Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

 

• definir puberdade e puberdade precoce;
• descrever as causas de puberdade precoce;
• realizar o diagnóstico inicial da puberdade precoce;
• encaminhar corretamente uma criança com puberdade precoce ao endocrinologista pediatra;
• propor o tratamento das principais causas de puberdade precoce;
• consultar os consensos e guidelines a respeito de puberdade precoce.

Esquema conceitual

Introdução

A puberdade é o período de transição da infância para a adultícia no qual ocorrem modificações hormonais, físicas e psicológicas. O processo envolve aspectos genéticos (incluindo os étnicos), ambientais (incluindo os geográficos), metabólicos e socioeconômicos, resultando em ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (H-H-G) — ou gonadarca —, com aumento da produção de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH) e esteroides sexuais. Em paralelo, ocorre outro evento — a adrenarca —, que resulta da maturação da produção adrenal dos 17-cetosteroides deidroepiandrosterona e sulfato de deidroepiandrosterona (DHEA-S).^1,2

Em meninas, o início da puberdade é marcado pelo início do desenvolvimento das mamas (telarca). Ocorrem também o surgimento de pelos pubianos e axilares (pubarca), odor corpóreo, acne, além de labilidade emocional, aceleração da velocidade de crescimento com pico 1 a 2 anos antes da primeira menstruação (menarca) e menarca.

Em meninos, o início da puberdade é marcado pelo aumento dos testículos (4cc). Ocorrem também ginecomastia em 60% dos casos, pubarca, pelos corporais generalizados, odor corpóreo, acne, aumento da oleosidade da pele e do cabelo, engrossamento da voz, além de impulsividade, aceleração da velocidade de crescimento no meio da puberdade, ereções e ejaculações.

A puberdade inicia-se entre 8 e 13 anos nas meninas e entre 9 e 14 anos nos meninos. É considerada precoce se começa antes de 8 ou 9 anos, em meninas e meninos, respectivamente.³ A puberdade precoce pode ser classificada em central (ou verdadeira) e em periférica. A puberdade precoce central é aquela em que ocorre ativação do eixo H-H-G (ver Figura 1 mais adiante), podendo ser idiopática, de causa genética ou consequente a lesões do sistema nervoso central (SNC).^1,2

A puberdade precoce periférica é aquela em que não há ativação do eixo H-H-G, podendo ser consequente à adrenarca precoce, a uso exógeno de esteroides sexuais, a patologias das adrenais (defeitos na esteroidogênese, tumores), a patologias das gônadas (cistos, tumores, síndrome de McCune-Albright, testotoxicose) ou a tumores secretores de gonadotrofina coriônica humana (hCG).^1,2

A puberdade precoce periférica pode desencadear puberdade precoce central, porque o excesso de esteroides sexuais gera aceleração da maturação do organismo, com consequências sobre o eixo H-H-G.^1,2 As características puberais (telarca e menarca) podem ainda surgir em meninas com hipotireoidismo severo e crônico. Há ainda uma entidade benigna — a telarca prematura — em meninas.

Menina de 6 anos e 8 meses comparece a ambulatório de endocrinologia pediátrica de hospital universitário, encaminhada por unidade básica de saúde (UBS) devido à telarca aos 5 anos e aceleração da velocidade de crescimento.

A paciente tem uma irmã de 12 anos que mede 150cm e que já completou a puberdade, tendo apresentado quadro idêntico, quando foi diagnosticada com puberdade precoce e tratada a partir de 8 anos de idade com análogo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) em outro serviço. Tem também uma tia paterna com baixa estatura e que apresentou menarca aos 7 anos. Seu pai tem 160cm e sua mãe 158cm, tendo esta apresentado telarca aos 10 anos e menarca aos 12 anos.

Sobre a história médica pregressa, a paciente nasceu a termo, de parto cesáreo eletivo, adequada para a idade gestacional, sem intercorrências. O teste do pezinho foi realizado pelo Sistema Único de Saúde (SUS) e estava normal. O desenvolvimento neuropsicomotor era normal. Sem doenças pregressas.

O aleitamento materno ocorreu até 1 ano e 7 meses, exclusivo até 6 meses, com boa aceitação da alimentação complementar e alimentação atual saudável. A mãe nega uso de contraceptivo oral durante o período de aleitamento materno, e os genitores negam uso de esteroides sexuais transdérmicos.

No exame físico, a paciente encontrava-se em bom estado geral, fácies atípica, peso de 27,9kg e estatura de 124cm (+0,95DP) (Figura 2).⁴ Os exames dos aparelhos cardiovascular e respiratório e do abdome estavam normais, assim como o exame neurológico. A classificação de Tanner para o desenvolvimento puberal para mama era 2 e para pelos pubianos 1 (M2 P2) (Figuras 3 e 4).⁵

Os exames complementares da paciente mostraram:

 

• LH: 3,1UI/L; FSH: 9,2UI/L; estradiol: 23,3ng/dL;
• radiografia de punho e mão esquerdos em incidência posteroanterior (PA), avaliada pelo método de Greulich Pyle,⁷ com idade óssea (IO) de 7 anos e 10 meses quando a menina tinha 6 anos e 4 meses;
• ultrassonografia (USG) de pelve com volume uterino de 4,2cc, corpo maior que colo, ovário direito 4,4cc e ovário esquerdo 1,4cc;
• ressonância magnética (RM) de sela turca sem alterações;
• sequenciamento do gene MKRN3 pelo método de Sanger³ mostrou mutação inativadora na menina, em sua irmã e no pai.

Terapêutica do caso 1

Objetivos do tratamento do caso 1

Os objetivos do tratamento da paciente do caso clínico 1 são interromper a maturação sexual, retardar a maturação esquelética, evitar a menstruação e prevenir a baixa estatura na idade adulta, além de evitar que uma menina de tenra idade apresente questões biopsicossociais decorrentes de seu amadurecimento sexual, incompatíveis com sua idade cronológica e cognitiva, incluindo inadequação biopsicossocial, abuso sexual e até gravidez precoce.^3,8,9

Condutas no caso 1

Frente ao diagnóstico de puberdade precoce — com base no quadro clínico de telarca antes dos 8 anos de idade, aceleração da velocidade de crescimento, LH maior que 0,2UI/L em ensaio imunoquimioluminométrico (ICMA), morfologia e volume (maior que 4cc) uterinos,^3,7,8 volume do ovário direito (maior que 3cc) e IO avançada —, a menina foi medicada com leuprorrelina, um análogo de longa duração do GnRH, no intuito de bloqueio puberal. A dose empregada foi de 3,75mg, intramuscular, de 28 em 28 dias.

A programação do seguimento da paciente será a seguinte:

 

• consultas médicas trimestrais, com especial atenção a:
  • aderência ao tratamento;
  • estatura e velocidade de crescimento;
  • caracteres sexuais secundários;
• IO semestrais;
• dosagens hormonais semestrais, incluindo dosagem de LH 2 horas após a aplicação do análogo do GnRH (para comprovação do bloqueio, a dosagem de LH deve ser menor que 5UI/L);¹⁰
• USG de pelve semestrais.

Os dois últimos exames — dosagens hormonais e USG de pelve semestrais — podem ser realizados a intervalos menores, de acordo com a evolução ou mudança da dosagem do medicamento.

Acertos e erros no caso 1

A puberdade precoce central nas meninas, quando iniciada entre 6 e 8 anos de idade, com exame neurológico normal, é, na maioria dos casos, idiopática (Quadro 1), demandando, no caso de a evolução não ser rápida, apenas acompanhamento clínico e da IO.³

Quadro 1

CAUSAS DE PUBERDADE PRECOCE
Puberdade precoce central	Idiopática. Genética: mutação no gene KISS1; mutação no gene KISS1R; mutação no gene MKRN3. Hamartoma do SNC. Tumores do SNC: astrocitoma; glioma; meduloblastoma; cisto do terceiro ventrículo; pinealoma; prolactinoma. Outras lesões do SNC: TCE; malformações; hidrocefalia.
Puberdade precoce periférica	Adrenarca precoce. Esteroide exógeno. Causas adrenais: defeitos enzimáticos: deficiência de 21-hiroxilase, deficiência de 11β-hidroxilase, deficiência de 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase; tumores: virilizantes, feminilizantes. Causas gonadais: ovarianas: cisto, tumores, síndrome de McCune-Albright; testiculares: tumores, testotoxicose. Tumores secretores de hCG: hepatoblastoma; disgerminoma; pinealoma.
Outras formas	Hipotireoidismo. Telarca prematura.

SNC: sistema nervoso central; TCE: traumatismo cranioencefálico. // Fonte: Elaborado pela autora.

O caso 1, de uma menina que iniciou a puberdade aos 5 anos de idade, estava incluído nessa indicação de exame de imagem da sela turca e bloqueio da puberdade com análogo do GnRH.

A previsão de estatura final pelo método de Bayley e Pinneau,⁷ na avaliação inicial, foi de 163cm. A altura-alvo, ou média corrigida das estaturas dos pais (para meninas = [estatura da mãe + estatura do pai – 13] / 2), era de 152,5cm, e o alvo genético era (152,5cm +/- 5) 147,5 – 157,5cm.¹¹ A fórmula a seguir apresenta o cálculo da altura-alvo:¹¹

Estatura-alvo de meninas: [estatura da mãe + (estatura do pai – 13)] / 2 ± 5

Estatura-alvo de meninos: [estatura do pai + (estatura da mãe + 13)] / 2 ± 5

Nesse sentido, não havia inicialmente, para a paciente, perspectiva de perda de estatura final, nem para os padrões populacionais nem familiares, no entanto, uma puberdade de início tão precoce provavelmente implicaria, mais adiante, comprometimento da estatura na adultícia, além das questões biopsicossociais que o amadurecimento sexual tão precoce traria.

Frente à incidência de casos de puberdade precoce na família da paciente, foi corretamente indicado o sequenciamento do gene MKRN3 na menina, em sua irmã e no pai, já que a presença de mutação inativadora nesse gene é expressiva na presença de história familiar.¹² No entanto, a clínica da puberdade precoce pela mutação é indistinguível da clínica da puberdade precoce idiopática.

A irmã da paciente teve o tratamento da puberdade precoce iniciado tardiamente, e sua tia paterna não tratou. O pai também deve ter apresentado puberdade precoce. A irmã, a tia e o pai evoluíram com baixa estatura, como consequência provável do processo.

Evolução da paciente do caso 1

A menina permaneceu em tratamento regular, sendo o bloqueio puberal mantido até os 11 anos de idade, quando a classificação de Tanner para desenvolvimento puberal era M2 P32. A partir da suspensão do tratamento, a puberdade evoluiu e houve menarca aos 13 anos. Sua estatura na ocasião era de 159cm.

Recursos terapêuticos do caso 1

Orientações terapêuticas no caso 1

O tratamento da puberdade precoce central segue as recomendações do consenso da Pediatric Endocrine Society e da European Society for Paediatric Endocrinology.³ Segundo esse consenso, a eficácia dos análogos do GnRH em melhorar a estatura final das meninas é indiscutível nas que iniciam a puberdade antes dos 6 anos de idade e têm seu tratamento iniciado precocemente.

Quanto aos meninos, os dados são insuficientes para serem estabelecidas relações entre a idade de início da puberdade ou do tratamento e a estatura final. Os efeitos psicossociais da puberdade precoce e a sua influência no tratamento de meninos com os análogos do GnRH necessitam de mais estudos.

O tratamento da puberdade precoce central é realizado até a idade cronológica normal para o desenvolvimento de puberdade, com previsão de estatura final dentro do alvo genético e com IO entre 12 e 12 anos e meio nas meninas e entre 13 e 13 anos e meio nos meninos.⁹

Farmacoterapia do caso 1

Existem vários análogos de GnRH e regimes terapêuticos eficazes para o tratamento da puberdade precoce central (Tabela 1).³ Na maioria das crianças, as injeções mensais de um análogo de longa duração suprimem adequadamente o eixo H-H-G, embora, em alguns casos, a dosagem precise ser aumentada.

Tabela 1

ANÁLOGOS DE HORMÔNIO LIBERADOR DE GONADOTROFINAS E REGIMES TERAPÊUTICOS
Análogo do GnRH	Dose e posologia
Gosserrelina	3,6mg mensalmente 10,8mg trimestralmente
Busserrelina	6,32mg bimestralmente
Leuprorrelina	3,75mg mensalmente 11,25mg trimestralmente
Triptorrelina	3 ou 3,75mg mensalmente 11,25mg trimestralmente
Histrelina	50mg implantado anualmente

GnRH: hormônio liberador de gonadotrofina. // Fonte: Carel e colaboradores (2009).³

Um esquema de aplicação trimestral de análogos de GnRH também tem sido empregado com sucesso. Segundo esse esquema, após um período inicial de 3 a 6 meses de doses de 3,75mg do análogo de longa duração do GnRH leuprorrelina a cada 28 dias, há progressão para doses de 11,25mg a intervalos de 12 semanas (84 dias).⁸

A avaliação clínica e laboratorial trimestral vai indicar se o tratamento está adequado. Se os parâmetros não estiverem satisfatórios, o tratamento convencional deve ser reinstituído, e o aumento da dose deve ser considerado.⁸

Menino de 4 anos e 5 meses comparece a ambulatório de endocrinologia pediátrica de hospital universitário, encaminhado por UBS por apresentar alta estatura e pênis grande para a idade. Há história de pubarca aos 2 anos, com aceleração da velocidade de crescimento e aumento progressivo do pênis a partir dessa idade. Seu pai tem 170cm e sua mãe 160cm, ambos tendo apresentado puberdade em época normal.

Sobre a história médica pregressa, o paciente nasceu a termo, de parto vaginal, adequado para a idade gestacional, sem intercorrências. Os familiares não sabem informar sobre o teste do pezinho. O desenvolvimento neuropsicomotor é normal. Teve dois episódios de pneumonia, um aos 9 meses e outro aos 2 anos de idade, ambos com tratamento ambulatorial. O aleitamento materno foi realizado até 1 ano de idade, exclusivo até 4 meses, com boa aceitação da alimentação complementar e alimentação atual saudável. Os genitores negam uso de esteroides sexuais transdérmicos.

Ao exame físico, o paciente encontrava-se em bom estado geral, com acne em face e dorso, peso de 27,2kg e estatura de 124,3cm (+4,1DP).¹³ Os exames dos aparelhos cardiovascular e respiratório e do abdome estavam normais, assim como o exame neurológico. Os testículos estavam com 5cc. A classificação de Tanner para desenvolvimento puberal para genitália era de 3 e para pelos pubianos era de 3 (G3 P3). As Figuras 5 e 6 a seguir mostram o orquímetro de Prader para aferição do volume testicular e o gráfico de estatura por idade do paciente.

Os exames complementares do paciente mostraram o seguinte:

 

• LH: 0,9UI/L; FSH; 8,2UI/L; 17-hidroxiprogesterona (17-OHP): 12.000ng/dL; testosterona: 150ng/dL; androstenediona: 206mg/dL; DHEA-S: 805ng/dL;
• radiografia de punho e mão esquerdos em PA, avaliada pelo método de Greulich Pyle, com IO de 13 anos na data da consulta;
• USG de bolsa escrotal mostrando testículos de 5cc, sem tumorações; USG de abdome, incluindo avaliação da região das suprarrenais normal;
• RM de sela turca sem alterações.

Terapêutica do caso 2

Objetivos do tratamento do caso 2

Os objetivos do tratamento do paciente do caso clínico 2 são interromper a maturação sexual, retardar a maturação esquelética e prevenir a baixa estatura na idade adulta, além de evitar que um menino de tenra idade apresente questões biopsicossociais decorrentes de seu amadurecimento sexual, incompatíveis com sua idade cronológica e cognitiva, incluindo inadequação biopsicossocial e abuso sexual.

No paciente questão, cuja condição inicial era hiperplasia congênita de suprarrenal na forma clássica virilizante simples por deficiência de 21-hidroxilase (o Quadro 2 apresenta as diversas formas de hiperplasia congênita de suprarrenal por deficiência de 21-hidroxilase), o tratamento também visa prevenir complicações a curto, médio e longo prazos da deficiência.^14,15

O tratamento visa a curto prazo prevenir insuficiência suprarrenal em situações de estresse. Já a médio prazo visa prevenir a formação de tumores testiculares devido a restos adrenais. Esses objetivos são alcançados reduzindo-se a secreção excessiva de androgênios pela suprarrenal, ao se repor o déficit de produção de glicocorticoide.^14,15

Quadro 2

APRESENTAÇÃO CLÍNICA EM INDIVÍDUOS COM AS FORMAS CLÁSSICA E NÃO CLÁSSICA DE DEFICIÊNCIA DE 21-HIDROXILASE
Apresentação clínica	Forma clássica	Forma não clássica
Virilização pré-natal	Meninas	Ausente
Virilização pós-natal	Meninas e meninos	Variável
Perda de sal	~ 75% dos indivíduos	Ausente
Deficiência de cortisol	~ 100% dos indivíduos	Rara

// Fonte: Nimkarn e colaboradores (2009).¹⁶

O uso de doses excessivas de glicocorticoide também deve ser evitado, sob o risco do desenvolvimento de síndrome de Cushing iatrogênica, com suas consequências endocrinometabólicas deletérias, notadamente desaceleração do crescimento, síndrome metabólica e doença óssea. Para tal, embora o tratamento vise normalizar os níveis de testosterona e androstenediona, não se deve ter como meta normalizar os níveis de 17-OHP.

Condutas no caso 2

Frente ao diagnóstico de hiperplasia congênita de suprarrenal na forma clássica virilizante simples por deficiência de 21-hidroxilase — com base no quadro clínico de pubarca aos 2 anos, com aceleração da velocidade de crescimento e aumento progressivo do pênis a partir dessa idade, aumento de androgênios, 17-OHP em níveis de forma clássica (maior que 10.000ng/dL) (ver Figura 7 para valores de 17-OHP para diagnóstico de hiperplasia congênita de suprarrenal por deficiência de 21-hidroxilase)¹⁴ e IO avançada —, o paciente foi medicado com dose de reposição de glicocorticoide na forma de prednisolona 3mg/m² de superfície corpórea/dia, uma vez ao dia, via oral.

Frente ao diagnóstico de puberdade precoce central — com base no quadro clínico de aumento dos testículos (acima de 4cc) antes dos 9 anos de idade, aceleração da velocidade de crescimento, testosterona aumentada para a faixa etária infantil, LH maior que 0,2UI/L em ensaio ICMA⁹ e IO avançada —, o paciente foi medicado com o análogo GnRH leuprorrelina de longa duração, no intuito de bloqueio puberal. A dose empregada foi de 3,75mg, intramuscular, de 28 em 28 dias.

A programação do seguimento do paciente será a seguinte:

 

• consultas médicas trimestrais com especial atenção a:
  • aderência ao tratamento;
  • estatura e velocidade de crescimento, circunferência da cintura, índice de massa corporal;
  • caracteres sexuais secundários, pressão arterial, sinais de síndrome de Cushing.
• IO semestrais;
• dosagens hormonais semestrais, incluindo dosagem de LH (ver caso clínico 1), 17-OHP, testosterona e androstenediona.

Os últimos exames — IO e dosagens hormonais semestrais — podem ser realizados a intervalos menores, de acordo com a evolução ou mudança da dosagem dos medicamentos.

Acertos e erros no caso 2

A deficiência de 21-hidroxilase é a causa mais comum de hiperplasia congênita de suprarrenal, constituindo 95% de todas as causas. Na dependência da gravidade do comprometimento da função enzimática, a deficiência de 21-hidroxilase se divide em forma não clássica ou tardia (deficiência enzimática leve) e em forma clássica.¹⁵

O primeiro erro na condução do caso 2, antes da chegada ao centro de referência, foi o fato de provavelmente o teste do pezinho, se realizado, não ter tido seu resultado observado. Isso porque, nesse caso, a hiperplasia congênita de suprarrenal teria sido detectada, já que esta é uma das doenças incluídas de longa data pelo SUS. Se o paciente fosse portador da forma perdedora de sal, poderia ter falecido sem mesmo ter tido o diagnóstico.

O segundo erro na condução do caso clínico 2, antes da chegada ao centro de referência, foi o diagnóstico tardio da virilização. A virilização crônica, consequente do excesso de produção de androgênios originada da suprarrenal (Figuras 8 e Quadro 3),¹⁵ gera aceleração da IO e maturação precoce do eixo H-H-G, com consequente puberdade precoce.

Quadro 3

ENZIMAS ENVOLVIDAS NA ESTEROIDOGÊNESE ADRENAL
	Denominação clássica	Denominação anterior	Denominação atual
1	20,22-desmolase	P-450SCC	CYP11A1
2	17α-hidroxilase/17,20-liase	P-450 C17	CYP17
3	3β-hidroxiesteróide desidrogenase	3 β-HSD	3 β-HSD II
4	21-hidroxilase	P-450 C21	CYP21A2
5	11 β-hidroxilase	P-450 C11	CYP11B1

// Fonte: Elaborado pela autora.

A previsão de estatura final, pelo método de Bayley e Pinneau,⁷ na avaliação inicial do paciente, foi de 146,2cm. A média corrigida das estaturas dos pais era de 171,5cm, e o alvo genético era (171,5cm +/- 5) 166,5 – 176,5cm.¹¹ Nesse sentido, havia grave perspectiva de perda de estatura final para o menino, tanto para os padrões populacionais como familiares, além das questões biopsicossociais que o amadurecimento sexual tão precoce traria.

A USG do abdome foi solicitada acertadamente para avaliar a possibilidade de tumor de suprarrenal. Por outro lado, não haveria necessidade da USG da bolsa escrotal, visto que um tumor testicular ocasionaria aumento testicular unilateral.

Nos meninos, ao contrário das meninas, a puberdade precoce central está associada a anormalidades neurológicas em dois terços dos casos. Destes, 50% estão relacionados a tumores,⁹ tendo sido, nesse caso, acertada a realização da RM de sela turca, embora o diagnóstico de hiperplasia congênita de suprarrenal já fosse evidente como acometimento inicial. Uma crítica ao tratamento pode ser feita ao emprego de prednisolona em vez de hidrocortisona.

Outro exame importante não realizado no paciente foi a atividade de renina plasmática (ARP). Em perdedores de sal, a ARP estará aumentada. Nos perdedores leves de sal, pode não ter ocorrido ainda quadro de síndrome perdedora de sal devido ao indivíduo não ter sido exposto ainda a quadro de estresse grave. Fala contra essa possibilidade a história de duas pneumonias sem a necessidade de internação.¹⁵

A identificação do perdedor leve de sal é interessante, porque a associação de mineralocorticoide (acetato de fludrocortisona) pode permitir o emprego de doses menores de glicocorticoides nesses pacientes, minimizando seus efeitos cushingoides.¹⁵ Também teria sido interessante, idealmente, o sequenciamento do gene da 21-hidroxilase (Quadro 4).¹⁶

Quadro 4

MUTAÇÕES COMUNS NO GENE CYP21A2 E FENÓTIPOS CORRESPONDENTES
	Mutação	Fenótipo	Severidade do defeito enzimático (% da atividade enzimática)
Mutações não clássicas	P30L	NC	Leve (30–60)
	V281L	NC	Leve (20–50)
	R339H	NC	Leve (20–50)
	P453S	NC	Leve (20–50)
Mutações clássicas	Deleção	PS	Severo (0)
	656 A/C-G	PS, VS	Severo (ND)
	G1 10 ∆8nt	PS	Severo (0)
	I172N	VS	Severo (1)
	I236N, V237E, M239K	PS	Severo (0)
	Q318X	PS	Severo (0)
	R356W	OS, VS	Severo (0)
	R483Pa	PS	Severo (1–2)

NC: não clássico; PS: perdedor de sal; VS: virilizante simples. // Fonte: Nimkarn e colaboradores (2009).¹⁶

Evolução do paciente do caso 2

O tratamento foi iniciado há poucos meses, não havendo ainda tempo suficiente para ser reavaliado. No entanto, por conta de IO tão avançada (13 anos), a normalização da produção de androgênios pela suprarrenal, consequente à reposição de glicocorticoide, e o bloqueio puberal, ambos tardios, provavelmente não lograrão em preservar sua estatura final.

Recursos terapêuticos do caso 2

Orientações terapêuticas no caso 2

O tratamento da puberdade precoce central no menino segue as mesmas normas que o tratamento nas meninas, podendo ser visto no caso clínico 1.

A monitoração do tratamento também é baseada na avaliação trimestral do tamanho do testículo e do pênis, que costumam diminuir, sendo que o último não volta ao tamanho infantil, na avaliação da velocidade de crescimento, que deve permanecer em níveis pré-púberes, e na avaliação semestral da IO, cujo avanço deve diminuir ao longo do tratamento. Os valores de LH também devem ser monitorados.

O tratamento da puberdade precoce central é realizado até a idade cronológica normal para desenvolvimento de puberdade, com previsão de estatura final dentro do alvo genético, sendo que este último aspecto provavelmente não será observado no caso clínico 2, por conta da IO tão avançada.

O manuseio clínico implica em um balanço, difícil de se alcançar, entre o hiperandrogenismo e o hipercortisolismo. O tratamento insuficiente permite o excesso de produção de androgênio com consequente avanço da IO, e o excesso de tratamento suprime o crescimento, causando hipertensão arterial e síndrome de Cushing iatrogênica.¹⁵

Além da avalição clínica, as dosagens de 17-OHP, testosterona e androstenediona devem ser regulares. A meta deve ser a normalização dos níveis das duas últimas, mas nunca da 17-OHP, sob o risco de excesso de tratamento.¹⁵ Esses pacientes devem portar consigo uma identificação médica a respeito de sua morbidade ou um cartão de glicocorticoide.

Farmacoterapia do caso 2

A farmacoterapia da puberdade precoce central no menino segue as mesmas normas que a farmacoterapia nas meninas, podendo ser vista no caso clínico 1.

O tratamento da hiperplasia congênita de suprarrenal na forma clássica deve ser idealmente com hidrocortisona, e não com os glicocorticoides de longa ação, pelo motivo já exposto. Quando a dose excede 20mg/m² de superfície corpórea/dia em lactentes e 15 a 17mg/m² de superfície corpórea/dia em adolescentes, há comprometimento do crescimento. Quando o adolescente completa seu crescimento, um glicocorticoide de longa ação já pode ser empregado.

As doses de tratamento de reposição dos glicocorticoides e as posologias podem ser vistas na Tabela 2. As doses parenterais de hidrocortisona em caso de insuficiência adrenal constam na Tabela 3.¹⁷

Tabela 2

DOSE DE REPOSIÇÃO DOS DIFERENTES GLICOCORTICOIDES E SUAS POSOLOGIAS
	Glicocorticoide	Dose de reposição	Posologia via oral
Ação longa	Hidrocortisona	10–15mg/m2/dia	8/8 horas
	Cortisona	18–20mg/m2/dia	8/8 horas
Ação curta	Prednisolona	2–4mg/m2/dia	1–2x/dia
	Dexametasona	0,25–0,75mg/m2/dia	1x/dia

// Fonte: Alves (2019).¹⁷

Tabela 3

DOSE DE HIDROCORTISONA PARENTERAL PARA INSUFICIÊNCIA ADRENAL DE ACORDO COM A FAIXA ETÁRIA
Faixa etária	Dose de hidrocortisona
Lactentes e pré-escolares	25mg
Escolares	50mg
Adolescentes	100mg

// Fonte: Speiser e colaboradores (2018).¹⁵