) e apresenta baixíssima eliminação renal (<1%). Sofre interferências externas (alimentos, entre outros) e necessita de monitoramento (RNI).
	Dabigatrana	Antitrombina (anti-IIa)	DOAC de baixa biodisponibilidade (~6%) e maior eliminação renal (~80%).
	Apixabana	Anti-Xa	DOAC de mais baixa eliminação renal (~27%).
	Edoxabana	Anti-Xa	DOAC de alta eliminação renal (50 a 60%), cujo efeito pode ser reduzido nos casos de CrCl muito elevados.
	Rivaroxabana	Anti-Xa	Ingestão da rivaroxabana junto com alimentos é recomendada para aumentar a biodisponibilidade.
Antiplaquetários orais	AAS	Inibe a cicloxigenase (acetila irreversivelmente essa enzima) com redução da produção de tromboxano A2	Início de ação em 20 a 30 minutos; pico = 1 a 2 horas (forma não tamponada) e 3 a 4 horas (revestimento entérico). Nas síndromes coronárias agudas, recomenda-se mastigar e engolir o comprimido não tamponado para rápido início de ação (<15 a 30 minutos).
	Clopidogrel	Inibidor do receptor PY12 (via do ADP) da classe dos tienopiridínicos	Como todo tienopiridínico, é uma pró-droga (necessita ativação hepática) e gera bloqueio irreversível do receptor P2Y12 do ADP.
	Prasugrel	Inibidor do receptor PY12 (via do ADP) da classe dos tienopiridínicos	Apesar de ser uma pró-droga (como todo tienopiridínico), necessita apenas de uma fase de metabolização hepática e atinge rapidamente (30 minutos) ação antiplaquetária efetiva (~ ao ticagrelor).
	Ticagrelor	Inibidor do receptor PY12 (via do ADP) da classe CPTPs	Fármaco ativo (não necessita de ativação hepática) e que bloqueia, de forma reversível, o receptor P2Y12.
Antiplaquetário venoso	Tirofiban	Bloqueio reversível da glicoproteína IIb/IIIa	Início de ação quase imediato (primeiros minutos).

TTPa: tempo de tromboplastina parcial ativada; RNI: razão normalizada internacional; DOACs: anticoagulantes orais diretos; AAS: ácido acetilsalicílico; ADP: difosfato de adenosina; CPTPs: ciclo-pentil-triazolo-pirimidinas; CrCl: clearance de creatinina. // Fonte: Elaborado pelos autores.

Há ainda medicamentos menos utilizados ou não disponíveis no Brasil, como:

• hirudina e bivalirudina: anticoagulantes parenterais de ação direta antitrombina;
• ticlopidina: antigo antiplaquetário com ação no receptor P2Y12, que atualmente é pouco utilizado devido a seus efeitos colaterais hematológicos, que incluem púrpura trombocitopênica trombótica;
• abciximab: inibidor da glicoproteína IIb/IIIa;
• cangrelor: inibidor do receptor P2Y12 parenteral;
• receptor PAR-1 (peroxisome activated receptor 1): uma nova classe de antiplaquetários que são inibidores específicos do receptor de trombina na plaqueta.

Esses medicamentos não serão detalhados neste capítulo, tendo em vista a menor relevância para a realidade nacional de opções terapêuticas.

Indicações estabelecidas para uso de antitrombóticos

Os antiplaquetários e anticoagulantes são medicamentos que inibem diferentes fases da coagulação, sendo chamados de forma conjunta de antitrombóticos. Os antiplaquetários atuam na fase de hemostasia primária por inibição da ativação plaquetária, especialmente no sentido de minimizar a agregação das plaquetas, enquanto os anticoagulantes atuam de forma direta ou indireta na cascata de coagulação, evitando a formação da rede de fibrina.

Apesar das diversas estratégias para prevenção secundária nas doenças cardiovasculares (DCVs), a incidência de eventos recorrentes ainda é em torno de 5 a 10% ao ano. O uso de novos fármacos antitrombóticos ou uma associação deles vem sendo estudados para aprimorar os resultados da prevenção secundária.

O estudo COMPASS² avaliou a eficácia e a segurança da rivaroxabana* para a prevenção de eventos como morte cardiovascular, IAM e AVC em pacientes com doença arterial coronária ou doença arterial periférica.

Quando comparada ao AAS* isoladamente, a combinação de baixa dose de rivaroxabana* (2,5mg, 2x/dia) com 100mg de AAS* foi associada à redução nos eventos isquêmicos (principalmente AVC) e na mortalidade, sem aumentar, de forma significativa, a taxa de sangramentos intracranianos ou fatais, tendo apresentado benefício líquido na análise conjunta de eficácia e segurança.²

Já nas doenças relacionadas a eventos tromboembólicos (por exemplo, FA), o bloqueio na formação de fibrina apresenta maior importância do que a ação antiplaquetária. Dessa forma, em casos como TEV e FA, seria indicado o uso de anticoagulante como medicamento antitrombótico de eleição.

O Quadro 2 e a Tabela 2 apresentam as indicações clínicas dos principais antiplaquetários e anticoagulantes (novas indicações serão pormenorizadas a seguir) e um resumo das doses específicas para o tratamento de TEV.

Quadro 2

ANTITROMBÓTICOS INDICADOS DE ACORDO COM A SITUAÇÃO CLÍNICA
Medicamento	Indicação clínica
Prevenção primária cardiovascular3	O benefício líquido é questionável na prevenção primária, pois o benefício na prevenção de eventos cardiovasculares costuma ser semelhante ao risco hemorrágico. De qualquer forma, pode ser considerado (recomendação IIb nível de evidência A) em prevenção primária o uso de AAS em doses baixas (81–100mg) em pacientes entre 40 e 70 anos de alto risco cardiovascular e baixo risco de sangramento, em particular, em uma situação de previsão de uso de longa duração. *Não administrar em pacientes com risco elevado de sangramento e não administrar de rotina em pacientes acima dos 70 anos (classe III).
SCA sem elevação de ST não tratada por ICP (conduta clínica ou cirúrgica)4	Anticoagulante parenteral em dose plena* até alta ou cirurgia + DAPT com AAS e inibidor do receptor P2Y12 (melhor evidência nesse cenário seria com ticagrelor).
SCA com ou sem elevação de ST tratado com ICP4,5	Anticoagulante parenteral em dose plena* até ICP + DAPT com AAS e inibidor do receptor P2Y12 (preferência por prasugrel ou ticagrelor, tendo algumas evidências favoráveis nesse cenário ao prasugrel).
SCA com elevação de ST tratado com fibrinolítico5	Anticoagulante parenteral em dose plena* até ICP pós-fibrinólise + DAPT com AAS + clopidogrel (há possibilidade de migração para ticagrelor ou prasugrel após 24 a 48 horas, embora não haja um benefício claramente demonstrado nesse grupo para esses novos antiagregantes plaquetários).
AVC não cardioembólico6,7	Uso isolado de AAS (ataque 300mg no primeiro dia ou 24 horas pós-trombólise e manutenção em doses baixas, p.ex., 100mg) é ainda o padrão de terapia antitrombótica. Nos pacientes com AIT de alto risco (ABCD2 escore ≥4) ou nos casos de AVC não cardioembólico <24 horas com escala do NIH ≤3, há recomendação de DAPT por 90 dias (e depois manter monoterapia antiplaquetária).
Prevenção primária (FA) e secundária de AVC cardioembólico8	Anticoagulante oral, preferencialmente DOACs, entretanto, nos casos de prótese mecânica e nos casos de FA com estenose mitral moderada/grave, a recomendação é de AVK.
Prevenção secundária de longo prazo (doença coronária, cerebrovascular ou arterial periférica) 3,9–13	Uso isolado de AAS em doses baixas (81–100mg) ou Se risco de sangramento for aceitável, pode-se utilizar associação de AAS + inibidor de P2Y12 (clopidogrel é opção com base na subanálise do estudo CHARISMA,9 entretanto, essa recomendação de DAPT é especialmente válida nos casos com mais de 1 ano pós-IAM com base nos estudos PEGASUS10 e DAPT,2 que incluíram pacientes com ticagrelor e prasugrel) ou Uso de AAS em doses baixas + rivaroxabana 2,5mg, de 12/12 horas (pacientes com doença coronária e/ou doença arterial periférica11–13).
Profilaxia hospitalar de TEV14	Não ortopédicos: anticoagulação parenteral em dose baixa (heparina não fracionada 5.000UI, de 8/8 horas; enoxaparina 40mg, 1x/dia; fondaparinux 2,5mg, 1x/dia). Ortopédicos: além das opções citadas, os DOACs são muito utilizados para profilaxia estendida em artroplastias de quadril e joelho por até 35 dias nas seguintes doses: rivaroxabana (10mg/dia); dabigatrana (220 ou 150mg/dia); apixabana (2,5mg, 2x/dia). *AAS e AVK são alternativas para profilaxia estendida (pós-alta hospitalar), embora com evidências mais limitadas.
Profilaxia primária de TEV em paciente oncológico (profilaxia ambulatorial)15	Em pacientes de alto risco de acordo com escore de Khorana ≥2 (especialmente a partir do escore 3) e/ou tipo de tumor de alto risco (p.ex., pâncreas, estômago, pulmão) ± D-dímero elevado, pode-se considerar uso de apixabana 2,5mg, 2x/dia, ou rivaroxabana 10mg/dia ou enoxaparina profilática. Além disso, os pacientes com mieloma múltiplo em uso de talidomida ou lenalidomida ou com dexametasona devem ser avaliados para a instituição de AAS ou enoxaparina.
Tratamento de TEV16	Fase aguda: anticoagulação parenteral plena,** tendo como opção realizar dose elevada de rivaroxabana (15mg, de 12/12 horas, por 3 semanas) ou apixabana (10mg, 2x/dia, por 7 dias). Manutenção: anticoagulação oral com preferência por DOACs (apixabana, dabigatrana, edoxabana e rivaroxabana) por maior segurança (menos sangramentos), entretanto, em casos de trombofilia, como síndrome do anticorpo antifosfolípide (especialmente com tripla positividade), a preferência seria por AVK. As doses de manutenção (e ataque) dos DOACs estão descritas na Tabela 2.

SCA: síndrome coronariana aguda; ICP: intervenção coronária percutânea; AIT: ataque isquêmico transitório; NIH: National Institute of Health; DOACs: anticoagulantes orais diretos; DAPT: terapia de dupla antiagregação plaquetária; TEV: tromboembolismo venoso; AVK: antagonistas de vitamina K.

*Anticoagulação parenteral na SCA: a estratégia de anticoagulação em dose plena inclui enoxaparina subcutânea (SC) 1mg/kg a cada 12 horas (ajustar para 0,75mg/kg a partir dos 75 anos e 1mg/kg por dia se CrCl menor que 30), heparina não fracionada (com ajuste da dose por tempo de tromboplastina parcial ativada [TTPa] ou tempo de coagulação ativado [TCA] de acordo com cenário clínico) ou fondaparinux (2,5mg, SC, 1x/dia + heparina não fracionada no cateterismo). A estratégia do fondaparinux + heparina não fracionada é a que apresenta melhor evidência para SCA sem elevação de ST, tendo em vista os resultados dos estudos OASIS 5 e 8. Já a estratégia de enoxaparina é a mais utilizada na SCA com elevação de ST tratada com fibrinolítico (nesses casos com fibrinolítico, fazer ataque de 30mg, intravenoso (IV) se paciente com menos de 75 anos com CrCl maior que 30). Por fim, a estratégia de anticoagulação com heparina não fracionada é a mais utilizada na angioplastia primária (ajuste com TCA na sala de hemodinâmica).

**Anticoagulação parenteral no TEV: a dose da heparina não fracionada e da enoxaparina são semelhantes (enoxaparina, SC, 1mg/kg, a cada 12 horas), entretanto, a dose do fondaparinux é maior (menos que 50kg: 5mg, SC, 1x/dia; 50–100kg: 7,5mg, SC, 1x/dia; mais que 100kg: 10mg, SC, 1x/dia). // Fonte: Elaborado pelos autores.

Tabela 2

DOSE DOS ANTICOAGULANTES ORAIS NÃO ANTAGONISTAS DE VITAMINA K PARA TRATAMENTO DE TEV
TEV (TVP e/ou EP)
Apixabana	Edoxabana	Rivaroxabana	Dabigatrana
Dose de 10mg, VO, 2x/dia, por 7 dias, depois 5mg, VO, 2x/dia. Sem ajuste de dose baseado na função renal. Se CrCl <15mL/min, recomenda-se precaução.	Início após 5–10 dias de terapia com anticoagulante parenteral: CrCl >50mL/min: 60mg, VO, 1x/dia. Se CrCl 15–50mL/min ou ≤60kg ou utilização dos seguintes inibidores da glicoproteína-P: ciclosporina, dronedarona, eritromicina ou cetoconazol: 30mg, VO, 1x/dia.	Dose de 15mg, VO, 2x/dia, por 21 dias, depois 20mg, VO, 1x/dia. Sem ajuste baseado na função renal. Se CrCl<30mL/min: não recomendado.	Início após 5–10 dias de terapia com anticoagulante parenteral: dose de 150mg, VO, 2x/dia. Se CrCl <30mL/min, não recomendado.

TEV: tromboembolismo venoso; TVP: trombose venosa profunda; EP: embolia pulmonar. // Fonte: Konstantinides e colaboradores (2019).¹⁶

Novidades sobre anticoagulantes e antiplaquetários

Estratégia do segundo antiagregante em pacientes com síndrome coronariana aguda sem elevação de ST

A DAPT como rotina na SCA já está estabelecida desde 2001 pelo estudo CURE.¹⁷ Nos anos seguintes, surgiram outras opções mais potentes (prasugrel* e ticagrelor*), que apresentavam vantagens em relação ao clopidogrel*, fundamentalmente pela redução de eventos isquêmicos, mas que não tinham comparação direta entre si e utilizavam momentos distintos de administração (com ou sem pré-tratamento, respectivamente).

O principal ensaio clínico que fez comparação direta entre os dois antiplaquetários potentes (prasugrel* e ticagrelor*) foi o estudo ISAR REACT 5,¹⁸ que incluiu 4.018 pacientes e apresentou uma taxa de eventos (morte, infarto e AVC) 36% maior no grupo com ticagrelor* no seguimento de 1 ano (HR de 1,36 com IC de 95% de 1,09 a 1,70), principalmente pela redução de infarto do miocárdio do grupo prasugrel* versus ticagrelor* (3,0% versus 4,8%, respectivamente; HR de 1,63 com IC de 95% de 1,18 a 2,25).

Além disso, as taxas de sangramento de acordo com a classificação do Bleeding Academic Research Consortium (BARC) foram similares entre os grupos: 5,4% para o ticagrelor e 4,8% nos grupos prasugrel* (p = 0,46), ressaltando-se que no grupo do prasugrel*, para pacientes de mais alto risco de sangramento (idade maior que 75 anos e peso corpóreo menor que 60kg), foi feito ajuste de dose de manutenção para 5mg/d.¹⁸

Na última diretriz da European Society of Cardiology, publicada em 2020,⁴ algumas novas recomendações foram incorporadas com base nessas evidências recentes:

• tendo em vista os resultados do estudo ISAR REACT 5, o prasugrel tornou-se opção preferencial em relação ao ticagrelor nos pacientes submetidos à angioplastia com implante de stent;
• o pré-tratamento não precisa ser feito em centros com capacidade para rápida realização do cateterismo (pode-se fazer a dose de ataque de prasugrel* na sala de hemodinâmica caso se confirme indicação de angioplastia com implante de stent).

Essas duas mudanças não são consensuais, e a prática de realizar pré-tratamento com ticagrelor* ou clopidogrel* ainda é uma opção adequada, em especial, em centros cuja estratificação invasiva não é realizada precocemente.

Duração da DAPT na doença coronária

A duração da DAPT na doença coronária é um tópico em constante desenvolvimento e que progressivamente tem mostrado segurança em durações menores de DAPT, considerando a necessidade do paciente (risco de sangramento), o tipo de stent utilizado (stents atuais com hastes mais finas, polímeros biodegradáveis versus permanentes, diferentes variações de fármacos antiproliferativos e até mesmo em stents farmacológicos sem polímero) e o cenário clínico da intervenção (SCA ou crônica).

Sobre o risco do paciente, este é um divisor importante na definição do balanço do risco versus benefício. Quanto maior o desbalanço entre risco hemorrágico versus isquêmico, a duração da DAPT será maior (risco isquêmico maior que hemorrágico) ou menor (risco hemorrágico menor que isquêmico).

Em relação à evolução dos stents farmacológicos, há atualmente opções que aliam o benefício na redução de reestenose (pela liberação de fármacos antiproliferativos) com um menor perfil de risco trombogênico. Cabe lembrar que o stent farmacológico, em geral, é composto por três componentes: a estrutura metálica, um polímero que recobre o metal e se mistura a um fármaco antiproliferativo, que é liberado após o implante do stent ao longo de 1 a 2 meses.

Em 2015, foram publicados os dados do estudo LEADERS FREE,¹⁹ em que foram incluídos 2.466 pacientes com pelo menos um critério de alto risco para sangramento e no qual foi testado um novo stent, composto apenas pela estrutura metálica em conjunto com o fármaco (sem a presença do polímero), comparado com um stent convencional.

A escolha do stent convencional para o grupo-controle no estudo LEADERS FREE se deveu ao fato da indicação prévia de stent convencional para os casos de pacientes de alto risco de sangramento que necessitam interromper a DAPT mais precocemente, em até 30 dias. Ao final de pouco mais de 1 ano de seguimento, houve 29% menos morte cardiovascular, infarto e trombose de stent no grupo de stent farmacológico sem polímero do que no grupo de stent convencional, sendo essa diferença principal na redução da incidência de infartos.¹⁹

A necessidade de nova revascularização da lesão tratada foi cerca de 50% menor no grupo que usou stent farmacológico sem polímero. Dessa forma, conforme demonstrado pelo estudo LEADERS FREE, o uso de stent farmacológico sem polímero seria melhor do que os stents convencionais (não farmacológicos) para pacientes que necessitam interromper precocemente a DAPT (pacientes de alto risco de sangramento).¹⁹

Em 2020, foi publicado outro estudo, chamado ONYX ONE,²⁰ que também avaliou, de maneira randomizada, em 1.996 pacientes de alto risco de sangramento o stent farmacológico com polímero e o zotarolimus versus o stent farmacológico sem polímero testado no LEADERS FREE. Nesse estudo, foi observado que ambos os stents demonstraram resultados similares de segurança e eficácia em 1 ano de seguimento, com a utilização de DAPT por apenas 1 mês.

Nos pacientes de alto risco de sangramento e que necessitarão interromper precocemente a DAPT, há opções de stents farmacológicos com e sem polímero que apresentam evidências favoráveis. Nos demais pacientes (sem alto risco de sangramento), qualquer um dos stents farmacológicos atuais de nova geração pode ser utilizado.²⁰

Nos casos de evento isquêmico miocárdico agudo, deve-se recomendar DAPT por pelo menos 1 ano (independentemente da colocação ou não de stent) e há vantagens em manter por período estendido (mais de 1 ano) de acordo com balanço entre risco isquêmico versus hemorrágico.

Essa afirmação se baseia em estudos como PEGASUS¹⁰ e DAPT,² que demonstraram que a continuação da terapia após 1 ano se associa com redução de eventos cardiovasculares, mas também a um aumento de eventos hemorrágicos. Por essa razão, o benefício líquido com o tratamento após 1 ano pode ocorrer em pacientes de baixo risco de sangramento (benefício de DAPT maior que risco de DAPT).

Esse benefício de longo prazo no uso de DAPT na prevenção secundária corrobora a subanálise do estudo CHARISMA,⁹ que não demonstrou benefício do uso rotineiro dessa associação medicamentosa como terapia de longo prazo para prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco, embora no subgrupo de doença clinicamente manifesta tenha havido sugestão de benefício, que depois foi demonstrada nos estudos PEGASUS¹⁰ e DAPT².

Esquema preferencial quando for necessária associação de anticoagulantes e antiagregantes

Um grande dilema da prática clínica ocorre nas situações em que há concomitância de duas doenças trombóticas (por exemplo, FA e doença coronária), pois a associação intuitiva de anticoagulante com a terapia antiplaquetária implica em aumento do risco de sangramento sem necessariamente trazer ganho aditivo de eficácia e, como consequência, poderia gerar mais danos que benefícios.

Portanto, nos pacientes que apresentam FA e doença coronária (em particular, aguda), há a demanda de anticoagulantes e de antiplaquetários simultaneamente, e a dúvida seria se a associação dessas classes traria mais benefícios do que risco.

Desde o estudo WOEST²¹ de 2000, foi identificado que a terapia dupla (inibidor P2Y12 + anticoagulante) reduz em cerca de 50% o risco de sangramento. Resultados semelhantes foram reproduzidos nos estudos que compararam terapia tripla tradicional com terapia dupla utilizando os DOACs rivaroxabana* e dabigatrana* nos estudos PIONEER²² e REDUAL-PCI²³.

Tais estudos não apresentavam poder isoladamente para avaliação da proteção isquêmica coronária e foram voltados para avaliar a relevância em termos de segurança da terapia dupla em relação à tripla. Entretanto, nenhum desses estudos tinha avaliado a utilização da terapia tripla com dose correta do DOAC para FA até a publicação recente do estudo AUGUSTUS²⁴.

No estudo AUGUSTUS, Lopes e colaboradores realizaram de forma inédita uma comparação tanto entre terapia dupla versus tripla como também entre tratamento anticoagulante com antagonista da vitamina K (AVK) versus DOAC (apixabana*). Foi identificado que o tratamento com DOAC na terapia dupla (sem AAS) apresentou melhor perfil de segurança para os pacientes, com redução de até 61% para sangramentos relevantes. Além disso, a terapia com apixabana reduziu o risco de morte e hospitalização.²⁴

Embora não tenha sido identificado maior risco trombótico com a terapia dupla, o estudo AUGUSTUS não foi delineado para avaliar de maneira definitiva essa questão. Por fim, o estudo ENTRUST-AF²⁵ incluiu 1.506 pacientes nesse cenário e avaliou a edoxabana na dose de 60mg, 1x/dia, associada a um inibidor de P2Y12 comparada à terapia clássica com AVK + DAPT.

Os resultados mostraram que a terapia dupla com edoxabana na dose de 60mg, 1x/dia, foi não inferior à terapia tripla clássica em um desfecho composto de sangramento maior ou clinicamente relevante não maior (CRNM) em 12 meses, sem diferenças em desfechos trombóticos.²⁵

Tendo em vista os estudos já realizados que avaliaram diferentes esquemas de terapias duplas e triplas, o conjunto de dados (especialmente o maior deles, que foi o AUGUSTUS) mostra, de forma bastante consistente, a evidência de segurança em se utilizar terapia dupla nessa população. A diretriz de SCA sem elevação de ST de 2020⁴ já torna explícita a recomendação de fazer terapia tripla idealmente apenas na fase aguda (via de regra hospitalar), seguida de terapia dupla por 1 ano.

Após 1 ano, os dados observacionais e um grande estudo randomizado chamado AFIRE,²⁶ com 2.236 pacientes, demonstraram de forma robusta que o anticoagulante isoladamente oferece proteção coronária adequada e que a associação de um antiplaquetário não adiciona benefício relevante do ponto vista isquêmico, mas aumenta o risco hemorrágico.

DOAC em pacientes com prótese biológica

Os pacientes com prótese biológica foram excluídos de dois estudos pivotais (RELY e ROCKET-AF), mas foram aceitos em 2 outros (ARISTOTLE e ENGAGE-AF), porém pouco representados (menos de 300 pacientes no somatório dos 2 estudos). Havia necessidade de testar o uso de DOAC em uma população maior, em especial, em relação à rivaroxabana, que não tinha sido testada até então.^27–30

O estudo RIVER³¹ testou o uso de rivaroxabana na população de pacientes com prótese biológica em posição mitral para um desfecho composto de eficácia e segurança em 1 ano, tendo demonstrado não inferioridade da rivaroxabana em relação ao tratamento padrão (AVK). O resultado do RIVER levou a uma recomendação da diretriz da European Heart Rhythm Association (EHRA) de 2021,³² que reforça que os DOACs são alternativas aos pacientes com prótese biológica (recomendação que até então não era muito clara nas diretrizes de cardiologia).

Prevenção de TEV em pacientes clínicos hospitalizados de alto risco para TEV (FDA aprovou uso de betrixabana e rivaroxabana)

Além dos quatro DOACs citados (apixabana, dabigatrana, edoxabana, rivaroxabana), há outros anticoagulantes que não agem no metabolismo da vitamina K que vêm sendo desenvolvidos e testados. Entre eles, destaca-se um anti-Xa chamado betrixabana, que já recebeu aprovação do FDA para uma indicação ainda não totalmente definida para os DOACs, que é a profilaxia de TEV em pacientes clínicos com base nos resultados do estudo APEX.³³

A rivaroxabana também recebeu aprovação para profilaxia de TEV após a alta hospitalar para pacientes clínicos. Os resultados do estudo MAGELLAN³⁴ indicavam que a rivaroxabana 10mg/dia era não inferior à enoxaparina* 40mg, SC, 1x/dia após a alta hospitalar para profilaxia de TEV em pacientes clínicos com mobilidade reduzida em 10 dias para eficácia, mas era superior em 35 dias.

No entanto, isso era atenuado por um aumento significativo no sangramento maior e não clinicamente relevante em ambos os pontos de tempo, em comparação com a enoxaparina. Posteriormente o estudo MARINER³⁵ randomizou os pacientes clínicos com fatores de risco adicionais para TEV (Quadro 3) para três grupos, após excluir aqueles com alto risco de sangramento: rivaroxabana de duração prolongada (10mg 1x/dia por 45 dias) ou rivaroxabana 7,5mg 1x/dia (pessoas com clearance de creatinina [CrCl] entre 30 e 50mL/min) ou placebo.

Quadro 3

ESCORE DE RISCO PARA TEV — IMPROVE
Escore IMPROVE	Pontos
TEV anterior	3 pontos
Trombofilia conhecida	2 pontos
Paralisia atual dos membros inferiores	2 pontos
Câncer atual	2 pontos
Imobilização ≥7 dias (imediatamente antes e durante a internação hospitalar)	1 ponto
Permanência em UTI/UCO	1 ponto
Idade >60 anos	1 ponto
Risco de TEV em 3 meses 0,4%: 0 ponto; 1,0%: 2 pontos; 2,9%: 4 pontos; >7,2%: >10 pontos; 0,6%: 1 ponto; 1,7%: 3 pontos; 7,2%: 5–10 pontos.

UTI: unidade de terapia intensiva; UCO: unidade coronariana. // Fonte: Elaborado pelos autores.

A hipótese primária era que a rivaroxabana era superior ao placebo na prevenção do composto de TEV sintomático (trombose venosa profunda [TVP] em membros inferiores e embolia pulmonar [EP] não fatal) e morte relacionada ao TEV (morte por EP ou morte em qual esta não pode ser descartada). Foram incluídos pacientes com mais de 40 anos com fatores de risco para TEV.³⁵

Embora o estudo não tenha demonstrado uma redução no desfecho primário de TEV sintomático e morte relacionada a TEV, os desfechos secundários de eficácia revelaram 56% de redução do TEV sintomático e 27% de redução do TEV sintomático e mortalidade por todas as causas, sendo a rivaroxabana também aprovada nos EUA para profilaxia estendida em casos selecionados.³⁵

Prevenção de TEV em pacientes oncológicos de alto risco

O TEV representa um espectro de doenças que inclui TVP e tromboembolismo pulmonar nas suas fases aguda e crônica. Há diversos fatores que contribuem para o risco aumentado de TEV em pacientes oncológicos quando comparados com a população geral (incidência anual de TEV na população oncológica entre 0,5 e 20%, enquanto na população sem diagnóstico oncológico fica entre 0,1 e 0,2%).^36–38 A prevenção é de extrema importância nessa população não apenas pela incidência aumentada, mas sobretudo porque apresenta pior prognóstico.^39–41

Apesar do maior risco de TEV nos pacientes oncológicos de forma geral, o risco de TEV não é o mesmo em todos os pacientes com câncer, podendo ser maior ou menor, dependendo de uma série de fatores. Nesse sentido, foram elaborados e validados escores para avaliar o risco de TEV especificamente nessa população. Os escores mais estudados e conhecidos são os escores de Khorana, Vienna CATS, PROTECHT e CONKO, sendo o escore de Khorana o mais utilizado (Quadro 4).

Quadro 4

ESCORE DE KHORANA
Características dos pacientes/Sítio do câncer	Pontos
Muito alto risco (gástrico, pâncreas)	2
Alto risco (pulmão, linfoma, ginecológico, bexiga, testicular)	1
Contagem de plaquetas pré-quimioterapia ≥350.000/μL	1
Nível de hemoglobina <10g/dL ou uso de fatores de crescimento das hemácias	1
Contagem de leucócitos pré-quimioterapia >11.000/μL	1
IMC ≥35kg/m²	1
Alto risco: ≥3 pontos Intermediário risco: 1–2 pontos Baixo risco: 0 ponto.

// Fonte: Khorana e colaboradores (2008).⁴²

Com a identificação de pacientes oncológicos de maior risco para TEV, alguns estudos clínicos foram realizados no sentido de verificar se o uso da profilaxia farmacológica em pacientes ambulatoriais de intermediário a alto risco para TEV poderia reduzir a incidência, sem aumentar de forma significativa o risco de sangramento maior. Em 2019, foram publicados dois estudos com anticoagulantes orais diferentes para tentar responder a essa questão.^43,44

O estudo AVERT avaliou o uso da apixabana para profilaxia primária em pacientes ambulatoriais com intermediário e alto risco para TEV pelo escore de Khorana (>2 pontos), comparado com placebo. Esse estudo mostrou redução de TEV no grupo tratado com apixabana (4,2%) em relação ao grupo placebo (10,2%) (HR de 0,41 com IC de 95% de 0,26 a 0,65; P <0,001). Já a incidência de sangramento maior mostrou-se aumentada no grupo terapia (3,5%) em comparação ao placebo (1,8%) (HR de 2,00 com IC de 95% de 1,01 a 3,95; P = 0,046).⁴³

O estudo CASSINI, por sua vez, avaliou o uso profilático da rivaroxabana comparada ao placebo também em pacientes de intermediário e alto risco para TEV pelo mesmo escore. No período de até 6 meses, o grupo de tratamento apresentou tendência à redução do end point primário composto por TEV assintomática/sintomática, tromboembolismo pulmonar e morte por TEV em comparação ao placebo (6,0% intervenção — 8,8% controle) (HR de 0,66 com IC de 95% de 0,40 a 1,09; P = 0,10).⁴⁴

Na análise durante o período da intervenção, o end point primário foi menor no grupo rivaroxabana (HR de 0,40 com IC de 95% de 0,20 a 0,80). Com relação ao desfecho de segurança (sangramento maior), o fármaco mostrou uma incidência baixa de eventos numericamente maior do que o grupo placebo, mas sem significância estatística (2,0% intervenção — 1,0% controle) (HR de 1,96 com IC de 95% de 0,59 a 6,49).⁴⁴

De forma conjunta, os estudos AVERT e CASSINI mostraram benefício na profilaxia primária de pacientes com escore de Khorana maior que 2, reduzindo a incidência de TEV nos pacientes oncológicos, apesar do risco aumentado para sangramento maior. Na Tabela 3, estão descritas as dosagens dos DOACs utilizados nesses dois estudos citados.

Tabela 3

DOSAGENS DOS ANTICOAGULANTES ORAIS DIRETOS UTILIZADOS NA PREVENÇÃO DE TEV EM PACIENTES AMBULATORIAIS COM CÂNCER
Estudo	Medicação	Dosagem
AVERT	Apixabana	2,5mg, 12/12 horas
CASSINI	Rivaroxabana	10mg, 1x/dia

// Fonte: Elaborada pelos autores.

A pergunta que fica é: deve-se fazer profilaxia primária em pacientes com câncer ambulatoriais com intermediário ou alto risco para TEV? De acordo com a última diretriz de cardio-oncologia da Sociedade Brasileira de Cardiologia, a profilaxia primária nesse grupo de pacientes deve ser considerada (grau de recomendação IIa, nível de evidência A).¹⁵

Uma importante ressalva é avaliar cuidadosamente o risco de sangramento nesses pacientes, em especial, aqueles com câncer ativo do aparelho digestivo ou aparelho geniturinário. Já os pacientes oncológicos hospitalizados devem receber profilaxia farmacológica se não houver contraindicações para o uso.¹⁵

Associação de anticoagulação em dose baixa para pacientes com doença aterosclerótica crônica coronária e periférica

A doença aterosclerótica representa a principal causa de morte e incapacidade no mundo, e as doenças arteriais nos leitos coronário e periférico representam grandes preditoras para eventos isquêmicos futuros, uma vez que todo paciente em prevenção secundária já é considerado de alto risco cardiovascular.⁴⁵

Além do AAS, outras estratégias (controle da PA e do colesterol, cessação de tabagismo, entre outras) reduzem o risco de eventos cardiovasculares de forma significativa e aditiva. Entretanto, apesar da utilização de estratégias efetivas de prevenção secundária, a recorrência de eventos isquêmicos ocorre em 5 a 10% dos pacientes com DCV a cada ano.⁴⁶

Em termos de novas estratégias antitrombóticas para reduzir o risco residual, além das evidências de benefício na redução de eventos isquêmicos com a DAPT prolongada (mais de 1 ano) em pacientes de menor risco de sangramento que já possuíam indicação de DAPT (por exemplo, pós-infarto),^2,9,10 surgiram evidências de benefício (inclusive de mortalidade) com o uso de anticoagulantes em dose baixa (em particular, rivaroxabana 2,5mg, de 12/12 horas) em associação ao AAS.^11–13

Portanto, apesar do benefício em termos de eficácia, a anticoagulação nas doses habituais não era recomendada para pacientes nesse contexto por conta de riscos hemorrágicos com base nas opções previamente disponíveis (AVK).

O surgimento de DOACs gerou a oportunidade de testar essas terapias em doses diferentes e em novas indicações de terapia anticoagulante. O uso de doses menores em associação à terapia antiplaquetária foi testada inicialmente em pacientes com SCA e mostrou que o risco de morte cardiovascular, AVC ou infarto do miocárdio foi menor com rivaroxabana em doses baixas (2,5mg ou 5mg, 2x/dia) do que com placebo, com benefício em menor mortalidade na dose de 2,5mg, 2x/dia.¹¹

Entretanto, o grupo rivaroxabana (em qualquer dose) apresentou maior taxa de sangramento maior (incluindo intracraniano) do que com placebo (importante chamar a atenção ao fato de que mais de 90% dos pacientes estavam em uso de DAPT e não houve aumento de sangramento fatal). Essa indicação de rivaroxabana na SCA foi incorporada por algumas agências regulatórias (por exemplo, europeia), mas não em todos os países.¹²

Já no cenário crônico da doença aterosclerótica estável, essa estratégia foi testada em pacientes com doença coronária e periférica crônicas no estudo COMPASS.¹² Esse foi um avanço muito importante, pois até então o tratamento da doença arterial periférica se resumia a medidas gerais de prevenção secundária (controle de colesterol e PA, interrupção de tabagismo, uso de AAS), mas, após o estudo COMPASS, que incluiu 27.395 pacientes, foi possível incluir uma terapia antitrombótica adicional que reduz tanto complicações gerais da DCV como também complicações locais da doença arterial periférica. Esse ensaio clínico duplo-cego randomizado avaliou três estratégias:¹²

• rivaroxabana (2,5mg, de 12/12 horas) + AAS (100mg/dia);
• rivaroxabana (5mg, de 12/12 horas);
• AAS (100mg/dia).

O estudo foi interrompido por superioridade do grupo rivaroxabana + AAS após um seguimento médio de 23 meses. O desfecho primário (composto de morte, AVC e infarto do miocárdio) foi 24% menor no grupo rivaroxabana + AAS quando comparado ao grupo AAS isolado à custa de 1,2% a mais de sangramento maior. Não houve diferença em sangramento intracraniano ou fatal, mas houve redução de 18% na mortalidade total (desfecho secundário). Não houve benefício no uso isolado de rivaroxabana em comparação com o AAS isolado.¹²

Além do benefício dessa estratégia antitrombótica nos pacientes clínicos, em 2020, houve também uma publicação sobre essa terapia em pacientes após revascularização periférica (cirúrgica, endovascular ou híbrida): o estudo VOYAGER PAD,¹³ que incluiu 6.564 pacientes. Os resultados mostraram que a rivaroxabana 2,5mg de 12/12 horas + AAS foi associada com redução significativa do desfecho composto de isquemia aguda de extremidades, amputação, infarto do miocárdio, AVC e morte cardiovascular quando comparado ao AAS isolado.

A incidência de sangramento intracraniano e de sangramento maior pela classificação TIMI não diferiu significativamente entre os grupos, embora pela classificação ISTH tenha havido mais sangramento no grupo rivaroxabana. O benefício ocorreu com ou sem doença coronária associada, mas o benefício absoluto foi ainda maior no grupo com doença nos dois territórios arteriais.¹³

Em resumo, a associação de anticoagulação em dose baixa (rivaroxabana 2,5mg, de 12/12 horas) ao AAS em pacientes com doença aterosclerótica crônica coronária e periférica mostrou que há benefício na redução tanto de eventos cardiovasculares em geral (AVC, IAM, morte cardiovascular) como de eventos vasculares periféricos. Esses achados foram consistentes em dois grandes estudos e devem fazer parte da rotina de tratamento caso não haja limitação em termos de risco proibitivo de sangramento.

DAPT pós-AVC aterotrombótico

Nos casos de AVC não cardioembólico, além do controle agressivo dos fatores de risco, o uso isolado de AAS (ataque 300mg no primeiro dia ou 24 horas pós-trombólise e manutenção em doses baixas, por exemplo, 100mg) é ainda o padrão de terapia antitrombótica.^6,7 Entretanto, uma análise secundária do estudo CHARISMA⁹ em 2006 já indicava que, se risco de sangramento for aceitável, a associação de AAS + clopidogrel se associou a menor taxa de eventos cardiovasculares em pacientes com doença arterial documentada (coronária, periférica ou cerebrovascular).

Outras evidências (a maioria delas com AAS + clopidogrel em pacientes com doença arterial intracraniana)^48–51 foram se somando e reforçaram a recomendação atual das diretrizes de DAPT por 90 dias (e depois manter monoterapia antiplaquetária). Um grupo específico foi avaliado no estudo THALES (publicado em 2020), que incluiu pacientes que apresentaram AVC isquêmico não cardioembólico leve a moderado (NIHSS menor ou igual a 5) ou ataque isquêmico transitório (AIT) e que não iriam para fibrinólise ou trombectomia.

Nas primeiras 24 horas, foram randomizados para 30 dias de ticagrelor (180mg de dose de ataque seguida de 90mg, de 12/12 horas) + AAS (300 a 325mg no primeiro dia seguidos de 75 a 100mg/dia) ou placebo + AAS. Houve menor taxa de morte e AVC em 30 dias no grupo ticagrelor–AAS (5,5% versus 6,6%; P = 0,02) com baixa taxa de sangramentos maiores, entretanto, sendo mais frequente no grupo ticagrelor–AAS (0,5% versus 0,1%; P = 0,001).^48–51 Essa opção foi incluída como recomendação IIb na última diretriz americana de AVC (Quadro 5).⁷

Quadro 5

RECOMENDAÇÕES ATUAIS DA DIRETRIZ AMERICANA DE AVC PARA O USO DE ANTIPLAQUETÁRIOS EM AVC NÃO CARDIOEMBÓLICO
Nível de recomendação	Recomendação para terapia antiplaquetária no AVC não cardioembólico
1A	Para pacientes com evento recente menor (escore NIHSS ≤3), acidente vascular isquêmico não cardioembólico ou AIT de alto risco (escore ABCD2 ≥4), DAPT (AAS + clopidogrel) deve ser iniciado precocemente (idealmente dentro de 12–24 horas de início dos sintomas e pelo menos dentro de 7 dias de início) e continuado por 21 a 90 dias, seguido por monoterapia antiplaquetária (SAPT), para reduzir o risco de AVC isquêmico recorrente.
2B	Em pacientes com acidente vascular recente (dentro de 24 horas) pequeno ou AIT de alto risco e >30% de estenose ipsilateral de uma artéria intracraniana grave, a adição de ticagrelor 90mg 2x/dia ao AAS por até 30 dias pode ser considerada para reduzir ainda mais o risco recorrente de AVC.

// Fonte: Adaptado de Kleindorfer e colaboradores (2021).⁷

Terapia antitrombótica na COVID-19

A COVID-19 foi reconhecida como uma doença de origem respiratória, porém com complicações sistêmicas. Essas complicações estão diretamente relacionadas à gravidade da doença e, em geral, relacionam-se à atividade inflamatória e trombótica. Tendo em vista que complicações trombóticas, micro e macrovasculares, arteriais e venosas, são comuns em estudos de autópsia, foi levantada a hipótese de que a anticoagulação de rotina poderia ser uma conduta benéfica para os pacientes com COVID-19.

Diversos estudos foram realizados nos primeiros 2 anos de pandemia, e o conjunto de dados mostrou que a profilaxia intra-hospitalar com doses habituais é o manejo padrão para prevenção de eventos trombóticos, porém outras estratégias podem ser consideradas em cenários específicos. No cenário pré-hospitalização, não há benefício demonstrado de anticoagulação profilática (embora existam estudos em andamento).

No ambiente pós-alta hospitalar, o estudo MICHELLE, apresentado no congresso europeu de cardiologia de 2021, avaliou a profilaxia estendida (rivaroxabana 10mg por 35 dias) em casos selecionados de acordo com o escore IMPROVE (ver Quadro 3). O MICHELLE mostrou que a profilaxia estendida em pacientes com escore IMPROVE igual ou maior que 4 ou 2–3 com D-dímero maior que 500 reduz o risco de eventos trombóticos (desfecho composto de eventos sintomáticos e assintomáticos), portanto essa estratégia seria uma opção a ser considerada nos pacientes de muito alto risco trombótico.⁵²

Por fim, no paciente hospitalizado, a dose profilática padrão é a recomendada para pacientes em UTI, pois nenhum estudo mostrou benefício de doses intermediárias ou terapêuticas nessa população de pacientes críticos.⁵³

Já na hospitalização em paciente estável (fora da UTI), o estudo ACTION⁵³ não mostrou benefício com a anticoagulação oral, enquanto a plataforma ATTAC/REMAP/ACTIVE^54,55 indicou benefício para o uso de heparina de baixo peso molecular em dose terapêutica. Esses resultados nos pacientes hospitalizados em ambiente fora da UTI mostram que a anticoagulação terapêutica com heparina de baixo peso molecular pode ser considerada, entretanto, não deverá ser uma estratégia de rotina.

Novos estudos e metanálises poderão indicar melhor quais grupos mais se beneficiariam da anticoagulação plena durante uma internação por COVID-19. As recomendações com base nos estudos já publicados constam no Quadro 6.

Quadro 6

RECOMENDAÇÕES DE TERAPIA ANTITROMBÓTICA NA COVID-19
Situação clínica	Recomendação com base nas evidências vigentes
COVID-19 ambulatorial (antes de uma possível internação)	Não há recomendação para anticoagulação profilática, porém há estudos em andamento.
COVID-19 em regime de internação fora da UTI	Anticoagulação profilática em dose padrão como base mínima de prevenção de eventos trombóticos, porém pode-se considerar o uso de heparina de baixo peso molecular em dose terapêutica (subgrupo de maior benefício deverá ser determinado em futuras metanálises de dados individuais).
COVID-19 em regime de internação em UTI	Anticoagulação profilática em dose padrão.
COVID-19 pós-alta hospitalar	Pode ser considerado o uso de profilaxia estendida em pacientes de alto risco trombótico (escore IMPROVE ≥4 ou 2–3 com D-dímero >500).

// Fonte: Elaborado pelos autores.

Conclusão

Por muitas décadas, as terapias antitrombóticas se resumiam a poucas opções terapêuticas (especialmente heparina, AVK e AAS). No início dos anos 2000, com a aprovação dos antiplaquetários orais mais potentes (prasugrel e ticagrelor) e dos DOACs (apixabana, dabigatrana, edoxabana, rivaroxabana), a escolha da terapia vai além do conhecimento fisiopatológico, pois um volume enorme de evidências possibilitou entender melhor o real efeito das diferentes terapias antitrombóticas.

Além de novas opções, ocorreram avanços importantes na forma de administração e em novas indicações terapêuticas. Além disso, as evidências recentes indicaram também como manejar melhor os pacientes que apresentam indicação simultânea de antiplaquetário e anticoagulante (por exemplo, FA e SCA).

O conhecimento fisiopatológico aliado às melhores evidências são elementos fundamentais para guiar a melhor prática atual nas condições cardiovasculares responsáveis pela maior morbimortalidade global. Apesar de todos os avanços, um conceito nunca mudará: o tratamento antitrombótico sempre deve ser definido com base no melhor balanço entre proteção trombótica versus risco hemorrágico. Esse racional não mudará e continuará guiando o desenvolvimento de novos medicamentos e a avalição de novas estratégias antitrombóticas.

Atividades: Respostas

Atividade 1

RESPOSTA: Sim, há indicação para anticoagulação. A dose profilática padrão é recomendada para pacientes em UTI, pois nenhum estudo mostrou benefício de doses intermediárias ou terapêuticas nessa população de pacientes críticos.

Atividade 2

RESPOSTA: De acordo com as evidências atuais, pode-se considerar o uso de rivaroxabana 10mg por 35 dias, uma vez que o paciente do caso clínico apresenta um escore do International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism (IMPROVE) maior ou igual a 4, e a profilaxia estendida reduz o risco de eventos trombóticos (desfecho composto de eventos sintomáticos e assintomáticos).

Atividade 3 // Resposta: C

Comentário: O prasugrel é um antiplaquetário (não é anticoagulante) que age como inibidor do receptor P2Y12 (via do ADP) da classe dos tienopiridínicos. Assim como o outro tienopiridínico utilizado na prática clínica (clopidogrel), o prasugrel tem ligação irreversível e necessita de ativação hepática (a diferença é que o prasugrel necessita apenas de uma fase de ativação e possui efeito muito mais rápido do que o clopidogrel e semelhante ao ticagrelor).

Atividade 4 // Resposta: D

Comentário: O benefício líquido de AAS na prevenção primária cardiovascular é questionável. O uso isolado de AAS em doses baixas (81 a 100mg) pode ser considerado em casos selecionados de alto risco cardiovascular e baixo risco de sangramento que permitam seu uso de longo prazo. As doenças arteriais manifestas, via de regra, terão indicação de terapia antiplaquetária, exceto se houver indicação concomitante de anticoagulante, na qual a decisão de associar os antitrombóticos dependerá do balanço entre risco versus benefício.

Atividade 5 // Resposta: C

Comentário: O mecanismo de ação do tirofiban ocorre na membrana plaquetária, sobre o receptor da glicoproteína IIb/IIIa, prevenindo a união do fibrinogênio ao receptor plaquetário, provocando um bloqueio da união cruzada das plaquetas.

Atividade 6 // Resposta: C

Comentário: Os pacientes de alto risco são classificados de acordo com escore de Khorana ≥2 (especialmente a partir do escore 3) e/ou o tipo de tumor de alto risco (por exemplo, pâncreas, estômago, pulmão) ± D-dímero elevado (nos estudos AVERT e CASSINI, os critérios de inclusão não incluíam D-dímero como critério).^26,27 Nesses casos, pode-se considerar o uso de apixabana 2,5mg, 2x/dia, ou rivaroxabana 10mg/dia ou enoxaparina profilática. Além disso, os pacientes com mieloma múltiplo em uso de talidomida ou lenalidomida ou com dexametasona devem ser avaliados para a instituição de AAS ou enoxaparina.

Atividade 7 // Resposta: A

Comentário: Todos os pacientes com IAM com elevação de ST devem receber o segundo antiplaquetário na sala de emergência, inclusive o prasugrel. O conceito de pré-tratar ou não com o segundo antiplaquetário só é aplicável na SCA sem elevação de ST, em que não se deve administrar prasugrel na sala de emergência, apenas no cateterismo para os casos que vão para ICP (essa opção é adequada para hospitais que realizam cateterismo precocemente). Nos casos em que o cateterismo é realizado após 24–48 horas, a recomendação seria realizar o pré-tratamento com clopidogrel ou ticagrelor (este último é o medicamento com melhor evidência de benefício em pacientes que ficarão em tratamento clínico ou cirúrgico).

Atividade 8 // Resposta: D

Comentário: Os dados observacionais e um grande estudo randomizado chamado AFIRE, com 2.236 pacientes, demonstraram de forma robusta que, em pacientes com doença coronária estável, o anticoagulante isoladamente oferece proteção coronária adequada e que a associação de um antiplaquetário não adiciona benefício relevante do ponto vista isquêmico, mas aumenta o risco hemorrágico.²⁵

Atividade 9 // Resposta: A

Comentário: O benefício líquido é questionável na prevenção primária, pois o benefício na prevenção de eventos cardiovasculares costuma ser semelhante ao risco hemorrágico. De qualquer forma, pode ser considerado (recomendação IIb nível de evidência A) em prevenção primária o uso de AAS em doses baixas (81 a 100mg), em pacientes entre 40 e 70 anos com alto risco cardiovascular e baixo risco de sangramento, em particular, em uma situação de previsão de uso de longa duração.

Atividade 10 // Resposta: B

Comentário: A base do tratamento da doença aterotrombótica é a terapia antiplaquetária. Apesar de o anticoagulante ter benefício semelhante (ou possivelmente melhor), essa classe possui maior risco de complicações hemorrágicas. Dessa forma, via de regra, o tratamento é feito com antiplaquetários (monoterapia ou DAPT). A exceção seria justamente o paciente que possui indicação de anticoagulante e cuja doença arterial se apresenta estável por pelo menos 1 ano (nesse caso, a anticoagulação isolada é a opção preferencial, pois nesse cenário o risco isquêmico pode ser controlado apenas com anticoagulante).

Atividade 11 // Resposta: D

Comentário: A apixabana é o fármaco com menor (e não maior) eliminação renal. Além dessa vantagem pelos dados de farmacocinética, o estudo ARISTOTLE mostrou que os pacientes com CrCl baixo apresentam segurança ainda maior com a apixabana quando comparados ao sangramento em paciente sob uso de AVK.²⁸

Atividade 12 // Resposta: A

Comentário: O estudo MICHELLE, apresentado no congresso europeu de cardiologia de 2021, mostrou que a profilaxia estendida realizada com rivaroxabana 10mg por 35 dias em pacientes com escore IMPROVE maior ou igual a 4 ou 2–3 com D-dímero maior que 500 reduziu o risco de eventos trombóticos (desfecho composto de eventos sintomáticos e assintomáticos), portanto, a profilaxia estendida pós-alta hospitalar seria uma opção a ser considerada nos pacientes de muito alto risco.

Atividade 13 // Resposta: D

Comentário: Sobre o mecanismo de formação de trombos, sabe-se que existe uma classificação quanto ao seu componente principal em trombos vermelhos (ricos em fibrina e eritrócitos), trombos brancos (compostos predominantemente por plaquetas) e trombos mistos (plaquetas e fibrina de forma balanceada). Os trombos arteriais apresentam um importante componente plaquetário, sendo os antiplaquetários a base da sua terapêutica. Já no TEV, os trombos são vermelhos, portanto, os anticoagulantes são os medicamentos antitrombóticos fundamentais. Cabe lembrar que os trombos oclusivos apresentam indicação de fibrinolíticos para quebra da rede de fibrina.

Referências

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Como citar a versão impressa deste documento

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