PRINCIPAIS SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS EM CÃES E GATOS

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• revisar a síndrome paraneoplásica (SPN);
• identificar as SPNs frequentemente encontradas na espécie canina e felina;
• verificar os principais mecanismos fisiopatológicos das SPNs e como se manifestam;
• definir os contextos em que a SPN pode auxiliar na identificação da neoplasia de base;
• descrever detalhadamente os principais tumores que culminam com a ocorrência de SPNs;
• discutir as principais manifestações clínicas frequentes das SPNs na rotina do veterinário;
• avaliar o impacto das SPNs no prognóstico do paciente oncológico.

Esquema conceitual

Introdução

As SPNs são caracterizadas pelas manifestações sistêmicas e/ou focais induzidas pelo câncer em sítios distantes do foco neoplásico, culminando em alterações clínicas que podem anteceder ou ocorrer simultaneamente à manifestação da própria neoplasia.¹

As manifestações de algumas síndromes podem, com frequência, ser confundidas com efeitos adversos de alguma terapia empregada, além de contribuir direta ou indiretamente para o aumento da morbidade do paciente oncológico. Essas síndromes tendem a ocorrer em razão de uma cascata de sinalizações desencadeadas pelo tumor, por meio de liberação de hormônios, citocinas inflamatórias e diversas outras substâncias ativas.²

Entretanto, em determinadas condições, as manifestações das SPNs podem atuar como um gatilho para a identificação de tumores. Por exemplo, em pacientes caninos machos que são trazidos ao consultório com queixas de alterações cutâneas, como alopecia não pruriginosa e hiperpigmentação, o exame físico pode revelar uma síndrome de feminilização associada às alterações de pele mencionadas, além de assimetria testicular.

Essas observações direcionam o clínico bem treinado para investigar a possibilidade de neoplasia testicular, que, uma vez confirmada, pode ser tratada adequadamente. Ou seja, nesse caso, a manifestação clínica da SPN no hiperestrogenismo foi o que permitiu um diagnóstico da neoplasia testicular, que, por si só, não havia sido notada pelo responsável do animal. Portanto, a condição não se traduzia em sua queixa principal, apesar de ser a causa das alterações cutâneas relatadas.

Diversas SPNs apresentam controle com o tratamento direcionado e bem-sucedido da neoplasia que as desencadeou, embora nem todos os casos alcancem a remissão conjunta da SPN.¹ Para fins didáticos, as SPNs serão divididas neste capítulo de acordo com o principal órgão e/ou sistema afetado e podem ser classificadas como:

• hematológicas;
• gastrintestinais;
• endócrinas;
• cutâneas;
• neurológicas;
• renais.

Síndromes paraneoplásicas hematológicas

A seguir, serão apresentadas as SPNs hematológicas.

Anemia

Entre as SPNs mais frequentes em pacientes caninos e felinos oncológicos, estão as hematológicas, especialmente a anemia. A anemia relacionada ao câncer tende a ser multifatorial, podendo ocorrer pela deficiência de produção, pela perda sanguínea, por processos hemolíticos ou pela associação desses fatores.

Os tumores, de maneira geral, sejam primários ou metastáticos, podem cursar com anemia relacionada à inflamação crônica.³ Nos cães, alguns tumores — como hemangiossarcomas, linfomas, massas esplênicas, mastocitomas, carcinomas de tireoide, carcinomas mamários inflamatórios,⁴ massas hepáticas, leucemias, sertoliomas e tumores de trato gastrintestinal (TGI) —, de maneira geral, são amplamente encontrados em pacientes anêmicos.⁵

Em gatos, os principais tumores que se associam com a presença de anemia são os linfomas, sarcomas histiocíticos, mastocitomas e o mieloma múltiplo.³ Em relação às anemias em pacientes oncológicos, é fundamental relembrar conceitos básicos da interpretação do hemograma, a fim de classificar a anemia e identificar qual foi o fator desencadeante.

É importante relembrar que, na espécie felina, os reticulócitos agregados são considerados para avaliação da reticulocitose por representarem uma resposta medular mais recente. Os reticulócitos são hemácias imaturas e, diante de um estímulo hipoxêmico decorrente de anemia, um animal normal irá desenvolver reticulocitose, ou seja, uma resposta medular, liberando hemácias mais jovens (reticulócitos) para a circulação.

As anemias nomeadas como arregenerativas estão associadas com uma contagem de reticulócitos inferior a 1%, sendo isentas de resposta medular e frequentemente associadas a doenças crônicas, por mecanismos ainda não bem estabelecidos. Essas anemias tendem a ser normocíticas e normocrômicas, de grau discreto.

Entretanto, as anemias arregenerativas também podem ser uma manifestação de SPN. Os quadros neoplásicos podem induzir uma mieloftise, resultando em citopenias variadas, seja pela ação da infiltração tumoral direta nos precursores celulares, seja pela liberação tumoral de citocinas que suprimem a mielopoiese.²

As anemias regenerativas, ou seja, aquelas em que os reticulócitos na circulação são superiores a 1%, de maneira usual, estão relacionadas a dois mecanismos principais: perda sanguínea e hemólise. No contexto das SPNs, a perda de sangue, especialmente a crônica, culmina em anemia.

Os tumores que direta ou indiretamente exacerbam a secreção gástrica podem estar relacionados, por exemplo, aos mastocitomas, que tendem a causar a liberação de histamina, podendo desencadear ulceração gastrintestinal e consequente hemorragia.²

Os gastrinomas também podem ser uma causa de ulceração gastrintestinal, apesar de serem muito menos frequentes que os mastocitomas na prática clínica. A anemia relacionada à perda sanguínea crônica tende a ser regenerativa em cerca de 48 a 72 horas após o seu início, porém comumente se torna uma anemia microcítica e hipocrômica em razão da perda de ferro que ocorre de maneira secundária.

A anemia hemolítica imunomediada (AHIM) secundária pode se manifestar como SPN. Embora sua ocorrência esteja frequentemente relacionada a agentes infecciosos — como babesiose, anaplasmose, leishmaniose e erliquiose —, acredita-se que as neoplasias também possam ser gatilhos para o desenvolvimento de quadros hemolíticos secundários.

Apesar do baixo nível de evidência, os estudos demonstram relação de causa e efeito entre o câncer e o desenvolvimento de AHIM em cães. A ocorrência de AHIM foi relatada em cães com os seguintes tumores: ²

• tumores hematopoiéticos;
• neoplasias mieloides;
• carcinomas;
• mastocitomas;
• feocromocitomas;
• sarcomas indiferenciados;
• leiomiossarcomas duodenais;
• mielomas múltiplos;
• hemangiossarcomas.

Em gatos, a relação entre o câncer e a AHIM ainda é incerta. No entanto, em um estudo que avaliou 107 gatos com AHIM, 16 casos (15%) cursavam com neoplasia concomitante. Apesar de estudos retrospectivos indicarem uma prevalência da associação de AHIM e câncer, ainda não há evidências definitivas que confirmem a relação causal.⁶

A correta identificação da possível causa de base da anemia é crucial no paciente oncológico. Isso porque diferentes mecanismos podem contribuir para a manifestação da anemia, que vão desde perda sanguínea e déficits na produção até destruição celular e hemólise. A avaliação completa do paciente pode auxiliar no processo de identificação, utilizando recursos como:

• avaliação de hemograma e esfregaço sanguíneo;
• contagem de reticulócitos;
• mensuração de bilirrubina total e frações;
• pesquisa de sangue em fezes e/ou urina;
• mielograma.

O manejo das anemias visa à reversão dos efeitos da hipoperfusão causados pela condição anêmica. Em alguns casos, pode ser necessária a transfusão de concentrado de hemácias. O gatilho para transfusão é a manifestação da descompensação clínica, marcada principalmente pela presença de taquicardia, taquipneia e aumento do tempo de preenchimento capilar.

É fundamental o reconhecimento precoce da neoplasia de base. No entanto, o tratamento de suporte deve ser disponibilizado enquanto não é possível realizar a terapia específica para o quadro neoplásico em questão. Todos os pacientes anêmicos devem ser rigorosamente monitorados para garantir uma abordagem adequada.

Eritrocitose

A eritrocitose, ou policitemia, corresponde ao aumento da massa de hemácias, ou seja, ao aumento do volume globular total. Pode ser classificada como primária ou secundária. Os quadros secundários são mais comuns e correspondem a etiologias relacionadas à hipoxia crônica, à produção excessiva de eritropoetina (EPO) e às desordens na concentração de hemoglobina.

Os quadros de eritrocitose primária são decorrentes da presença de distúrbio mieloproliferativo crônico, que não se relaciona ao aumento da EPO e tem causa desconhecida. Nesse distúrbio, há a proliferação de células precursoras eritroides neoplásicas.²

Os principais tumores associados são linfomas e carcinomas, especialmente renais,⁸ uma vez que as massas renais podem comprometer a perfusão do órgão, culminando no estímulo para produção e liberação de EPO.² Além disso, outros tumores — como venéreo transmissível (TVT), neoplasias nasais, tumores hepáticos e leiomiossarcomas — também podem cursar com eritrocitose.⁸

As principais manifestações clínicas da eritrocitose são fraqueza, poliúria (PU) e polidipsia (PD), além de sinais gastrintestinais, podendo ocorrer, inclusive, crises epilépticas pelo aumento da viscosidade sanguínea. Muitos desses pacientes apresentam aumento substancial do hematócrito, muitas vezes ultrapassando 70%.⁸

Leucocitose neutrofílica

O aumento da contagem total de leucócitos pode ocorrer de forma secundária à presença de neoplasias, especialmente nos casos de:²

• linfomas;
• carcinomas renais;
• tumores pulmonares primários;
• carcinomas mamários recorrentes;
• fibrossarcomas metastáticos.

O mecanismo pelo qual ocorre o aumento na contagem leucocitária como uma manifestação de SPN não está completamente elucidado, mas há suspeitas de que alguns tumores possam exacerbar a liberação de fatores estimuladores de colônia granulocítica.

A presença de leucocitose neutrofílica não costuma se associar com manifestações clínicas.

Entretanto, é importante que o clínico reconheça a possibilidade desse tipo de SPN para evitar o excesso de prescrição de agentes antimicrobianos em pacientes oncológicos com leucocitose, uma vez que essa conduta pode levar ao desenvolvimento de resistência microbiana.

Leucopenia

A leucopenia encontrada em pacientes oncológicos, em muitos quadros, pode estar relacionada aos efeitos dos agentes quimioterápicos empregados no tratamento, já que muitos deles podem induzir neutropenia. Entretanto, a leucopenia como SPN não está bem caracterizada.²

Supõe-se que alguns tumores poderiam induzir a inibição das células precursoras medulares, porém essa condição é pouco descrita na medicina veterinária. Assim, são necessárias mais evidências quanto à existência de leucopenia como SPN.

Hipereosinofilia

A hipereosinofilia não é uma SPN comum na rotina de atendimentos oncológicos de cães e gatos. Não é amplamente esclarecido o exato mecanismo de ação pelo qual ocorre, mas supõe-se o envolvimento de tumores que estimulam a produção de eosinófilos pela medula óssea.

Em geral, a hipereosinofilia não se relaciona com manifestações clínicas, mas a remoção da neoplasia de base tende a corrigir a alteração hematológica. Entre os principais tumores que podem se associar a essa SPN, estão os mastocitomas, carcinomas mamários e fibrossarcomas orais.²

Trombocitopenia

Entre as alterações plaquetárias que podem ser induzidas pelo câncer, a trombocitopenia é a mais frequente em cães e gatos. Estima-se que, dos pacientes oncológicos, 36% dos caninos e 39% dos felinos possam manifestar essa SPN.⁹ Os tumores comumente associados à trombocitopenia são os seguintes: ²

 

• linfomas;
• leucemias;
• hemangiossarcomas;
• tumores de tireoide;
• carcinomas mamários inflamatórios.

Alguns estudos já evidenciam que até metade dos gatos com linfoma podem manifestar trombocitopenia como SPN. Os mecanismos pelos quais a trombocitopenia ocorre nesses pacientes não são elucidados de forma completa.

Acredita-se atualmente no papel de citocinas, que são liberadas pelo tumor e atuam na inibição da produção plaquetária. Além disso, associa-se também ao menor tempo de vida dessas células, que ocorre pela deposição de proteínas tumorais sob a superfície plaquetária e pelo desenvolvimento de microagregados plaquetários.

O aumento da destruição plaquetária também é um dos mecanismos possíveis para a ocorrência de trombocitopenia, uma vez que alguns tumores, como os hemangiossarcomas, podem causar alterações importantes na microcirculação peritumoral, culminando na destruição celular ativa.⁵ Ademais, também são descritas respostas imunomediadas, estando relacionadas especialmente aos linfomas e aos carcinomas inflamatórios.

Trombocitose

A trombocitose corresponde ao aumento da contagem plaquetária além dos limites de referência. Apesar de ser uma SPN comum em pacientes oncológicos humanos, na medicina veterinária, a manifestação de trombocitose associada ao câncer é pouco descrita. Quando ocorre em pequenos animais, pode estar associada à presença de osteossarcomas, linfomas e carcinomas, embora os mecanismos pelos quais ocorre ainda não sejam reconhecidos.²

O tromboelastograma, apesar de não ser uma ferramenta amplamente acessível, pode auxiliar na escolha da terapia antitrombótica mais adequada. O tratamento direcionado e assertivo da neoplasia de base pode culminar com a resolução da trombocitose.

Hipergamaglobulinemia

A ocorrência de hipergamaglobulinemia é maior em cães do que em gatos. Os tumores que comumente se relacionam à presença de hipergamaglobulinemia são os seguintes: ²

• mielomas múltiplos;
• plasmocitomas extramedulares;
• linfomas;
• leucemias linfocíticas.

O principal mecanismo envolvido na hipergamaglobulinemia paraneoplásica consiste na disseminação de clones monoclonais de imunoglobulinas, induzidos pela presença de células tumorais que atingem a medula óssea. Essa proliferação intensa promove o aumento na concentração das proteínas séricas totais, pelo incremento das globulinas.¹⁰

As principais repercussões clínicas associadas à hipergamaglobulinemia ocorrem pela síndrome da hiperviscosidade sanguínea, altamente relacionada aos quadros de mieloma múltiplo. Essa síndrome pode causar:¹⁰

• hipoxia tecidual;
• glomerulopatias;
• neuropatias;
• retinopatias;
• alterações hemostáticas secundárias;
• sangramentos.

O tratamento e a resolução da neoplasia associada consistem na melhor estratégia para conter o avanço da hipergamaglobulinemia. Contudo, alguns pacientes podem se beneficiar do procedimento de plasmaferese, um processo de separação do plasma por meio de filtração ativa, para atenuar os sinais relacionados à manifestação da síndrome da hiperviscosidade sanguínea.¹⁰

Coagulação intravascular disseminada

A coagulação intravascular disseminada (CID) pode ocorrer no paciente oncológico por uma cascata de reações, envolvendo o início da coagulação — induzida pela exposição ao fator tecidual —, as alterações em endotélio vascular e as alterações na regulação entre coagulação e fibrinólise.²

A ativação exacerbada da coagulação culmina na formação de microtrombos, inicialmente em uma fase hipercoagulável. No entanto, com a evolução do quadro, tende a ocorrer uma fase hemorrágica devido ao esgotamento dos fatores de coagulação intensamente ativados. Nessa fase, a falência orgânica é comum.

Nos casos de hemangiossarcomas, suspeita-se que as células neoplásicas possam induzir a liberação de fatores pró-coagulantes, como a tromboplastina, ativando toda a cascata de coagulação. Na fase inicial do quadro, a trombocitopenia é um achado hematológico frequente nesses pacientes.⁵

A avaliação do esfregaço sanguíneo é fundamental em pacientes com suspeita de hemangiossarcomas, pois pode evidenciar achados como a presença de esquizócitos e/ou acantócitos.² A maioria desses pacientes é também anêmica pela ocorrência da anemia hemolítica microangiopática causada por lesões endoteliais e intensa deposição de fibrina.

Na fase avançada da CID, o paciente pode incorrer com sangramentos, que se manifestam por equimoses, petéquias, hematomas extensos ou presença de hematúria ou hemoglobinúria. Nesse estágio, pode ser difícil cessar o desenrolar da disfunção múltipla de órgãos.¹¹

O paciente com CID paraneoplásica deve ser identificado rapidamente, já que a progressão do quadro está associada com desfechos negativos.¹¹ É importante, quando possível, a assistência de um profissional com experiência na área de hematologia veterinária para auxiliar na condução clínica desses pacientes.

1. Sobre os principais mecanismos que envolvem a ocorrência de anemia no paciente oncológico, assinale a afirmativa correta.

A) A anemia tem origem multifatorial, envolvendo déficits na produção celular, perdas sanguíneas e hemólise.

B) A anemia do paciente oncológico, na maioria dos pacientes, ocorre por distúrbios hemolíticos agudos.

C) Na maioria dos pacientes oncológicos, a neoplasia culmina com a ocorrência de aplasia medular.

D) As anemias por deficiência de ferro são as mais comuns em pacientes oncológicos, devendo a suplementação ocorrer em todos os pacientes com câncer.

2. A hipergamaglobulinemia é uma SPN reconhecida em diversos tipos neoplásicos. A que sua principal repercussão clínica está relacionada?

A) Descontrole na produção de proteínas, que tende a gerar hipoalbuminemia, o que normalmente induz ao acúmulo de líquidos cavitários devido à redução da pressão oncótica.

B) Síndrome da hiperviscosidade sanguínea, que tende a gerar hipoxia tecidual e consequente manifestação de glomerulopatias, neuropatias, retinopatias e alterações hemostáticas.

C) Desenvolvimento de alterações hematológicas, como leucocitose, que tende a ser discreta, mas que pode confundir o clínico e culminar com a prescrição irracional de antibióticos.

D) Aumentos na concentração de enzimas hepáticas, que podem retardar o início da terapia específica tumoral e reduzir a QV do paciente oncológico.

3. Leia as afirmativas sobre a anemia, como SPN, em cães e gatos.

I. Os principais tumores que se associam com a presença de anemia em cães são os linfomas, sarcomas histiocíticos, mastocitomas e o mieloma múltiplo.

II. As anemias regenerativas estão relacionadas a dois mecanismos principais: perda sanguínea e hemólise.

III. Os pacientes com AHIM devem ser submetidos à terapia anticoagulante com a finalidade de reduzir a ocorrência de trombos.

IV. As terapias imunossupressoras devem ser empregadas somente diante da ocorrência de anemias hemolíticas imunomediadas secundárias à presença de neoplasia.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I, a II e a III.

B) Apenas a I, a II e a IV.

C) Apenas a I, a III e a IV.

D) Apenas a II, a III e a IV.

4. A eritrocitose, ou policitemia, corresponde ao aumento da massa de hemácias, ou seja, ao aumento do volume globular total. Quais os principais tumores associados a essa condição em cães e gatos?

A) Mastocitomas e mielomas.

B) Hemangiossarcomas e neoplasias mieloides.

C) Linfomas e carcinomas.

D) Sertoliomas e timomas.

5. Sobre as manifestações clínicas da leucocitose neutrofílica em cães e gatos, assinale a afirmativa correta.

A) As principais manifestações clínicas são fraqueza, PU e PD.

B) A condição não costuma se associar com manifestações clínicas.

C) Apresenta petéquias, equimoses, epistaxe ou sangramentos mais extensos.

D) Caracteriza-se pela síndrome da hiperviscosidade sanguínea.

Síndromes paraneoplásicas gastrintestinais

A seguir, serão apresentadas as SPNs gastrintestinais.

Síndrome anorexia-caquexia

A complexa relação entre status nutricional e câncer é amplamente discutida há décadas, tanto na medicina humana como na medicina veterinária.²

Nos pacientes com caquexia, a assimilação de nutrientes pode estar prejudicada. As mudanças metabólicas podem ocorrer, como o incremento nos requerimentos energéticos de repouso, o que resulta em uma combinação perigosa e indesejada.

Na medicina humana, a síndrome anorexia-caquexia ocorre em cerca de 50% dos pacientes oncológicos. Na medicina veterinária, não há dados publicados. Contudo, na prática clínica, verifica-se uma alta de ocorrências. Vários tipos de neoplasia poderiam acarretar nas alterações metabólicas citadas, com incremento do catabolismo e consequentemente perda de peso progressiva.²

Para fins didáticos, a caquexia é dividida em primária ou secundária. A primária decorre da liberação direta de citocinas e diversas substâncias pelo tumor, resultando no catabolismo proteico exacerbado. Já a secundária ocorre por efeito adverso de tratamento oncológico empregado ou pela presença física do tumor, por exemplo, em tumores localizados em cavidade oral ou TGI.¹²

Os pacientes com intenso catabolismo proteico tendem a se tornar hipoalbuminêmicos. Nesses casos, apresentam-se alterações na assimilação, no transporte e na absorção de fármacos empregados na terapia. Além disso, podem ocorrer entraves na cicatrização de feridas cirúrgicas. Essa condição reduz a qualidade de vida (QV) e a sobrevida dos pacientes oncológicos, podendo ser pelo manejo nutricional individualizado e efetivo.¹²

O processo neoplásico de base deve ser identificado e tratado de forma correta. Entretanto, a maioria dos pacientes necessita de suporte nutricional precocemente, antes mesmo da remoção ou do tratamento específico do câncer.

A ocorrência de anorexia prolongada é extremamente prejudicial ao paciente oncológico e deve ser tratada de forma rigorosa. Para tanto, os estimulantes de apetite e a aplicação de sondas alimentares são amplamente empregados. A alimentação enteral é a técnica mais recomendada, por sua característica fisiológica.¹²

O emprego de sondas alimentares está extensamente indicado. As sondas nasogástricas apresentam a vantagem de serem facilmente aplicáveis, sem a necessidade de anestesia, mas com a desvantagem de precisarem ser trocadas a cada 7 dias.¹²

As sondas esofágicas são amplamente utilizadas, em especial, para períodos pós-operatórios de cirurgias oncológicas ou para pacientes com doenças avançadas ou graves. Essa técnica apresenta como vantagem a longa duração, além de propiciar bom calibre para a passagem de alimentos e água.¹²

O suporte nutricional precoce tende a se associar com melhores desfechos e promove maior QV ao paciente oncológico.

Ulceração gastrintestinal

Como citado na seção de anemia, alguns tumores podem promover ulceração gastrintestinal, relacionando-se a sangramentos de TGI crônicos.⁹ O principal tumor associado à ocorrência de ulceração de TGI é o mastocitoma.²

Os mastócitos neoplásicos estimulam a liberação de histamina, resultando na ligação aos receptores H2 localizados no estômago. Esses receptores promovem o aumento da secreção de ácido clorídrico, tornando o pH estomacal ainda mais ácido e predispondo o paciente a quadros de erosão e/ou ulceração gástrica. Alguns pacientes podem apresentar clinicamente sinais compatíveis com gastrite, como hiporexia, anorexia ou vômito.²

Outro tumor que ocasiona a hipersecreção gástrica de ácido clorídrico é denominado gastrinoma, considerado raro em pequenos animais, que se relaciona com o excesso de produção do hormônio gastrina pelas células delta pancreáticas.⁹

Apesar de não ser comum, alguns pacientes podem desenvolver peritonite pela ocorrência de perfuração de TGI, especialmente quando são submetidos a tratamentos envolvendo o emprego de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) não seletivos.²

O reconhecimento e o correto tratamento do mastocitoma ou gastrinoma são recomendados em todos os casos. Porém, diante da suspeita dessa SPN, o tratamento sintomático e de suporte deve ser empregado.²

Segundo o consenso de uso racional de gastroprotetores em medicina veterinária publicado pelo American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) em 2018, o emprego de sucralfato (30mg/kg, BID) pode ser benéfico para pacientes com erosão ou ulceração gastrintestinal.¹³

Síndromes paraneoplásicas endócrinas

A seguir, serão apresentadas as SPNs endócrinas.

Hipercalcemia maligna

Para um melhor entendimento da hipercalcemia maligna, é importante relembrar os conceitos básicos sobre o metabolismo do cálcio e do fósforo. A regulação hormonal desse processo é mediada por diversos hormônios, incluindo:

• paratormônio (PTH);
• proteína relacionada ao PTH (PTHrP);
• calcitriol (também conhecido como vitamina D ativa ou 1,25-di-hidroxicolecalciferol);
• calcitonina.

A manutenção das concentrações circulantes de cálcio se relaciona com complexos mecanismos regulatórios. O PTH é um hormônio produzido nas paratireoides, que atua nos ossos, nos rins e no TGI, com a finalidade de aumentar a mobilização e a reabsorção de cálcio. Assim, os quadros de hipocalcemia aumentam a produção e a liberação de PTH.

O PTH atua nos rins, estimulando a reabsorção de cálcio e reduzindo a calciúria. Além disso, estimula a ação de osteoclastos pela mobilização do cálcio dos ossos, ativa a vitamina D — que se associa com aumento da reabsorção de cálcio pelo TGI — e, por fim, aumenta a excreção de fosfato.

Em pacientes com hipercalcemia, há um mecanismo de feedback negativo que regula a produção e a liberação de PTH, enquanto a ativação da vitamina D regula a síntese de PTH. A calcitonina, um hormônio com efeito antagônico ao PTH, inibe a ação dos osteoclastos, aumenta a calciúria e cronicamente pode reduzir a absorção intestinal de cálcio.

A hipercalcemia da malignidade ocorre pela ativação de diferentes vias endócrinas e parácrinas. O PTHrP é uma proteína muito semelhante ao PTH, que tem a capacidade de se ligar aos mesmos receptores, e com ação biológica similar, apresentando maior importância na vida fetal e primeira infância.²

Em animais adultos saudáveis, não há produção significativa de PTHrP. Algumas células neoplásicas podem produzir e liberar PTHrP, que então se liga aos receptores de PTH e ativa os osteoblastos.² Além disso, acredita-se que a patogênese da hipercalcemia maligna envolva diferentes vias de ativação de citocinas, que, por fim, irão compor a alteração no metabolismo ósseo mediada pela produção do PTHrP.¹⁴

A associação de neoplasias e a ocorrência de hipercalcemia já estão bastante descritas na literatura. Entre os principais tumores que cursam com hipercalcemia, destacam-se os linfomas de células T, que, conforme indicado em estudos, apresentam prevalência de hipercalcemia, que varia entre 35% e 55% dos cães diagnosticados.²

Os carcinomas apócrinos de sacos anais são neoplasias intrinsicamente relacionadas ao desenvolvimento de hipercalcemia. Os estudos demonstram que até um quarto dos pacientes acometidos apresenta hipercalcemia no momento do diagnóstico. Em pacientes caninos, diversas outras neoplasias já foram relacionadas ao desenvolvimento de hipercalcemia.² Entre elas, podem ser citados:

• carcinoma adrenal;
• leucemia linfoblástica;
• leucemia linfocítica crônica;
• angiomixoma renal;
• carcinoma hepatocelular;
• carcinoma nasal;
• carcinoma pulmonar;
• adenocarcinoma peniano;
• osteossarcoma;
• mieloma múltiplo;
• melanoma;
• timoma;
• carcinoma mamário;¹⁵
• carcinoma renal;¹⁴
• carcinoma de tireoide;
• feocromocitoma.²

A hipercalcemia pode ocorrer em pacientes oncológicos em razão da lise óssea extensa, causada por tumores ósseos durante a invasão tecidual e metástase. No entanto, nesses casos, a hipercalcemia não se configura como uma SPN, mas sim como um efeito direto do tumor.

Os pacientes caninos afetados por hipercalcemia maligna tendem a manifestar como sinal primário a PU/PD, que ocorre pelo comprometimento da ação do hormônio antidiurético (ADH). Outros sinais associados na espécie são anorexia, vômitos e fraqueza muscular. Na espécie felina, as principais manifestações associadas são a anorexia e o vômito, com alterações em ingestão hídrica e volume urinário prejudicado.²

Todos os pacientes sob suspeita de hipercalcemia da malignidade devem ser cuidadosamente abordados. A anamnese detalhada e o exame físico completo são fundamentais.

A melhor maneira de avaliar se um paciente apresenta hipercalcemia é pela mensuração de cálcio ionizado (iCa). O iCa corresponde à fração biologicamente ativa do cálcio, que é a porção que causa efeito biológico.¹⁵

A mensuração do PTHrP pode ser uma maneira de identificar pacientes com hipercalcemia paraneoplásica. No entanto, é importante ressaltar que as concentrações baixas ou indetectáveis de PTHrP não descartam a possibilidade de malignidade, mas os valores altos podem sugerir uma fonte de produção neoplásica. O calcitriol geralmente é regular, embora possa estar reduzido ou aumentado.¹⁶

O diagnóstico diferencial de hipercalcemia é amplo e está sumarizado no Quadro 1. Os estudos demonstram que os níveis de tCa sérico tendem a ser superiores em cães e gatos com hipercalcemia da malignidade em relação a outras causas de hipercalcemia.¹⁶

QUADRO 1

PRINCIPAIS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS PARA HIPERCALCEMIA EM PEQUENOS ANIMAIS E OS PRINCIPAIS ACHADOS LABORATORIAIS
CAUSA	CARACTERÍSTICAS
Neoplasia (linfomas, adenocarcinoma de saco anal, timoma, mieloma múltiplo)	PTH diminuído, tCa e iCa aumentados, PTHrP aumentado, mas pode ser regular ou reduzido. Fósforo regular, reduzido ou aumentado.
Doença das paratireoides (hiperparatireoidismo primário)	PTH, tCa e iCa aumentados, fósforo regular ou reduzido.
Doença renal	Doença renal crônica: aumento de PTH, tCa aumentado ou no limite de referência, aumento de fósforo. Injúria renal aguda: hipercalcemia documentada na maioria dos casos notificados.
Osteolítica — lesões esqueléticas não malignas (osteomielite, osteodistrofia hipertrófica, osteoporose por desuso [incomum])	Diminuição do PTH, aumento do tCa e iCa, fósforo alto ou no intervalo de referência.
Overdose de cálcio — administração excessiva de cálcio — suplementação (carbonato de cálcio) ou ligantes de fosfato contendo cálcio	Diminuição do PTH, aumento do tCa e iCa, fósforo alto ou no intervalo de referência.

PTH: paratormônio; tCa: cálcio total; iCa: cálcio ionizado; PTHrP: proteína relacionada ao paratormônio. // Fonte: Adaptado de Skelly.¹⁶

Como a hipercalcemia pode levar à nefropatia com grave degeneração, o controle sérico das concentrações de cálcio pode ser indicado para os pacientes antes que a terapia definitiva seja eleita.¹⁶

A primeira estratégia para pacientes com sinais clínicos leves e hipercalcemia moderada é a realização de fluidoterapia, uma vez que muitos estão desidratados na apresentação inicial, em razão da PU/PD. A fluidoterapia com NaCl 0,9% age na correção dos déficits hídricos e contribui para o aumento da taxa de filtração glomerular (TFG). Além disso, a solução de NaCl contém muito sódio, que compete com o cálcio para a reabsorção tubular, resultando em maior calciurese.¹⁶

Apesar de o zoledronato ser menos nefrotóxico que o pamidronato, ainda são necessários mais estudos que atestem sua eficácia para o manejo da hipercalcemia paraneoplásica, embora o medicamento já seja largamente empregado em casos de osteólise induzida por neoplasias ósseas.²

Apesar de os glicocorticoides serem capazes de induzir o rápido decréscimo de cálcio sérico, por aumentarem a excreção renal de cálcio e reduzirem a reabsorção intestinal, recomenda-se cautela com seu uso. Em pacientes com linfoma, o uso de glicocorticoides pode mascarar o diagnóstico e induzir quimiorresistência.²

Hipoglicemia

O principal tumor associado ao desenvolvimento de hipoglicemia em pequenos animais é o insulinoma, que afeta a produção das células β-pancreáticas, resultando em hiperinsulinemia.² Outros tumores podem desencadear a produção de pró-hormônios, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), que, apesar de não induzir hipoglicemia franca, tem atividade biológica muito semelhante à insulina.³

Em seres humanos com carcinomas renais, a nefrectomia pode promover a resolução clínica da hipoglicemia. Para cães, não foram descritas evidências, embora haja relatos de caninos com carcinomas renais e hipoglicemia concomitante. A hipoglicemia como SPN, apesar de incomum, já foi relatada em cães em associação com:²

• hemangiossarcoma;
• melanoma;
• carcinoma hepatocelular;
• hepatoma;
• leiomioma;
• leiomiossarcoma;
• carcinomas mamários;
• carcinomas renais.

Nesses tumores, os principais mecanismos de ação suspeitos estão relacionados ao aumento do consumo de glicose pelas células tumorais e pela secreção tumoral de substâncias análogas à insulina.²

Para o correto reconhecimento da hipoglicemia, é importante que a amostra de sangue seja rapidamente processada após ser coletada em tubo adequado (fluoreto de sódio). Quando há o emprego de aparelhos portáteis, é fundamental utilizar instrumentos com validação para cães e gatos.

Uma abordagem diagnóstica ampla é indicada para identificar a causa de base da hipoglicemia e classificá-la como SPN. Isso inclui exames hematológicos, bioquímicos e exames de imagem, como USG abdominal e tomografia computadorizada (TC).

Entretanto, para pacientes com suspeita de insulinoma, a realização de bolus de dextrose ocasiona um rápido aumento dos valores de glicemia, o que desencadeia uma resposta fisiológica de maior liberação de insulina, resultando em novo pico hipoglicêmico de rebote.

Os glicocorticoides apresentam efeito hiperglicêmico já amplamente descrito, portanto, o seu emprego pode ser avaliado em pacientes com hipoglicemia paraneoplásica. A correção e o tratamento da condição tumoral desencadeante são mandatórios nesses casos. Esses pacientes necessitam de monitoramento intensivo.²

Hiperestrogenismo

As neoplasias testiculares são mais prevalentes na espécie canina em relação à espécie felina e acometem, na maioria dos casos, os pacientes idosos. Um dos principais tumores testiculares relacionados ao hiperestrogenismo e à síndrome da feminilização paraneoplásicas é o sertolioma.¹⁷

Os principais mecanismos conhecidos são a produção de estrógeno diretamente pelo tecido neoplásico e a conversão periférica de andrógenos em estrógenos induzida pelo tumor.¹⁷ O excesso de estrógeno afeta, em especial, os sistemas tegumentar, reprodutivo e hematopoiético. O estrógeno é um potente inibidor da eritropoiese, mas tende a estimular a colônia granulocítica, podendo resultar clinicamente em anemia, trombocitopenia e leucocitose.²

As alterações em sistema tegumentar também podem ser induzidas pelo excesso hormonal. As principais alterações relatadas são as seguintes:

• pelame fosco e quebradiço;
• hiperpigmentação;
• alopecia simétrica bilateral, de caráter não pruriginoso e não progressivo.

A alopecia pode ser difusa, mas inicialmente se manifesta pela falha pilosa em região perianal e perigenital, estendendo-se para outras regiões, mas geralmente poupando membros e cabeça.¹⁷ Uma avaliação reprodutiva extensa, incluindo USG abdominal, deve ser empregada em pacientes com suspeita de hiperestrogenismo. A mensuração de estrógeno pode auxiliar na definição do caso.

Hipersomatotropismo

Em gatos, uma condição denominada acromegalia, resultante do hipersomatotropismo, ou seja, do excesso de hormônio do crescimento (GH), é frequentemente causada pela presença de um adenoma hipofisário funcional. Essa condição é comumente encontrada em pacientes diabéticos com resistência insulínica. Nesses pacientes, as concentrações de IGF-1 estão elevadas, o que determina um efeito anabólico.¹⁸

Os efeitos hormonais são relacionados especialmente com o desenvolvimento de resistência à ação da insulina, já que o GH antagoniza os efeitos da insulina. Outras alterações associadas em felinos são a ocorrência de organomegalias, a prognatia inferior e o espessamento dos tecidos orofaríngeos, podendo gerar ruídos respiratórios, outras afecções de trato respiratório superior e artropatias degenerativas.¹⁸

Em cães, o hipersomatotropismo não é comum, mas pode ocorrer como uma SPN, especialmente em cadelas com neoplasias mamárias, que cursam com aumento das concentrações de progesterona e induzem a secreção de GH pelas glândulas mamárias.¹⁸ O GH produzido pelas células mamárias neoplásicas é bioquimicamente idêntico ao GH produzido na hipófise. Os tumores hipofisários secretores de GH são raros em cães, embora existam relatos descritos na literatura.²

A ocorrência de hipersomatotropismo em cadelas sem neoplasia mamária associada também já foi descrita em relação ao aumento das concentrações de progesterona no período do diestro, devido à administração de agentes contraceptivos injetáveis ou à gestação.

Síndrome do hormônio adrenocorticotrófico ectópico

Apesar de a produção ectópica de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ser frequentemente encontrada em pacientes humanos com neoplasias pulmonares de pequenas células, carcinomas pancreáticos e carcinomas tímicos, em cães, há esparsos relatos dessa SPN em pacientes com tumores pulmonares primários, tumores neuroendócrinos pancreáticos metastáticos e carcinoide hepático.²

Os pacientes com síndrome do hormônio ACTH ectópico tendem a apresentar sinais clínicos compatíveis com hipercortisolismo, como polifagia, PU, PD, alterações cutâneas e distensão abdominal.¹⁹ É válida a realização de ampla triagem laboratorial, incluindo hemograma, função renal, hepática, proteinograma, lipidograma e eletrólitos para verificar se há achados que correspondem ao hipercortisolismo hipofisário.

Ressalta-se que o hipercortisolismo é uma das doenças endócrinas mais comuns em cães e ocorre de maneira secundária à presença de adenomas hipofisários ou neoplasias adrenais funcionais.¹⁹

6. A síndrome anorexia-caquexia é uma das SPNs mais comuns em medicina veterinária. O que está indicado para o seu manejo?

A) Manejo alimentar induzido por meio do uso de alimentação parenteral em todos os pacientes oncológicos graves.

B) Dietas ricas em gorduras para atenuar a perda de peso relacionada ao câncer.

C) Tratamento precoce da hiporexia ou anorexia com emprego de ferramentas como estimulantes de apetite e/ou sondas de alimentação.

D) A prática de alimentação forçada é uma estratégia de sucesso para evitar o catabolismo proteico associado ao câncer.

7. Leia as afirmativas sobre o hiperestrogenismo paraneoplásico.

I. Os principais sistemas afetados pelo excesso de estrógeno são o hematopoiético, tegumentar e reprodutivo.

II. Um dos principais tumores testiculares que cursa com hiperestrogenismo é o sertolioma.

III. As lesões cutâneas concorrentes ao hiperestrogenismo tendem a ser altamente pruriginosas e não regridem após remoção da neoplasia de base.

IV. Os machos podem desenvolver síndrome de feminilização em decorrência do hiperestrogenismo.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I, a II e a III.

B) Apenas a I, a II e a IV.

C) Apenas a I, a III e a IV.

D) Apenas a II, a III e a IV.

8. Sobre as SPNs hematológicas, correlacione a primeira e a segunda colunas.

1 Leucopenia 2 Hipereosinofilia 3 Trombocitopenia 4 Trombocitose 5 Hipergamaglobulinemia

Entre os principais tumores que podem se associar a essa SPN, estão os mastocitomas, carcinomas mamários e fibrossarcomas orais. Corresponde ao aumento da contagem plaquetária além dos limites de referência. Essa condição, como SPN, não está bem caracterizada. É a condição mais frequente, entre as alterações plaquetárias que podem ser induzidas pelo câncer, em cães e gatos. Consiste no aumento da produção de imunoglobulinas induzidas pelo tumor.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) 2 — 4 — 1 — 3 — 5

B) 5 — 2 — 4 — 1 — 3

C) 1 — 3 — 5 — 4 — 2

D) 4 — 5 — 3 — 2 — 1

9. Qual exame de imagem pode ser usado para identificar lesões em caso de suspeita de ulceração gastrintestinal?

A) Radiografia.

B) TC.

C) USG.

D) Ressonância.

10. Leia as afirmativas sobre as SPNs endócrinas.

I. Um dos principais tumores testiculares relacionados ao hiperestrogenismo e à síndrome da feminilização paraneoplásicas é o carcinoma.

II. A verificação do aumento de linfonodos e a palpação retal (sacos anais) deve ser incluída na avaliação de todos os pacientes sob suspeita de hipercalcemia da malignidade.

III. A hipoglicemia é definida como a presença de um nível de glicose anormalmente reduzido, com glicemias inferiores a 60mg/dL em cães e gatos.

IV. Em cães, o hipersomatotropismo não é comum, mas pode ocorrer como uma SPN, especialmente em cadelas com neoplasias mamárias, que cursam com aumento das concentrações de progesterona e induzem a secreção de GH pelas glândulas mamárias.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I, a II e a III.

B) Apenas a I, a II e a IV.

C) Apenas a I, a III e a IV.

D) Apenas a II, a III e a IV.

Síndromes paraneoplásicas cutâneas

A seguir, serão apresentadas as SPNs cutâneas.

Alopecia paraneoplásica

A alopecia paraneoplásica é caracterizada pela falha simétrica em pelagem em região abdominal e torácica, que, ao longo do tempo, vai afetando a região ventral e a face interna dos membros. O envolvimento de coxins é comum com o desenvolvimento de lesões dolorosas. Embora a alopecia paraneoplásica seja comumente relatada em felinos e se relacione, na maioria dos casos, a carcinomas pancreáticos e biliares, foi relatada também em carcinomas hepatocelulares e intestinais.²

Em muitos pacientes felinos, quando a alopecia paraneoplásica é identificada, o carcinoma pancreático ou biliar já está avançado, sendo comum a identificação de lesões metastáticas concomitantes, o que impacta negativamente no prognóstico. No entanto, há um relato na literatura de paciente felino com tumor pancreático que foi abordado cirurgicamente com sucesso e teve remissão das lesões cutâneas.²⁰

Dermatofibrose nodular

A dermatofibrose nodular (ND) é uma SPN caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos nódulos fibróticos não pruriginosos e não dolorosos, que crescem de maneira lenta, em especial, em membros. Entretanto, esses nódulos podem afetar outras regiões, como cabeça e tronco, relacionando-se à presença de neoplasias renais. Nas fêmeas, têm relação, principalmente com a presença de leiomiomas uterinos.²¹

A ND é amplamente descrita em cães da raça pastor alemão, suspeitando-se de uma herança autossômica para o desenvolvimento de neoplasias renais.²¹ Do ponto de vista histológico, esses nódulos contêm fibras de colágeno densas em derme e tecido subcutâneo e podem ser identificados bem antes da manifestação da insuficiência renal induzida pelo tumor.

Dermatite necrolítica superficial

A dermatite necrolítica superficial (DNS) é caracterizada pela presença de lesões cutâneas dolorosas erosadas ou ulceradas, em associação com alopecia, exsudação e presença de lesões crostosas, que podem estar espalhadas em flanco, períneo, cotovelo, jarrete, focinho, cavidade oral e junções mucocutâneas. O prurido é comum, mas o grau é variado. A ocorrência de hiperqueratose de coxins plantares é frequentemente descrita na DNS.

A ocorrência de DNS se relaciona com as massas hepáticas e pancreáticas, secretoras de glucagon. O tratamento da neoplasia de base poderia solucionar a DNS, porém isso nem sempre é possível devido às altas taxas metastáticas presentes nesses tumores.³ A infusão de análogos da somatostatina, como a octreotida, poderia auxiliar na atenuação dos sinais clínicos de glucagonomas enquanto o tratamento definitivo não puder ser realizado.

Dermatite esfoliativa associada ao timoma felino

Os pacientes felinos com timoma podem manifestar uma SPN com ocorrência de lesões descamativas não pruriginosas, que tendem a afetar inicialmente a região de cabeça e orelhas e, depois, pode afetar a região cervical, os membros e o tronco. Em fases tardias, pode ocorrer a disseminação de lesões ulceradas e crostosas.²

Acredita-se que o tumor possa induzir um processo imunomediado que ocasione alterações cutâneas. Embora os mecanismos não sejam completamente elucidados, os pacientes com dermatite esfoliativa (DE) tendem a apresentar a completa regressão das lesões cutâneas após o tratamento adequado do timoma.²²

Outras síndromes paraneoplásicas cutâneas

O eritema multiforme cutâneo é considerado uma dermatose imunomediada rara, mas que pode se relacionar esporadicamente com a presença de determinadas neoplasias em cães e gatos, em especial, com feocromocitoma, carcinoma pulmonar e mastocitoma.²³

As biópsias cutâneas podem auxiliar na confirmação da suspeita de pênfigo paraneoplásico. Alguns tumores — como linfomas, sertoliomas e carcinomas inflamatórios — já foram associados com a ocorrência dessa SPN em pequenos animais.²

Síndromes paraneoplásicas neurológicas

A seguir, serão apresentadas as SPNs neurológicas.

Miastenia gravis

Entre as SPNs neurológicas, a miastenia gravis (MG) é a mais comum. A condição está relacionada aos quadros de timoma, podendo atingir até 47% dos afetados,² sendo também possível em cães com osteossarcoma, carcinoma biliar, sarcoma localizado em cavidade oral e linfoma cutâneo não epiteliotrópico.²⁴

A MG pode ocorrer devido ao distúrbio imunomediado, em que células tumorais induzem a produção de anticorpos contra receptores nicotínicos de acetilcolina (Ach), o que inibe os processos de contração muscular. Clinicamente, os pacientes com MG paraneoplásica apresentam intensa fraqueza muscular, na maioria dos casos, generalizada e intolerância ao exercício.²⁴

A MG focal pode estar associada à fraqueza de musculatura localizada em esôfago, face, faringe e laringe. Nesses casos, as alterações na capacidade de apreensão dos alimentos, a disfagia, a regurgitação e a disfonia podem ser observadas. Os pacientes com megaesôfago secundário podem ter uma predisposição aumentada à ocorrência de pneumonias aspirativas, o que pode comprometer negativamente o desfecho dos casos.²⁴

O mecanismo pelo qual a MG paraneoplásica ocorre não é completamente elucidado, mas o tratamento direcionado do timoma com intervenção cirúrgica ou radioterapia é indicado para reduzir as complicações associadas. Contudo, é importante estabilizar o paciente e tratar a MG antes do procedimento cirúrgico para reduzir os riscos anestésicos e cirúrgicos.²⁴

A realização de terapia anticolinesterásica com brometo de piridostigmina (0,5 a 3mg/kg, BID/TID) deve ser avaliada individualmente e, se possível, com assessoria de profissional especializado na área de neurologia veterinária. Deve-se, como primeira escolha, tratar a neoplasia de base assim que o paciente estiver minimamente estabilizado.

Neuropatia periférica

As lesões de origem paraneoplásica em nervos periféricos são relativamente comuns e já foram associadas a carcinomas broncogênicos, adenocarcinomas mamários, insulinoma, melanoma e osteossarcoma.² As polineuropatias paraneoplásicas — caracterizadas por lesões de neurônio motor inferior, ou seja, que reduzem o tônus muscular e hiporreflexia — são menos comuns. Apesar disso, já foram relatadas em pacientes com os seguintes tumores:²

• mielomas múltiplos;
• fibrossarcomas;
• adenocarcinoma pancreático;
• adenocarcinoma prostático;
• adenoma e carcinoma pulmonar concomitante;
• hemangiossarcoma metastático;
• leiomiossarcomas.

Entre as lesões descritas, estão as relacionadas com a desmielinização, remielinização e degeneração axonal. O manejo dessas lesões periféricas geralmente é fundamentado na resolução do processo neoplásico desencadeante, embora as lesões axonais possam ser irreversíveis.²⁵

Síndromes paraneoplásicas renais

A seguir, serão apresentadas as SPNs renais.

Glomerulopatia paraneoplásica

Em pacientes humanos, as glomerulopatias paraneoplásicas são relacionadas com diversos tumores sólidos. Em medicina veterinária, esse tipo de SPN é potencialmente subidentificada, havendo apenas esparsos relatos de cães com eritrocitose primária e leucemia linfocítica desenvolvendo esse tipo de SPN.²⁶

Os mecanismos pelos quais as glomerulopatias podem ocorrer em pacientes oncológicos não são totalmente elucidados, embora acredite-se que antígenos tumorais possam ocasionar a deposição de imunocomplexos e consequentemente a ativação de complemento.

Como esse tipo de SPN é pouco reconhecida em medicina veterinária, atualmente não se conhece o real impacto da glomerulopatia no desfecho de pacientes oncológicos.²⁶

Síndromes paraneoplásicas diversas

A seguir, serão apresentadas as SPNs diversas.

Osteopatia hipertrófica

A osteopatia hipertrófica (OH) paraneoplásica consiste no desenvolvimento de distúrbio periosteal generalizado, com lesões simétricas e bilaterais que iniciam, em geral, na região dos dedos e evoluem proximalmente. É comum que os ossos longos distais dos quatro membros sejam afetados. A ocorrência dessa SPN se relaciona especialmente à presença de neoplasias pulmonares primárias ou secundárias.²

Entre as lesões pulmonares metastáticas que comumente se associam ao OH, está o osteossarcoma. Os casos de OH não relacionados a lesões neoplásicas extrapulmonares também já foram encontrados em pacientes caninos com:

• carcinoma de células transicionais renais;²⁷
• schwanoma maligno de nervo vago;²
• nefroblastoma; ²
• rabdomiossarcoma de bexiga; ²
• carcinoma hepatocelular; ²
• carcinoma prostático; ²
• adenocarcinoma esofágico.²

Em pacientes felinos, os tumores, como carcinoma adrenocortical e adenoma renal, relacionam-se com a ocorrência dessa SPN. Os pacientes felinos com lesões neoplásicas pulmonares de origem primária podem apresentar metástase em dígito, que pode se confundir com a ocorrência de OH.²⁶

Os pacientes com manifestação de OH podem não apresentar alterações respiratórias, apesar da presença de lesões pulmonares, que podem ser observadas por meio das radiografias torácicas.²⁶ A radiografia da porção distal dos membros afetados é indicada e costuma revelar neoformação óssea de aspecto variável, tendendo a nodular ou espiculada.²⁸

Os mecanismos pelos quais a OH se desenvolve ainda não são bem esclarecidos, mas se acredita que as alterações causadas pelo aumento do fluxo sanguíneo periférico, mediadas por diferentes fatores de crescimento, podem ocasionar diversos graus de hipoxia tecidual e estimulação da proliferação óssea.²⁶

O tratamento da OH envolve a remoção do tumor subjacente sempre que possível. A remoção melhora substancialmente os sinais clínicos e as lesões radiográficas, embora nem sempre a remissão completa do quadro seja alcançada.² Quando o tratamento tumoral específico não é possível ou quando a resposta à terapia primária fica aquém das expectativas, a eleição de tratamento multimodal da dor é indicada.

Febre

A incidência de febre de origem neoplásica é desconhecida em medicina veterinária, embora estudos retrospectivos, por vezes, indiquem o câncer como etiologia de febre em pacientes caninos e felinos.²⁶ Os mecanismos pelos quais a febre ocorre nesses pacientes ainda são largamente investigados. Considera-se que a ocorrência de febre paraneoplásica se relaciona à ativação de uma resposta imune inata contra antígenos tumorais ou contra áreas de necrose induzida pelo tumor.²⁹

Essa resposta imune é mediada por citocinas inflamatórias, como fator de necrose tecidual alfa (TNF-α), interferon-gama (IFN-γ), interleucina 1 (IL-1) e interleucina 6 (IL-6). Essas citocinas tendem a promover a produção de prostaglandina E2, que interfere ativamente na termorregulação mediada pelo hipotálamo.²⁹

Embora a febre como SPN deva ser considerada em pacientes oncológicos, a presença de quadros infecciosos secundários deve ser descartada primeiro, tornando a febre paraneoplásica um diagnóstico de exclusão. Os tumores de origem hematopoiética aparentam se relacionar comumente com a febre de origem paraneoplásica.²⁶

11. Sobre os tumores que mais comumente se associam à presença de eritrocitose paraneoplásica, assinale a alternativa correta.

A) Neoplasias pulmonares.

B) Neoplasias esplênicas.

C) Neoplasias renais.

D) Neoplasias hematopoiéticas.

12. Os pacientes felinos com carcinomas pancreáticos ou biliares podem apresentar qual SPN mais comumente?

A) Hipercalcemia maligna.

B) Alopecia paraneoplásica.

C) Eritema multiforme cutâneo.

D) MG.

13. Sobre a OH, assinale a afirmativa correta.

A) As lesões ósseas costumam ser assimétricas e unilaterais.

B) O tratamento da neoplasia de base não culmina com melhoria dos sinais clínicos relacionados com a osteopatia paraneoplásica.

C) Os ossos longos proximais são mais afetados.

D) As lesões neoplásicas em parênquima pulmonar são as mais relacionadas com a manifestação dessa SPN.

14. Sobre as SPNs cutâneas, correlacione a primeira e a segunda colunas.

1 ND 2 DNS 3 DE

Os pacientes com essa condição tendem a apresentar a completa regressão das lesões cutâneas após o tratamento adequado do timoma. É caracterizada pela presença de lesões cutâneas dolorosas erosadas ou ulceradas, em associação com alopecia, exsudação e presença de lesões crostosas. É uma SPN caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos nódulos fibróticos não pruriginosos e não dolorosos, que crescem de maneira lenta, em especial, em membros.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) 2 — 1 — 3

B) 3 — 2 — 1

C) 1 — 3 — 2

D) 2 — 3 — 1

15. Em relação ao diagnóstico presuntivo de MG, assinale a afirmativa correta.

A) Pode ser utilizado o brometo de piridostigmina (0,5 a 3mg/kg, BID/TID).

B) Usam-se a heparina (50 a 100UI/kg, SC, a cada 8 horas) ou o ácido acetilsalicílico (1mg/kg, VO, BID).

C) Utiliza-se cloreto de efodrônio (0,1 a 0,2mg/kg, IM) ou metilsulfato de neostigmina (0,01mg/kg, IV) em associação ao sulfato de atropina (0,044mg/kg, SC) sob intensa monitoração.

D) O sucralfato (30mg/kg, BID) pode ser usado para esses pacientes.

Paciente canina, fêmea, golden retriever, 13 anos de idade, apresenta queixa de emagrecimento progressivo e hiporexia há cerca de 3 semanas. A paciente apresenta histórico de PU e PD há anos, com diagnóstico prévio de doença renal crônica, mas sem estadiamento recente. Na avaliação física, a paciente apresentava-se com:

• mucosas hiperêmicas;
• teste de preenchimento capilar de 3s;
• linfonodos normais à palpação;
• doença periodontal moderada;
• desidratação discreta;
• desconforto à palpação abdominal correspondente à região retroperitoneal;
• normotermia;
• palpação retal sem alterações dignas de nota.

O Quadro 2 apresenta os resultados dos exames laboratoriais.

QUADRO 2

EXAMES LABORATORIAIS DA PACIENTE DO CASO CLÍNICO
EXAME	RESULTADO
HEMOGRAMA
HT	73%
Leucócitos totais	20.000/μL
Plaquetas	Dentro do limite de normalidade
AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA
Creatinina	2,8mg/dL
Ureia	130mg/dL
Fósforo	9,0mg/dL
Albumina	2,4g/dL
Proteínas séricas totais	8,3g/dL
Globulinas	5,9g/dL
Enzimas de lesão hepática	Dentro dos valores de referência
AVALIAÇÃO ELETROLÍTICA
Potássio	3,0mEq/L
Cálcio iônico	1,7mmol/L
URINÁLISE
Densidade	1,015
Cilindros hialinos	Presença de esparsos cilindros hialinos
Pressão arterial	180mmHg

HT: hematócrito. // Fonte: Elaborado pelos autores.

A partir dos resultados, observa-se que o hemograma da paciente revelou um aumento na contagem de hemácias, hemoglobina e volume globular, leucocitose por neutrofilia discreta sem desvio à esquerda, além de número de plaquetas dentro do limite de referência.

Na avaliação bioquímica, foi constatada azotemia, a albumina estava limítrofe e havia aumento das proteínas séricas totais devido ao aumento das globulinas. As enzimas de lesão hepática estavam dentro do padrão.

A avaliação eletrolítica revelou hipocalemia e hipercalcemia. A urinálise evidenciou densidade reduzida e presença de esparsos cilindros hialinos. A pressão arterial foi mensurada com a paciente calma e aclimatada.

A USG abdominal apresentou uma massa localizada em rim direito (Figura 1).

Após identificação dessa massa renal, traçou-se um plano diagnóstico, que iniciou com a coleta de citologia guiada por USG. A Figura 2 apresenta a fotomicrografia da lâmina citológica.

16. Considerando os dados observados em anamnese, exame físico e exames complementares, qual seria a principal suspeita diagnóstica para a paciente do caso clínico?

17. Quais outros exames podem ser incluídos na avaliação da paciente do caso clínico?

Conclusão

Ao longo deste capítulo, foi destacada a importância do reconhecimento e manejo precoce das principais SPNs em cães e gatos. O tratamento adequado da neoplasia primária é recomendado em todos os pacientes, com o objetivo de reduzir ou reverter as manifestações relacionadas às SPNs.

No entanto, em casos em que o tratamento específico para a neoplasia não é viável, devido à presença de doença metastática avançada, tumores inoperáveis ou comorbidades graves que impedem a intervenção terapêutica, uma abordagem paliativa direcionada é indicada para aliviar os sintomas causados pelo tumor e pelas SPNs associadas.

As SPNs podem desempenhar um papel importante no diagnóstico inicial de neoplasias, além de fornecerem indícios sobre possíveis recorrências tumorais. Portanto, a abordagem precoce dessas manifestações é fundamental para garantir o bem-estar dos pacientes.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: A

Comentário: A anemia do paciente oncológico é multifatorial, portanto, é importante a classificação da anemia de acordo com os índices hematimétricos e o nível de regeneração, pois isso, confere pistas de qual a origem do quadro anêmico. Porém, os mecanismos conhecidos envolvem a perda sanguínea crônica que ocorre em determinados tipos tumorais, mecanismos hemolíticos e menos comumente déficits de produção das linhagens celulares eritroides.

Atividade 2 // Resposta: B

Comentário: O paciente com síndrome da hiperviscosidade sanguínea pode manifestar disfunções multiorgânicas. A hipergamaglobulinemia paraneoplásica aumenta a viscosidade sanguínea.

Atividade 3 // Resposta: D

Comentário: Em gatos, os principais tumores que se associam com a presença de anemia são os linfomas, sarcomas histiocíticos, mastocitomas e o mieloma múltiplo. Nos cães, alguns tumores — como hemangiossarcomas, linfomas, massas esplênicas, mastocitomas, carcinomas de tireoide, carcinomas mamários inflamatórios, massas hepáticas, leucemias, sertoliomas e tumores de TGI —, de maneira geral, são amplamente encontrados em pacientes anêmicos.

Atividade 4 // Resposta: C

Comentário: Os principais tumores associados são linfomas e carcinomas, especialmente renais, uma vez que as massas renais podem comprometer a perfusão do órgão, culminando no estímulo para produção e liberação de EPO Além disso, outros tumores — como TVT, neoplasias nasais, tumores hepáticos e leiomiossarcomas — também podem cursar com eritrocitose.

Atividade 5 // Resposta: B

Comentário: A presença de leucocitose neutrofílica não costuma se associar com manifestações clínicas. Entretanto, é importante que o clínico reconheça a possibilidade desse tipo de SPN para evitar o excesso de prescrição de agentes antimicrobianos em pacientes oncológicos com leucocitose, uma vez que essa conduta pode levar ao desenvolvimento de resistência microbiana.

Atividade 6 // Resposta: C

Comentário: Os pacientes oncológicos devem receber suporte nutricional adequado. Isso promove conforto e pode impactar positivamente no tempo de sobrevida. O tratamento envolve uso de estimulantes de apetite e sondas.

Atividade 7 // Resposta: B

Comentário: As lesões causadas pelo excesso hormonal paraneoplásico são principalmente alopécicas, simétricas e não pruriginosas. A maioria das lesões regride após remoção da causa de produção hormonal excessiva.

Atividade 8 // Resposta: A

Comentário: A leucopenia encontrada em pacientes oncológicos, em muitos quadros, pode estar relacionada aos efeitos dos agentes quimioterápicos empregados no tratamento, já que muitos deles podem induzir neutropenia. Entretanto, a leucopenia como SPN não está bem caracterizada. Em geral, a hipereosinofilia não se relaciona com manifestações clínicas, mas a remoção da neoplasia de base tende a corrigir a alteração hematológica. Entre os principais tumores que podem se associar a essa SPN, estão os mastocitomas, carcinomas mamários e fibrossarcomas orais. Entre as alterações plaquetárias que podem ser induzidas pelo câncer, a trombocitopenia é a mais frequente em cães e gatos. A trombocitose corresponde ao aumento da contagem plaquetária além dos limites de referência. A hipergamaglobulinemia paraneoplásica consiste no aumento da produção de imunoglobulinas induzidas pelo tumor.

Atividade 9 // Resposta: C

Comentário: Diante da suspeita de ulceração gastrintestinal, o exame ultrassonográfico detalhado de todo o TGI é indicado com a finalidade de identificar as lesões.

Atividade 10 // Resposta: D

Comentário: Um dos principais tumores testiculares relacionados ao hiperestrogenismo e à síndrome da feminilização paraneoplásicas é o sertolioma.

Atividade 11 // Resposta: C

Comentário: As massas renais estão comumente relacionadas ao desenvolvimento dessa SPN, pois uma massa que infiltra ou comprime o parênquima renal reduz a perfusão do órgão e, com isso, estimula o aumento da produção de eritropoetina, que culmina em eritrocitose.

Atividade 12 // Resposta: B

Comentário: A alopecia paraneoplásica é caracterizada pela falha simétrica em pelagem em região abdominal e torácica, que, ao longo do tempo, vai afetando a região ventral e a face interna dos membros e se relaciona especialmente com fases avançadas de carcinomas pancreáticos ou biliares.

Atividade 13 // Resposta: D

Comentário: As neoplasias pulmonares, sejam primárias ou secundárias (metástases), são as mais encontradas em pacientes com OH.

Atividade 14 // Resposta: B

Comentário: A ND é uma SPN caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos nódulos fibróticos não pruriginosos e não dolorosos, que crescem de maneira lenta, em especial, em membros. A DNS é caracterizada pela presença de lesões cutâneas dolorosas erosadas ou ulceradas, em associação com alopecia, exsudação e presença de lesões crostosas, que podem estar espalhadas em flanco, períneo, cotovelo, jarrete, focinho, cavidade oral e junções mucocutâneas. Embora os mecanismos não sejam completamente elucidados, os pacientes com DE tendem a apresentar a completa regressão das lesões cutâneas após o tratamento adequado do timoma.

Atividade 15 // Resposta: C

Comentário: O diagnóstico presuntivo de MG pode ser alcançado com a utilização de cloreto de efodrônio (0,1 a 0,2mg/kg, IM) ou metilsulfato de neostigmina (0,01mg/kg, IV) em associação ao sulfato de atropina (0,044mg/kg, SC) sob intensa monitoração.

Atividade 16

RESPOSTA: A principal suspeita nesse caso seria o linfoma renal, causando eritrocitose paraneoplásica, hipergamaglobulinemia e hipercalcemia paraneoplásica. É importante relembrar que as massas renais podem se infiltrar no parênquima renal, causando uma queda na perfusão tecidual, o que estimula a produção de eritropoetina. A eritropoetina, por sua vez, estimula a eritropoiese, causando um aumento do volume globular, o que poderia culminar em síndrome de hiperviscosidade sanguínea. No caso dessa paciente, é necessário pontuar que ela apresentava desidratação na avaliação inicial, o que poderia levar à hemoconcentração e ao consequente aumento do volume globular. No entanto, o volume globular permaneceu muito elevado mesmo após a terapia de reidratação adequada. A realização de citologia guiada da massa foi crucial para definir o tipo de neoplasia, já que, além dos linfomas, os carcinomas renais podem causar manifestações semelhantes. Os linfomas, por sua vez, podem estar associados a outras SPNs, como a hipercalcemia e a hipergamaglobulinemia.

Atividade 17

RESPOSTA: A avaliação seriada do hemograma após sessões de flebotomia é fundamental em pacientes com essa SPN. Além disso, se disponível, é interessante a realização seriada de hemogasometrias para avaliação e correção de possíveis déficits acidobásicos, tendo em vista que essa paciente apresenta azotemia de origem renal. Os distúrbios eletrolíticos devem ser monitorados intensivamente. Já o tratamento da causa de base, o linfoma, é importante para o controle das alterações secundárias. Ademais, o estadiamento da doença renal é de suma relevância nesse contexto.

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Titulações dos autores

VERÔNICA M. T. CASTRO TERRABUIO // Mestra e Doutoranda em Ciências Veterinárias pela Universidade Estadual Paulista (Unesp)/Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias — Campus de Jaboticabal.

ANDRIGO BARBOZA DE NARDI // Professor Doutor Responsável pelo Setor de Oncologia Veterinária do Hospital Veterinário Governador Laudo Natel/Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias — Campus de Jaboticabal.

Como citar a versão impressa deste documento

Terrabuio VMTC, Nardi AB. Principais síndromes paraneoplásicas em cães e gatos. In: Associação Nacional de Clínicos Veterinários de Pequenos Animais; Roza MR, Oliveira ALA, organizadores. PROMEVET Pequenos Animais: Programa de Atualização em Medicina Veterinária: Ciclo 10. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 121–58. (Sistema de Educação Continuada a Distância; v. 1).