USO DE CANABINOIDES EM IDOSOS COM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• revisar o sistema endocanabinoide e seu funcionamento;
• identificar as especificidades do sistema canabinoide em pessoas idosas;
• avaliar as possibilidades de uso dos canabinoides nas doenças neurodegenerativas;
• propor o uso de canabinoides na doença de Alzheimer e em outras demências em idosos;
• analisar o uso de canabinoides em sintomas motores e não motores na doença de Parkinson;
• considerar os eventos adversos do uso de canabinoides em pessoas idosas;
• verificar outras indicações e o modo sugerido de prescrição dos canabinoides medicinais;
• reconhecer as possíveis linhas de pesquisa para o uso de canabinoides na população geriátrica.

Esquema conceitual

Introdução

Há evidências de que o homem cultiva o cânhamo (Cannabis sativa) há cerca de 10 mil anos. Essa planta foi utilizada como fornecedora de fibras, alimento, com propósitos religiosos e recreativos. Há evidências de seu uso como medicamento 2 mil anos a.C. na China, no Egito e na Índia. Após o álcool e o tabaco, é provável que a Cannabis seja a terceira droga mais usada no mundo atualmente.

O estudo da Cannabis medicinal tem progredido muito nos últimos anos. Este capítulo aborda as bases para o conhecimento do sistema endocanabinoide, informações sobre fitocanabinoides, além de resultados de estudos sobre o uso dessas substâncias em sintomas gerais e neuropsiquiátricos em pessoas idosas com doenças neurodegenerativas, em especial nas demências e na doença de Parkinson.

Em nível experimental e estudos pré-clínicos, demonstra-se que o canabidiol pode induzir efeitos antiamiloidogênicos, antioxidantes, antiapoptóticos, anti-inflamatórios e neuroprotetores. Esses achados sugerem um potencial papel terapêutico dos canabinoides para distúrbios neurodegenerativos, como em demências e parkinsonismo.

Ainda são discretas e de baixa consistência as evidências atuais de aplicações clínicas, mas há estudos com resultados favoráveis ao uso dos canabinoides medicinais na doença de Parkinson e em sintomas neuropsiquiátricos em demências (agitação e insônia, alterações do humor, ansiedade e psicose), considerando sempre tratar-se de sintomas refratários aos tratamentos de primeira linha.

Outras possibilidades de uso são descritas e têm sido estudadas em quadros de dor crônica (neuropática, principalmente), sintomas digestivos em pacientes oncológicos, espasticidade na esclerose múltipla, bem como em cuidados paliativos.

Há um enorme potencial e campo para estudos e pesquisas em busca de possibilidades de que a Cannabis e seus derivados naturais e sintéticos possam promover um melhor estado de saúde aos pacientes, com o devido cuidado relacionado aos inúmeros eventos e interações farmacológicas que os diversos produtos derivados da Cannabis possam apresentar.

Sistema endocanabinoide: receptores e mecanismo de ação

A primeira peça do quebra-cabeça estudado neste capítulo, chamado de sistema endocanabinoide (SEC), é o canabidiol (CBD). Sua estrutura foi elucidada nos anos de 1960 pelo professor Raphael Mechoulam, em Israel.¹ A partir disso, ocorreu uma grande proliferação de trabalhos sobre os demais constituintes ativos da Cannabis. O SEC atua em diferentes tecidos e órgãos, modulando:

• respostas imunológicas;
• comunicação neural;¹
• sinalização celular;
• nocicepção;¹
• neuroinflamação;¹
• desenvolvimento da dependência química;
• trato gastrintestinal, no qual a ativação dos receptores canabinoides modula:
  • motilidade;
  • secreção de suco gástrico e hormônios;
  • apetite;
  • permeabilidade do epitélio intestinal.
• outros processos biológicos.

O SEC é constituído por neurotransmissores endocanabinoides, receptores canabinoides e enzimas endocanabinoides, descritos a seguir.

Neurotransmissores endocanabinoides (canabinoides endógenos)

São neurotransmissores endocanabinoides a anandamida (AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG). Assim como existem opioides endógenos e exógenos (morfina e derivados), no corpo humano há produção de endocanabinoides. O primeiro a ser descrito foi a N-araquidonoiletanolamina, também conhecida como AEA (palavra que em sânscrito significa felicidade serena). O endocanabinoide mais abundante é o 2-AG.

Um fato interessante é que os neurotransmissores desse sistema exercem um mecanismo de ação neuronal atípica, do tipo retrógrada. A AEA e o 2-AG têm sua origem em neurônios pós-sinápticos, não são armazenados em vesículas sinápticas e se difundem da membrana para o meio extracelular quando é dado o estímulo para sua liberação.^1,2

Uma vez na fenda sináptica, a AEA e o 2-AG agem predominantemente em receptores localizados em terminações pré-sinápticas.^1,2 Além disso, os endocanabinoides são substâncias hidrofóbicas, que não se difundem livremente como os neurotransmissores tradicionais. O ligante preferencial e mais abundante no sistema nervoso central (SNC) é o 2-AG.

A produção de endocanabinoides é escassa em situação basal, mas aumenta sob demanda em resposta a estímulos neurotóxicos ou ameaçadores, contrapondo-se às suas consequências deletérias. Daí o potencial desenvolvimento de tratamentos que atuem no sistema canabinoide.^1,2

Receptores canabinoides

São receptores canabinoides o CB1 e o CB2 (abordados a seguir) e os não CB1/CB2, também chamados de não canônicos. Os receptores CB1 e CB2 são receptores do tipo acoplado à proteína G. Apesar de apenas o CB1 e o CB2 serem amplamente reconhecidos como CBs, vários outros receptores foram relatados por interagir com canabinoides (receptores não canônicos):^1,3,4

• outros receptores acoplados à proteína G;
• receptores de canais iônicos;
• receptores vaniloides;
• receptores nucleares.

Receptores CB1

Com relação à localização, a maioria dos CB1 expressos em seres humanos encontra-se no SNC e em maior concentração em bulbo olfatório, hipocampo, núcleos de base e cerebelo.

O CB1 também é abundantemente expresso no sistema nervoso periférico (SNP): no núcleo do trigêmeo, no gânglio da raiz dorsal e nas terminações nervosas dérmicas dos neurônios sensoriais primários, nos quais regula a nocicepção de fibras nervosas aferentes.

Quanto à ação, os CB1 podem modular a atividade de diversos canais iônicos. O CB1 também está envolvido em condições fisiológicas e patológicas no SNP e em tecidos periféricos, incluindo:

• dor;
• energia;
• metabolismo;
• funções cardiovasculares e reprodutivas;
• inflamação;
• glaucoma;
• câncer;
• fígado;
• distúrbios musculoesqueléticos.

No SNC, os CB1 estão envolvidos na regulação do apetite, no aprendizado e na memória em estudos pré-clínicos e clínicos sobre transtornos de ansiedade, depressão, esquizofrenia, esclerose múltipla (EM), acidente vascular cerebral, neurodegeneração, epilepsia e adição.³

O CB1 pode inibir a liberação de GABA e glutamato de terminais pré-sinápticos, o que confere ao CB1 a capacidade de modular a neurotransmissão. Isso foi proposto como um mecanismo subjacente plausível de neuroproteção mediada por CB1 contra excitotoxicidade, um processo patológico de muitas doenças neurológicas.

A Figura 1 apresenta a localização e as ações mediadas pelo receptor CB1 no corpo humano.

Receptores CB2

Os CB2 são expressos principalmente nas células do sistema imune, mas também são moderadamente expressos nos tecidos periféricos. Evidências mais recentes sugerem sua expressão e função no SNC, no qual podem modular respostas relacionadas a humor e recompensa, embora o tema permaneça controverso.¹

Enzimas endocanabinoides

As enzimas endocanabinoides promovem a síntese e a degradação dos endocanabinoides. Para o término de sua ação, os endocanabinoides são transportados para o meio intracelular, no qual são metabolizados por enzimas específicas.

A AEA tem sua hidrólise mediada primariamente pela amido-hidrolase de ácidos graxos (em inglês, fatty acid amide hydrolase [FAAH]), enquanto o 2-AG é metabolizado pela monoacilglicerol lipase (MAGL). Além da FAAH e da MAGL, outras enzimas têm sido caracterizadas como relevantes para o metabolismo dos endocanabinoides.

Canabinoides exógenos e o desenvolvimento de fármacos

Devido à aplicação clínica da Cannabis e à natureza não psicoativa da maioria dos fitocanabinoides, exceto o tetra-hidrocanabinol (THC), o potencial terapêutico desses compostos tem sido muito apreciado. Apesar desse amplo uso potencial, os mecanismos responsáveis pelos efeitos do CBD ainda não são completamente entendidos.⁵

Principais canabinoides na Cannabis sativa: fitocanabinoides

Na maioria das plantas Cannabis, os dois canabinoides mais comuns são o THC e o CBD, embora mais de 100 outros canabinoides sejam produzidos pela planta.⁶

Os fitocanabinoides atualmente são divididos em 11 subclasses:⁶

• ∆-9-THC;
• ∆-8-THC;
• canabigerol (CBG);
• canabicromene (CBC);
• CBD;
• canabinodiol (CBND);
• canabielsoína (CBS, metabólitos do CBD em mamíferos);
• canabiciclol (CBL);
• canabinol (CBN);
• canabitriol (CBT);
• outros, classificados como miscelânea.

O THC e o CBD são os que mais têm recebido atenção na literatura e na área médica, mas há novas perspectivas de usos clínicos de outras subclasses de canabinoides.⁶ Neste capítulo, o foco será no THC e no CBD, assim como nas formulações full spectrum (espectro amplo).

Tetra-hidrocanabinol

O THC produz um conjunto de alterações em roedores que incluem manutenção de posturas anormais, analgesia, hipolocomoção e hipotermia. Esse conjunto, conhecido como tétrade canabinoide, não é causado pelo CBD. Alguns usuários podem experimentar alterações dos níveis de ansiedade e precipitação de crises psicóticas.⁶

Já está estabelecido na literatura que o uso ou abuso de THC (em qualquer concentração ou dose) durante janelas de neuroplasticidade e neurodesenvolvimento pode levar a consequências na organização e na maturação do SNC.⁶ O THC atua como agonista parcial de CB1 e CB2.

Além do interesse em estudos de pessoas que fazem seu uso recreativo, uma vasta literatura sugere possíveis efeitos terapêuticos do THC isolado e principalmente em combinação com outros canabinoides (em especial, o CBD). Essa estratégia de associação potencialmente auxiliaria o aproveitamento das atividades terapêuticas do THC, com menor incidência de efeitos adversos subjetivos ou psicotomiméticos (causadores de psicose).⁵ O THC é um estimulante do apetite e tem efeito antináusea.

Canabidiol

O CBD é um dos maiores metabólitos secundários não psicotomiméticos das variedades de Cannabis sativa. Ademais, nenhum outro canabinoide tem recebido tanta atenção para suas propriedades terapêuticas. Estas podem envolver atividades anti-inflamatórias, anticonvulsivantes, analgésicas e ansiolíticas, entre outras, que serão discutidas mais adiante neste capítulo.

O CBD tem baixa afinidade pelos receptores CB1 e CB2. Alguns trabalhos sugerem que ele poderia atuar como modulador alostérico negativo nesses receptores. Além disso, o CBD possivelmente é um modulador alostérico positivo de receptores da serotonina 5-HT1A.

O CBD exerce efeitos anti-inflamatórios importantes. Também é interessante observar que a curva de resposta do CBD costuma ser um U invertido, ou seja, aumentos da dose promovem um aumento de efeito até um teto máximo a partir do qual um aumento da dose resulta em um efeito terapêutico menor.⁵

Outros componentes da Cannabis e efeito entourage

Outros componentes da planta, como terpenos e flavonoides, promovem provavelmente um efeito sinérgico com os outros componentes, efeito esse que foi denominado efeito entourage ou efeito comitiva. Daí o racional para a prescrição de fórmulas full spectrum, como será discutido mais adiante.

Biodisponibilidade

O CBD e o THC possuem biodisponibilidade oral muito baixa (em torno de 6%) e variável, refletindo, entre outros fatores, extenso metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade oral do CBD também sofre interferência importante da alimentação.⁵

Por ser uma molécula muito lipossolúvel, o CBD pode se dissolver na gordura presente nos alimentos, o que aumentaria sua biodisponibilidade oral. A administração concomitante com alimentos, particularmente comida gordurosa, aumenta de forma significativa (cerca de 3 a 5 vezes) essa biodisponibilidade.⁵

Metabolismo

O metabolismo do THC e do CBD é predominantemente hepático. No caso do CBD, as principais isoenzimas envolvidas são CYP2C19 e CYP3A4. A meia-vida de eliminação do CBD envolve uma fase mais rápida inicial e outra terminal, mais lenta (14 a 16 horas após dose única e 61 horas após dose repetida).⁵

Parece não haver interferência de insuficiência renal moderada a severa em pacientes que utilizaram uma dose única de 200mg via oral de CBD. Ainda faltam estudos com o uso prolongado do CBD nessa situação.⁵

Efeitos colaterais do canabidiol

É importante que os médicos e a população em geral conheçam também os riscos do uso de CBD e canabinoides, que, como qualquer outra medicação, não é uma cura milagrosa para todas as doenças e pode levar ao surgimento de importantes efeitos colaterais.

Estudos com seres humanos sobre o uso de CBD e canabinoides indicam:⁹

• interações farmacológicas com outras substâncias (especialmente fármacos antiepilépticos);
• modificações negativas em variáveis hepáticas (especialmente aumento de transaminases);
• diarreia;
• fadiga;
• cansaço;
• vômito;
• mudanças no apetite e no peso corporal;
• sonolência.

Existe uma relativa carência de estudos com a administração de CBD em longo prazo e que avaliem possíveis efeitos genotóxicos, citotóxicos, alterações na produção e no metabolismo de hormônios endógenos e alterações no sistema imune em seres humanos saudáveis e em população clínica, incluindo ou não a administração de outras medicações concomitantes.

Interações medicamentosas

O CBD é um inibidor múltiplo do citocromo P450 e das isoformas da UDP-glucuronosiltransferase (essa parte importante do metabolismo de fase II é a via mais importante para a eliminação do corpo humano dos fármacos mais frequentemente prescritos).¹⁰

O CBD é extensamente metabolizado por enzimas hepáticas, como o citocromo P450, com destaque para as isoformas CYP3A4 e CYP2C19, e pode inibir membros da família CYP3, na qual 60% dos medicamentos prescritos clinicamente também são metabolizados. Além disso, esse composto inibe a enzima hepática CYP2D6 e pode aumentar as concentrações séricas de:¹⁰

• inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs);
• antidepressivos tricíclicos;
• antipsicóticos;
• betabloqueadores;
• opioides.

Como sempre, quando são prescritas medicações para a população geriátrica, devem ser verificadas as possíveis interações por meio de algum dos sites e aplicativos disponíveis.

O Quadro 1 destaca algumas interações importantes a serem avaliadas.¹⁰

QUADRO 1

ALGUNS FÁRMACOS COMUMENTE PRESCRITOS QUE SOFREM INTERAÇÃO FARMACOLÓGICA COM CANABIDIOL
Fármacos antifúngicos e antibióticos	Cetoconazol Claritromicina Nitrofurantoína
Fármacos de uso psiquiátrico e neurológico	Bupropiona Fenobarbital Olanzapina Lamotrigina Topiramato Pregabalina Citalopram Valproato Diazepam
Fármacos de uso cardiovascular	Amiodarona Digoxina Rivaroxabana Varfarina Sinvastatina Atorvastatina
Outros fármacos	Cafeína Melatonina Sildenafila Morfina Midazolam Montelucaste

// Fonte: Adaptado de Reis e colaboradores.¹⁰

Mais alguns cuidados a serem tomados

Está cada vez mais acessível a importação e popularização no mercado de produtos não regulamentados, como balas, gomas de mascar e mesmo extratos ou soluções derivadas da Cannabis, cujas concentrações de THC podem ser bem maiores do que as descritas em seus rótulos. Além disso, os efeitos relacionados à exposição a longo prazo do THC e do CBD não são bem conhecidos.¹¹

No Quadro 2, são apresentadas algumas das formulações de extrato de Cannabis disponíveis no Brasil.

QUADRO 2

FORMULAÇÕES DE EXTRATO DE CANNABIS E DE PRODUTOS COM CANABIDIOL ISOLADO DISPONÍVEIS NO BRASIL AUTORIZADAS PELA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
NOME DO PRODUTO	CONCENTRAÇÃO DE CANABIDIOL
Canabidiol Belcher®	150mg/mL
Canabidiol Collect®	20mg/mL
Canabidiol Ease Labs®	100mg/mL
Canabidiol Eurofarma®	20, 50, 100 e 200mg/mL
Canabidiol Farmanguinhos®	200mg/mL
Canabidiol Greencare®	23,75mg/mL
Canabidiol Mantecorp Farmasa®	23,75mg/mL
Canabidiol Nunature®	17,18mg/mL e 34,36mg/mL
Canabidiol Verdemed®	23,75 e 50mg/mL
Canabidiol Pratti-Donaduzzi®	20, 50 e 200mg/mL
Extrato de Cannabis sativa Active Pharmaceutica®	20mg/mL
Extrato de Cannabis sativa Aura Farma®	200mg/mL
Extrato de Cannabis sativa Cannabr®	10mg/mL
Extrato de Cannabis sativa Cann10 Pharma®	200mg/mL
Extrato de Cannabis sativa Ease Labs®	79,14mg/mL
Extrato de Cannabis sativa Greencare®	79,14 e 160,32mg/mL
Extrato de Cannabis sativa Herbarium®	43mg/mL
Extrato de Cannabis sativa Mantecorp Farmasa®	79,14 e 160,32mg/mL
Extrato de Cannabis sativa Promediol®	200mg/mL
Extrato de Cannabis sativa Zion Medpharma®	200mg/mL

Em ordem alfabética do nome do laboratório. Consulta on-line pelas autoras até março de 2024.

// Fonte: Elaborado pelas autoras.

1. Com relação ao uso de canabinoides em doenças neurodegenerativas, assinale a afirmativa correta.

A) Os canabinoides podem ser utilizados para prevenir a neurodegeneração ou induzir reparação neuronal em doenças relacionadas.

B) A indicação para uso de canabinoides como fármacos terapêuticos aumentou recentemente, em especial para as doenças associadas ao envelhecimento.

C) Em nível experimental e estudos pré-clínicos, demonstra-se que o CBD pode induzir efeitos antiamiloidogênicos, antioxidantes e anti-inflamatórios.

D) Há evidências robustas de que o CBD e o THC têm efeitos terapêuticos e neuroprotetores em doenças neurodegenerativas.

2. Analise as alternativas a seguir no que se refere aos componentes do SEC.

I. Neurotransmissores endocanabinoides.

II. Receptores canabinoides.

III. Enzimas endocanabinoides.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I e a II.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II e a III.

D) A I, a II e a III.

3. Sobre o SEC, assinale a afirmativa correta.

A) No hipocampo, há alta concentração de receptores CB1.

B) A AEA é liberada em vesículas sinápticas lipofílicas a partir de neurônicos pré-sinápticos.

C) O endocanabinoide predominante no SNC é a AEA.

D) A produção de endocanabinoides é abundante em situação basal, mas fica altamente prejudicada em situações de estresse físico ou mental.

4. Quanto ao uso de canabinoides em doenças degenerativas, analise as alternativas a seguir e marque V (verdadeiro) ou F (falso).

O receptor canabinoide que predomina no SNC é o CB2.

O CB1 pode agir como neuromodulador ao inibir a liberação de GABA e glutamato.

A maioria dos receptores CB1 encontra-se no sistema gastrintestinal.

Existem receptores CB1 no núcleo celular e nas mitocôndrias.

Assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.

A) V — F — V — F

B) F — V — F — V

C) F — F — V — V

D) V — V — F — F

Uso dos canabinoides nas doenças neurodegenerativas

Os processos de neurodegeneração que levam à doença de Alzheimer (DA) e à doença de Parkinson (DP), principais doenças neurodegenerativas na população geriátrica, têm se tornado desafiadores e de grande carga para a saúde em todo o mundo. Os tratamentos atuais visam principalmente ao controle dos sintomas, e não há terapêutica disponível na prática clínica para prevenir a neurodegeneração ou para induzir a reparação neuronal. Assim, a demanda de novas pesquisas para os dois transtornos e outras doenças relacionadas é imperativa.

O uso de canabinoides como fármacos terapêuticos aumentou recentemente, em especial para as doenças associadas ao envelhecimento, incluindo as neoplasias, as dores crônicas e essas doenças neurodegenerativas.¹²

Esses achados sugerem um potencial papel terapêutico dos canabinoides para distúrbios neurodegenerativos, como a DA e a DP. Evidências emergentes sugerem que o CBD e o THC possam ter efeitos terapêuticos e neuroprotetores.¹²

Apesar dos avanços significativos na neuropsiquiatria geriátrica, o tratamento e a cura de doenças neurodegenerativas continuam a ser uma tarefa muito desafiadora. Entre vários fatores decorrentes da complexa etiologia das doenças neurodegenerativas, a neuroinflamação, a neurotoxicidade e o estresse oxidativo desempenham papel importante em sua patogênese.¹³

Para esse fim, os fitocanabinoides isolados têm atraído atenção significativa como potenciais neuroterapêuticos. O profundo efeito do THC, o principal componente psicoativo da planta, levou à descoberta do SEC como um alvo molecular no SNC.¹³

O CBD, principal componente não psicoativo da Cannabis, emergiu recentemente como um protótipo potencial para o desenvolvimento de medicamentos neuroprotetores devido às suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias e ao seu comportamento farmacológico bem tolerado.¹³

Um artigo de revisão farmacológica discutiu brevemente o papel da inflamação e do estresse oxidativo na neurodegeneração e demonstra o possível efeito neuroprotetor do CBD, destacando seu mecanismo geral de ação e as vias específicas na DP e na DA. Além disso, descreveu a importância de determinar sua janela terapêutica e forneceu informações sobre a identificação de novas direções de investigação promissoras.¹³

Na prática clínica, os canabinoides vêm sendo usados off-label para aliviar alguns sintomas dessas doenças. De fato, compostos de Cannabis têm sido prescritos para o tratamento de tremores, discinesias, sintomas não motores, ansiedade e alterações do sono na DP, bem como algumas alterações do comportamento nas demências, como insônia e agitação. No entanto, evidências de ensaios clínicos são escassas para a maioria das indicações.

Uma revisão sistemática e metanálise publicada no periódico Lancet Psychiatry, em 2019, avaliou 83 estudos sobre o uso de CBD em diversas doenças mentais, sendo 40 estudos clínicos randomizados (ECRs) e n = 3.067 participantes. Foram incluídos:¹⁴

• 42 estudos para depressão (23 ECRs; n = 2.551);
• 31 para ansiedade (17 ECRs; n = 605);
• 8 para síndrome de Tourette (2 ECRs; n = 36);
• 3 para transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (1 ECR; n = 30);
• 12 para transtorno de estresse pós-traumático (1 ECR; n = 10);
• 11 para psicose em diversas doenças (6 ECRs; n = 281).

O THC farmacêutico (com ou sem CBD) melhorou os sintomas de ansiedade entre indivíduos com outras condições médicas (principalmente dor crônica não oncológica e EM), embora o nível de evidência tenha sido muito baixo.¹⁴ Em geral, os dados apoiam o papel de Cannabis/canabinoides nas seguintes situações:⁷

• dor;
• alguns distúrbios convulsivos (epilepsias refratárias, principalmente síndromes raras e graves em pacientes mais jovens);
• estimulação do apetite;
• espasticidade muscular (bons resultados na EM);
• tratamento de náuseas/vômitos.

Devido às atividades biológicas dos canabinoides, alguns autores e pesquisadores concordam que possa haver utilidade no tratamento das doenças neurodegenerativas e no tratamento de alguns desses sintomas em pacientes oncológicos.⁷

Algumas substâncias derivadas da Cannabis (naturais e sintéticas) já são aprovadas por órgãos regulatórios em diversos países, como os nabiximols (uma mistura de THC e CBD não psicoativo é empregada no alívio da dor e da espasticidade na EM).¹⁵

O dronabinol e a nabilona são usados para o tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia em pacientes com câncer. O dronabinol foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da anorexia em pacientes com aids.¹⁵

Em uma revisão farmacológica sobre o tema, os autores destacam a potencial eficácia terapêutica dos canabinoides naturais e sintéticos e a sua relevância clínica no câncer, em doenças neurodegenerativas (DA, DP e EM), algumas doenças dermatológicas (epidermólise bolhosa, dermatomiosite) e infecções virais (HIV e hepatite C).¹⁵

Até o momento, o FDA não aprovou a Cannabis sativa para o tratamento de qualquer doença ou condição. O FDA, no entanto, aprovou medicamentos sintéticos derivados da Cannabis nas seguintes indicações: solução oral Epidiolex® (canabidiol ou CBD) para o tratamento de convulsões associadas a duas formas raras e graves de epilepsia (já descritas).

Foram também aprovados os canabinoides sintéticos Marionol® (dronabinol) e Cesamet® (nabilona) para tratar náuseas e vômitos associados à quimioterapia do câncer em pessoas que já tomaram outros medicamentos para tratar esses sintomas sem bons resultados. O Syndros® (solução oral de dronabinol) foi aprovado para o tratamento da anorexia associada à perda de peso em pessoas com aids.

Esses produtos aprovados só estão disponíveis mediante receita de um profissional de saúde licenciado. Nenhuma substância canabinoide foi aprovada pelo FDA para o uso em doenças neurodegenerativas em adultos ou idosos.

O National Institute for Clinical Excellence (NICE), do Reino Unido, também publicou uma diretriz sobre produtos à base de Cannabis para uso medicinal.¹⁶ As diretrizes e as avaliações de tecnologia incluem recomendações para pessoas com:^16,17

• dor crônica;
• náuseas e vômitos intratáveis;
• espasticidade;
• epilepsia grave resistente aos tratamentos convencionais, especialmente nas síndromes de Lennox-Gastaut e Dravet em crianças e jovens.

A eficácia dos canabinoides no tratamento de algumas síndromes epilépticas infantis tem sido cada vez mais reconhecida.^16,17

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) disponibiliza documentos para esclarecer dúvidas sobre o processo de regularização de produtos de Cannabis para fins medicinais no Brasil. A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) n° 327, de 9 de dezembro de 2019, elenca os requisitos necessários com o objetivo de tornar transparente o processo de regularização. De acordo com a RDC n° 327/2019, os produtos de Cannabis devem ter predominantemente CBD:¹⁸

Art. 4° Os produtos de Cannabis contendo como ativos exclusivamente derivados vegetais ou fitofármacos da Cannabis sativa devem possuir predominantemente, canabidiol (CBD) e não mais que 0,2% de tetra-hidrocanabinol (THC).

Parágrafo único. Os produtos de Cannabis poderão conter teor de THC acima de 0,2%, desde que sejam destinados a cuidados paliativos exclusivamente para pacientes sem outras alternativas terapêuticas e em situações clínicas irreversíveis ou terminais.

Não há, até o momento, uma resolução sobre as indicações para o uso das substâncias canabinoides naturais. Os fármacos sintéticos derivados do SEC ainda não são permitidos.¹⁸

Doença de Alzheimer e outras demências

O SEC desempenha um papel essencial na memória cerebral e na função cognitiva de várias maneiras e, o mais importante, está envolvido na capacidade de resposta sináptica e na plasticidade neuronal. A elevada presença do receptor primário do SEC, o CB1, no hipocampo e no córtex, parece ser o principal fator responsável pelos efeitos psicotrópicos e cognitivos associados ao consumo de Cannabis.¹⁹

Como o desenvolvimento do cérebro só se completa por volta dos 25 anos de idade, o consumo de Cannabis na adolescência pode estar associado a um aumento dos efeitos adversos na formação e função do cérebro, particularmente em áreas sensíveis aos efeitos farmacológicos de seus compostos.

Nas últimas décadas, no entanto, a modulação do SEC emergiu como uma estratégia potencialmente atraente para o tratamento da DA. A ativação dos receptores CB1 e CB2 revelou efeitos neuroprotetores benéficos, reduzindo a deposição de β-amiloide e a fosforilação da tau.¹⁹

Deve-se notar também que doses baixas de ∆‐9‐tetra‐hidrocanabinol natural (D-9 ou ∆-9-THC) mostraram vários efeitos benéficos ao induzir a neurogênese do hipocampo e reduzir a toxicidade (isto é, deposição de placas) em roedores, bem como em outros sintomas relacionados à demência em estudos pré-clínicos e clínicos.¹⁹

Além disso, o fitocanabinoide CBD, a ativação dos receptores CB2 e a modulação dos níveis endógenos de canabinoides parecem ser estratégias potencialmente atrativas para a ausência de efeitos psicoativos. Vários agonistas/antagonistas seletivos sintéticos de CB1/CB2 e inibidores da degradação endógena de canabinoides foram gerados e têm sido testados quanto aos seus efeitos terapêuticos nos últimos anos.¹⁹

Embora existam poucos estudos direcionados ao SEC sobre modelos da DA publicados na literatura, poucos dados significativos forneceram evidências do potencial benefício terapêutico do SEC para a DA. Um dos estudos que utilizou modelos de ratos com DA comparou os níveis de expressão do CB1R com a idade e concluiu que os níveis de expressão do CB1R aumentam com a idade. Isso também pode definir como os níveis de CB1R aumentam com a progressão da DA.²⁰

Outro estudo utilizando modelos de ratos com DA injetados com Aβ para induzir neurotoxicidade observou a ativação de CB1R para induzir efeito neuroprotetor nos neurônios piramidais CA1 do hipocampo por meio da inibição de canais de Ca2+ dependentes de voltagem e supressão de canais de K+ ativados por Ca2+.²⁰

Desse modo, dos resultados mencionados combinados, emerge a necessidade de compreender as vias interligadas associadas ao SEC e seus componentes para o desenvolvimento de alvos precisos de medicamentos.²⁰

Os canabinoides podem reduzir o estresse oxidativo, a excitotoxicidade, as placas amiloides e a formação de emaranhados neurofibrilares. Os processos neuroinflamatórios da DA podem ser suprimidos pelo efeito imunomodulador do receptor CB2 que controla a atividade microglial.

Outro efeito significativo é o aumento na disponibilidade de acetilcolina e na prevenção da agregação induzida pela acetilcolinesterase. Mais importante ainda, as evidências acumuladas indicam que os canabinoides induzem a neurogênese no hipocampo em adultos.

Da mesma forma, a inibição da degradação dos endocanabinoides pode ser uma estratégia farmacológica promissora para contrariar o processo de envelhecimento e ter um impacto benéfico na progressão da DA. A modulação da produção e degradação de endocanabinoides pode ser mais eficaz e ter menos efeitos colaterais, em comparação com compostos agonistas/antagonistas de receptores canabinoides sintéticos.¹⁹

Estudos clínicos relataram efeitos benéficos em alguns sintomas relacionados à DA após a administração de canabinoides. Após o consumo de dronabinol (uma forma sintética de THC), os pacientes nos estágios avançados de demência, em um estudo, mostraram uma redução na atividade motora noturna e na agitação.¹⁹

Notavelmente, o CBD demonstrou propriedades relevantes de alta segurança e anti-AD por meio da mediação de mecanismos relacionados com receptor canabinoide não canônico, tornando-o um dos candidatos mais proeminentes entre os compostos fitocanabinoides a serem testados em ensaios clínicos.¹⁹

Um artigo de revisão²¹ apresenta dados da literatura que investigam o uso de canabinoides para esses sintomas na demência. Sete ECRs investigaram o uso de canabinoides para o tratamento da agitação em pacientes com demência, e três desses ensaios relataram o efeito dos canabinoides no peso.

Cinco estudos relataram diminuição da agitação ou melhorias no sono, e um estudo cruzado mostrou que os canabinoides tiveram um impacto positivo no peso, enquanto outro estudo de revisão de gráficos não encontrou nenhum impacto no peso com os canabinoides, mas um aumento na ingestão de alimentos. Não foram realizados ensaios para investigar o uso no tratamento da dor na DA até aquele ano (2018).²¹

Modelos pré-clínicos e estudos clínicos em outras populações sugerem o benefício potencial dos canabinoides no tratamento da dor e na perda de peso na demência. Devido ao pequeno tamanho das amostras e aos poucos estudos controlados por placebo, esses achados requerem confirmação.²¹

Em outra revisão sistemática elaborada por pesquisadores brasileiros, foram analisadas 15 publicações com dados clínicos originais: cinco ECRs, três estudos abertos/observacionais e sete relatos de casos.²² A maioria dos estudos indicou que o uso de canabinoides medicinais gerou resultados favoráveis para o tratamento de sintomas neuropsiquiátricos relacionados a estágios moderados e avançados de demência, em particular:²²

• agitação;
• comportamento agressivo;
• distúrbio do sono;
• desinibição sexual.

Em um artigo da Cochrane Reviews 2021, foram incluídos quatro estudos (126 participantes), nos quais a maioria dos participantes tinha DA, e um pequeno número tinha demência vascular ou demência mista. Três estudos apresentavam baixo risco de viés em todos os domínios, e um estudo tinha um risco pouco claro de viés para a maioria dos domínios.²³

Os estudos incluídos testaram o ∆-9-THC (Namisol®) e os análogos sintéticos de THC dronabinol e nabilona. Três ensaios tinham um desenho de estudo do tipo cruzado. As intervenções foram aplicadas entre 3 e 14 semanas. Um estudo descreveu eventos adversos em até 70 semanas de seguimento.²³

Um ECR foi realizado nos EUA, um no Canadá e dois na Holanda. Dois estudos relataram financiamento não comercial, e dois estudos foram realizados com o apoio de financiamento misto, comercial e não comercial. As variáveis primárias de resultado ou desfecho clínico nessa revisão foram as alterações na função cognitiva global e específica, os BPSDs e os eventos adversos.²³

Foi descrita evidência de baixo nível de qualidade/confiança, sugerindo que pode haver pouco ou nenhum efeito clinicamente relevante dos análogos sintéticos de THC na cognição, avaliada com o mini‐mental state examination (MMSE) padronizado. Para sintomas neuropsiquiátricos/BPSDs, também a evidência de baixo nível de qualidade/confiança sugere que pode existir pouco ou nenhum efeito clinicamente relevante dos canabinoides avaliados pelo Inventário Neuropsiquiátrico (INP).

O número total de eventos adversos leves e moderados ou graves não foi descrito e reportado de forma a permitir a realização de metanálise. Não houve diferenças claras entre os grupos no número de eventos adversos, com exceção da sedação (incluindo letargia), que foi mais frequente entre os participantes que tomaram nabilona (n = 17) versus placebo (n = 6).²³

Os autores da revisão Cochrane concluíram que, tendo em conta os dados de quatro ECRs controlados por placebo pequenos, curtos e heterogêneos, não se pode saber ao certo se os canabinoides apresentam efeitos benéficos ou prejudiciais na demência. Para avaliar corretamente os efeitos dos canabinoides na demência, sugerem ensaios clínicos com definição adequada do número de participantes e poder do estudo metodologicamente robusto e com períodos de seguimento mais longos.²³

Os pacientes com demência em uma fase avançada, acamados e dependentes podem frequentemente sentir dor. Esta pode ter inúmeras causas, sendo algumas delas:²⁴

• imobilidade;
• espasmos da musculatura;
• contraturas das articulações;
• feridas na pele (dermatite de fraldas, candidíase, úlceras por pressão, herpes-zóster);
• dores abdominais por constipação intestinal ou retenção urinária.

A Pain Assessment in Advanced Dementia (PAINAD), escala de avaliação de dor em demência avançada, já validada no Brasil, pode ser utilizada.

Em uma grande revisão de literatura, utilizando bases de dados eletrônicas (MEDLINE, Embase, PsycINFO, Cochrane Library), foram pesquisadas revisões sistemáticas (RSs), ECRs e estudos não randomizados/observacionais (ENR/Os) avaliando os efeitos da Cannabis na saúde e as associações do seu uso (medicinal ou não) em adultos com 50 anos ou mais.²⁵

No artigo final, Wolfe e colaboradores, em 2023, analisaram seis ECRs e três ENRs com avaliação dos efeitos do uso de Cannabis medicinal em pacientes com DA/demências, além de nove RSs que relataram pelo menos uma síntese de estudos sobre o tema (algumas dessas RSs incluíram múltiplas condições de pacientes, não apenas DA/demência).²⁵

A maioria dos estudos primários avaliou dronabinol, nabilona (análogos sintéticos de THC) ou Namisol® (produto que contém D-9-THC em tabletes, registrado na Holanda) em forma de pílula, enquanto um estudo avaliou um extrato genérico de THC em forma de óleo.²⁵

As evidências para DA/demência foram escassas e inconsistentes: poucos benefícios clínicos significativos foram relatados em ECR, melhores efeitos nos ENRs e, em um estudo de coorte, vários danos significativos foram relatados nos ECRs, mas nenhum nos ENR/Os e na coorte estudada.²⁵

Doença de Parkinson e outros transtornos de movimento

A prevalência da DP está em torno de 1,5 a 3% em indivíduos acima de 60 anos. Sua incidência e sua prevalência têm aumentado consideravelmente com o envelhecimento populacional e o aumento de sobrevida dos pacientes acometidos pela doença.²⁶ Pesquisas recentes sugerem que a Cannabis medicinal pode ser eficaz no tratamento de alguns sintomas da DP.

O SEC modula a neurotransmissão envolvida na função motora, em particular nos núcleos da base. Pesquisas pré-clínicas em modelos animais de vários distúrbios do movimento mostraram evidências variáveis de benefícios sintomáticos, mas sugerem, de forma mais consistente, possíveis efeitos neuroprotetores potenciais em vários modelos animais da DP e da doença de Huntington (DH).²⁷

Kluger e colaboradores, em 2015, publicaram um artigo de revisão com estudos pré-clínicos e clínicos sobre o potencial terapêutico dos canabinoides em distúrbios do movimento.²⁷ Nesse artigo, as observações clínicas e os ensaios clínicos de terapias à base de Cannabis e derivados sugerem um possível benefício dos canabinoides para tiques e provavelmente nenhum benefício para tremor na EM ou discinesias ou sintomas motores na DP.²⁷

O manejo da psicose na DP constitui grande desafio para os médicos e há necessidade de novas intervenções farmacológicas.²⁸ Um estudo de pesquisadores brasileiros²⁸ avaliou o efeito antipsicótico e neuroprotetor do CBD: sua eficácia, tolerabilidade e segurança em pacientes com DP com sintomas psicóticos.

Foi um estudo-piloto aberto, com seis pacientes ambulatoriais consecutivos (quatro homens e duas mulheres) com diagnóstico de DP e que apresentavam psicose há pelo menos três meses. Todos os pacientes receberam CBD em dose flexível (iniciada com dose oral de 150mg/dia) durante quatro semanas, além da terapia habitual.²⁸

Os sintomas psicóticos avaliados pela Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica e pelo Questionário de Psicose de Parkinson mostraram uma diminuição significativa sob o tratamento com CBD. O CBD não piorou a função motora e diminuiu as pontuações totais da Escala Unificada de Avaliação da DP (UPDRS).²⁸

Nenhum efeito adverso foi observado durante o tratamento. Os dados preliminares sugeriam que o CBD poderia ser eficaz, seguro e bem tolerado para o tratamento da psicose na DP. Entretanto, outros estudos conduzidos posteriormente (ECR) não conseguiram replicar esses resultados específicos para a psicose na DP.²⁸

Santos e colaboradores, em 2019, realizaram um artigo de revisão narrativa de estudos pré-clínicos e clínicos dos efeitos do CBD nos sintomas da DP. Devido ao número pequeno de estudos clínicos, pesquisas com outros canabinoides também foram incluídas. Foram incluídos 15 artigos: cinco estudos pré-clínicos envolvendo a administração de CBD e 10 estudos com pacientes envolvendo a administração de diferentes canabinoides (maconha, nabilona, CBD).²⁹

A maioria dos estudos básicos mostrou um efeito positivo do CBD em comportamentos ou alterações bioquímicas relacionadas à DP. Estudos observacionais e clínicos com o uso de maconha fumada, extrato oral de maconha, nabilona (canabinoide sintético) e CBD sugerem que esses canabinoides podem reduzir sintomas motores (bradicinesia, tremores, rigidez) e não motores (transtornos psicóticos, de ansiedade, do humor e do sono, com melhora da qualidade de vida) da DP.²⁹

Em geral, foram substâncias bem toleradas e com poucos efeitos adversos significativos. Os autores concluem que, embora tenham demonstrado resultados favoráveis em estudos pré-clínicos e pequenos estudos clínicos, essas evidências ainda não são suficientes para indicar o uso desse canabinoide em pacientes com tais sintomas na DP.²⁹

Outro estudo de revisão conduzido por pesquisadores brasileiros avaliou o uso do CBD sem os efeitos euforizantes e cognitivos do THC: estudos clínicos, pré-clínicos e preliminares sugerem que esse composto tem efeito terapêutico em alguns sintomas não motores da DP.³⁰

Foram avaliados quatro ECRs envolvendo a administração de agonistas/antagonistas do receptor CB1, mostrando que esses compostos foram bem tolerados, mas apenas um estudo encontrou resultados positivos (reduções na discinesia induzida pela levodopa). Foram incluídos sete modelos pré-clínicos de DP utilizando CBD, com seis estudos mostrando um efeito neuroprotetor.

Foram descritos três ensaios envolvendo CBD e DP: um estudo aberto, uma série de casos e um ECR. O CBD foi bem tolerado, e os três estudos relataram efeitos terapêuticos significativos em sintomas não motores (psicose, distúrbio comportamental do sono REM, atividades diárias e estigma).³⁰

No entanto, o tamanho das amostras foi pequeno, e o tratamento com CBD foi curto (até seis semanas). Os autores concluem que são necessários ensaios clínicos randomizados em grande escala para tentar replicar esses resultados e avaliar a segurança a longo prazo do CBD.³⁰

Em 2015, especialistas em nome da Academia Brasileira de Neurologia prepararam uma posição crítica sobre o uso do CBD e de outros derivados da Cannabis em doenças neurológicas. Apesar da ausência de evidências suficientes para indicar o seu uso em pacientes com distúrbios do movimento, há sinais de que o uso de extratos da planta e especialmente de CBD possa ajudar a minimizar sintomas não motores da DP — como psicose, distúrbios do sono, dor e talvez urgência miccional — e promover uma melhora geral na qualidade de vida dos pacientes.³¹

Uma revisão retrospectiva observacional foi conduzida para avaliar o impacto, no mundo real, que os canabinoides medicinais possam ter nos sintomas de DP em 69 pacientes, idade média de 72 ± 9 anos, 67% de homens, em uma grande clínica de neurologia no estado de Nova York, EUA. A maioria dos pacientes foi inicialmente certificada para uma tintura 1:1 (∆-9-THC:CBD).³²

Observou-se que a maioria dos pacientes teve benefícios, com 60 pacientes (87%) exibindo melhora em pelo menos um sintoma. Uma alta frequência de melhora foi observada em alguns sintomas motores e não motores: câimbras/distonia, dor, espasticidade, falta de apetite, discinesia e tremor. A maioria dos usuários de opioides nesse estudo (n = 14; 56%) reduziu ou interrompeu o seu uso durante o tratamento com Cannabis, o que já foi demonstrado em outros estudos não associados à DP.³²

Os resultados do estudo indicam que os canabinoides medicinais podem ser um potencial tratamento adjuvante ou alternativo para pacientes com DP e dor crônica. No estudo citado, na maioria das vezes, os pacientes receberam tinturas orais contendo uma proporção de 1:1 THC:CBD com uma faixa de dosagem recomendada de 2 a 5mg de THC até três vezes ao dia.³²

Essa informação pode fornecer a base para uma investigação clínica controlada por placebo sobre os benefícios potenciais dos canabinoides medicinais em pacientes com DP, embora as regulamentações atuais e a falta de patentes continuem a ser uma barreira significativa para a realização de tal investigação.³²

O Quadro 3 apresenta indicações potenciais (off-label) e posologias sugeridas para o uso de canabinoides em sintomas de DA e DP.

QUADRO 3

MANEJO DO USO DE CANABINOIDES EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS COM SINTOMAS NEUROPSIQUIÁTRICOS
DOENÇA	INDICAÇÃO POTENCIAL (OFF-LABEL)	POSOLOGIAS SUGERIDAS
Doença de Parkinson	Tremor resistente ou discinesias.	Iniciar com a dose de 5mg de CBD*; aumentar 5mg a cada 3 dias até o máximo de 20mg, duas vezes ao dia.
	Transtornos de ansiedade resistentes ao tratamento.	Iniciar com a dose de 5mg de CBD*; aumentar 5mg a cada 3 dias. Pode manter duas ou três vezes ao dia, aumentando até a dose máxima total de 90mg. Pode ser acrescentado o THC combinado ao CBD (após 20mg de CBD sem efeito ou após 40mg), aumentando de 1mg até 20mg de THC combinado com máximo de 40mg de CBD.
	Agitação devido a psicose tratada parcialmente com quetiapina ou clozapina.
	Alterações do sono persistentes apesar das tentativas de tratamento com dois medicamentos de primeira linha.	Iniciar com a dose de 5mg de CBD*; aumentar 5mg a cada 3 dias até o máximo de 20mg à noite.
Doença de Alzheimer	Agitação persistente ou agressividade após ajustes de medicamentos (incluir uso de anticolinesterásicos e memantina, ISRS) e exclusão de causas secundárias.	Iniciar com a dose de 5mg de CBD*; aumentar 5mg a cada 3 dias. Pode manter duas ou três vezes ao dia, aumentando até a dose máxima total de 90mg. Pode ser acrescentado o THC combinado ao CBD (após 20mg de CBD sem efeito), aumentando até 20mg de THC combinado com máximo de 40mg de CBD.
	Eventos adversos graves com os tratamentos de primeira linha para agitação, ansiedade e agressividade.
	Anorexia persistente na demência após ajustes de medicamentos e exclusão de causas secundárias.	Iniciar com a dose de 5mg de CBD*; aumentar 5mg a cada 3 dias até o máximo de 10mg duas vezes ao dia.

*CBD com menos de 0,3% de THC (∆-9-tetra-hidrocanabidiol).

CBD: canabidiol; THC: tetra-hidrocanabinol; ISRS: inibidor seletivo da recaptação de serotonina.

// Fonte: Adaptado de Costa e colaboradores.¹²

Dor, espasticidade e outros sintomas nas doenças crônicas e em cuidados paliativos

Os canabinoides medicinais também podem ter papéis clínicos potenciais no tratamento de pessoas idosas com outros quadros além das doenças neurodegenerativas. As restrições à prescrição de canabinoides medicinais em vários países (incluindo Reino Unido, Canadá e Brasil) foram recentemente relaxadas.

Uma revisão narrativa da literatura publicada na revista Geriatrics incluiu 35 artigos mais relevantes após busca nas bases de dados CENTRAL, Medline, Embase, CINAHL, PsycINFO, Cochrane e Web of Science. Como conclusões, os autores descrevem que os canabinoides demonstram alguma eficácia no tratamento da dor e das náuseas relacionadas à quimioterapia; dados limitados sugerem benefícios potenciais no tratamento da espasticidade e da ansiedade.³³

Os riscos dos canabinoides em pacientes idosos parecem ser moderados, e a sua frequência é comparável a outras classes de medicamentos analgésicos. No entanto, a qualidade da investigação é fraca, e poucos pacientes idosos têm sido incluídos em estudos com canabinoides para se determinar a eficiência e a segurança nessa população.³³

Velayudhan e colaboradores examinaram se o uso de Cannabis medicinal contendo THC aumenta o risco de eventos adversos neuropsiquiátricos em adultos com 50 anos ou mais com seu uso para dor e condições crônicas, como:³⁴

• neuropatia diabética dolorosa;
• náuseas;
• caquexia;
• neoplasias;
• dores articulares;
• fibromialgia.

Como observam os autores, já se sabe que o uso regular de Cannabis com altos níveis de THC está associado ao aumento dos sintomas psicóticos em pessoas mais jovens com transtornos psicóticos estabelecidos, mas pouco se sabe sobre os eventos adversos associados ao uso de canabinoides medicinais contendo THC em adultos mais velhos, que os utilizam cada vez mais para controlar dor crônica e outras condições de saúde.³⁴

Mesmo com estudos contendo pequeno número de adultos idosos acima de 65 anos, uma dose mais elevada de THC foi associada à maior incidência de distúrbios de pensamento ou percepção e a tonturas ou desmaios (ECR utilizando THC). Não houve o mesmo com a combinação de THC e CBD para uma série de indicações não psiquiátricas.³⁴

Uma revisão sistemática sobre canabinoides para o tratamento de dor crônica avaliou 18 ECRs controlados por placebo (n = 1.740) e sete estudos de coorte (n = 13.095). Os estudos foram principalmente de curta duração (1 a 6 meses); 12 artigos (66%) incluíram pacientes com dor neuropática, sendo 3 a 89% pacientes do sexo feminino.³⁵

Produtos sintéticos com altas proporções de THC para CBD (mais de 98% de THC — dronabinol e nabilona) podem estar associados a uma melhora moderada na intensidade e resposta da dor (melhoria maior ou igual a 30%) e a um risco aumentado de sedação e tonturas. Produtos extraídos com altas proporções de THC para CBD (variação de 3:1 a 47:1) podem estar associados a um risco aumentado de retirada do estudo devido a eventos adversos (especialmente tonturas).³⁵

O spray sublingual com proporção comparável de THC para CBD (1,1:1 — nabiximols) está associado a uma pequena melhora na intensidade da dor e na funcionalidade geral dos pacientes, mas também com risco aumentado de tontura e sedação e com risco moderado de náusea. As evidências de outros produtos e resultados, incluindo eventos adversos em longo prazo, não foram comunicadas ou eram insuficientes.³⁵

A EM trata-se de doença progressiva, de início mais frequente em adultos jovens, mas que tem tido aumento importante na sobrevida — a maior parte dos pacientes envelhece com a doença. Descobriu-se que pacientes com EM apresentam alterações na expressão dos receptores CB1 e CB2, e isso pode ser responsável pelo potencial terapêutico dos produtos derivados da Cannabis.⁸

O nabiximols (Sativex®) é um spray bucal de extrato da planta Cannabis sativa que contém predominantemente ∆-9-THC e CBD em quantidades quase iguais.⁸ Ele foi aprovado em vários países para o tratamento da espasticidade resistente ao tratamento em pacientes com EM.

Cada spray de Sativex® contém aproximadamente uma proporção igual de CBD e ∆-9-THC (combinados para um total de 5mg). O ∆-9-THC sozinho foi considerado ineficaz no tratamento dessa condição. Além da espasticidade, o tratamento com nabiximols também se mostrou eficaz no alívio da dor neuropática induzida pela EM e na esclerose lateral amiotrófica em estudos.⁸

Uma diretriz para o uso de canabinoides medicinais publicada no Canadá foi apresentada em atualização publicada em 2019. Nela, os autores concluem que se pode considerar a Cannabis medicinal para certos sintomas em cuidados paliativos (incluindo pessoas idosas) nas seguintes situações:²⁴

• dor neuropática refratária a tratamentos de primeira linha;
• dor paliativa e de fim de vida;
• náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia;
• espasticidade devido a EM ou lesão medular.

As discussões com os pacientes devem respeitar os seus valores, que podem favorecer o uso ou a restrição à prescrição das substâncias derivadas da Cannabis. Os médicos devem reconhecer que algumas indicações carecem de evidências diretas (por exemplo, anorexia para outras condições, além do câncer) e que os produtos não são regulamentados, porém são licenciados por agências regulatórias para uso cauteloso quando outras terapias falharem.²⁴

Outras informações importantes: anestesia, cirurgias e dor crônica

Com o aumento do uso recreativo e medicinal de Cannabis nos últimos anos, pesquisadores temem que a droga possa interagir com a anestesia e prejudicar o controle da dor. Há poucos estudos que avaliaram as interações entre Cannabis e agentes anestésicos, mas foram publicadas novas diretrizes da American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA), com recomendações para cuidados com o seu uso perioperatório.³⁶

Embora alguns pacientes possam usar Cannabis para aliviar a dor e vômitos, a pesquisa mostra que usuários regulares podem sentir mais dor e náuseas após uma cirurgia, não menos, e podem precisar de mais medicamentos, incluindo opioides, para controlar o desconforto.³⁶

As recomendações da ASRA também preconizam o adiamento de cirurgias eletivas por pelo menos duas horas após o paciente ter utilizado Cannabis (devido ao aumento do risco de infarto agudo do miocárdio) e considerar o ajuste dos parâmetros de ventilação durante a cirurgia para usuários regulares desses compostos (estudos realizados com uso recreativo, mas sugere-se ter cuidados semelhantes com uso medicinal).³⁶

As pesquisas mostraram que fumar Cannabis pode ser um gatilho raro para infarto agudo do miocárdio e está associado à inflamação das vias respiratórias e a sintomas respiratórios autorrelatados.³⁶

São necessárias pesquisas futuras com adultos com 65 anos ou mais com múltiplas comorbidades e formulações de CBD ou THC com dosagens e durações variadas, pois muitos estão tomando canabinoides sem os dados de segurança e eficácia necessários para tomar boas decisões. As condições para as quais são prescritos para pessoas idosas são, muitas vezes, desafiadoras e para as quais há opções limitadas.³⁴

Por fim, os médicos, muitas vezes, sentem a necessidade de fazer algo pelos pacientes, e a medicação pode ser uma solução fácil, mas prejudicial. Estudos e educação também são necessários para incluir abordagens não farmacológicas de condições como dor crônica, ansiedade e agitação nas doenças neurodegenerativas, para as quais a Cannabis tem sido frequentemente administrada nessa população.³⁴

Com as crenças culturais do mundo em desenvolvimento e diferentes perspectivas, pode haver uma hesitação na aceitação dos canabinoides para fins de tratamento. Por outro lado, a administração desses medicamentos deve ser altamente regulamentada para evitar efeitos adversos e potencial superdosagem, bem como os tratamentos devem ser bem monitorados pelo profissional médico para evitar interações farmacológicas e desenvolvimento de dependência.²⁰

O conhecimento da genética do SEC não está bem estabelecido, sendo que a aplicação de tecnologias avançadas, como estudo de associação genômica ampla (em inglês, Genome Wide Association Studies [GWAS]) e epigenética, pode conter respostas para muitas questões-chave no desenvolvimento de medicamentos, não apenas para doenças neurodegenerativas, mas também para outras doenças.²⁰

5. Assinale a alternativa a seguir que apresenta as alterações que fazem parte da tétrade canabinoide.

A) Ansiedade, crises epiléticas, náuseas e êmese.

B) Posturas anormais, analgesia, hipolocomoção e hipotermia.

C) Controle motor, depressão, ingesta alimentar e sonolência.

D) Vasodilatação, neuroinflamação, apetite e hipertermia.

6. Com relação ao uso de canabinoides medicinais para o tratamento de doenças neurodegenerativas, analise as alternativas a seguir.

I. A Anvisa determinou o uso de canabinoides medicinais para o tratamento de doenças neurodegenerativas como a DA e DP.

II. Alguns canabinoides já são aprovados por órgãos regulatórios em alguns países, como o nabiximols para espasticidade e dor na EM.

III. O dronabinol e a nabilona podem ser indicados para alívio de náuseas e vômitos refratários em pacientes em quimioterapia em alguns países (não disponíveis no Brasil).

IV. O dronabinol também foi aprovado para o tratamento da anorexia em pacientes com aids em alguns países, por exemplo, nos EUA (FDA).

Quais estão corretas?

A) Apenas a I, a II e a III.

B) Apenas a I, a II e a IV.

C) Apenas a I, a III e a IV.

D) Apenas a II, a III e a IV.

7. O SEC modula a neurotransmissão envolvida na função motora, em particular nos núcleos da base. Pesquisas pré-clínicas em modelos animais de vários distúrbios do movimento mostraram evidências variáveis de benefícios sintomáticos, mas sugerem, de forma mais consistente, possíveis efeitos neuroprotetores potenciais. No que se refere ao SEC, assinale a afirmativa correta.

A) A ativação dos receptores CB1 e CB2 revelou efeitos neuroprotetores benéficos, reduzindo a deposição de β-amiloide e a fosforilação da tau.

B) As doses altas de ∆‐9‐tetra‐hidrocanabinol natural mostraram vários efeitos benéficos ao induzir a neurogênese do hipocampo e reduzir a toxicidade (isto é, deposição de placas) em roedores.

C) O SEC modula a neurotransmissão envolvida na função motora, particularmente nos núcleos da base. Pesquisas pré-clínicas em modelos animais de vários distúrbios do movimento mostraram evidências robustas de benefícios sintomáticos.

D) Pesquisadores brasileiros têm observado e descrito que o uso de compostos com alto teor de THC seja mais eficiente para as doenças neurodegenerativas.

8. Observe as alternativas a seguir quanto às recomendações em caso de cirurgia em pacientes usuários de Cannabis.

I. Usuários regulares de Cannabis podem sentir menos dor e náuseas após uma cirurgia, não necessitando de mais medicamentos, como opioides, para controlar o desconforto.

II. As recomendações da ASRA preconizam o adiamento de cirurgias eletivas por pelo menos duas horas após o paciente ter utilizado Cannabis.

III. Deve-se considerar o ajuste dos parâmetros de ventilação durante a cirurgia para usuários regulares de compostos de Cannabis.

Quais estão corretas?

A) Apenas a I e a II.

B) Apenas a I e a III.

C) Apenas a II e a III.

D) A I, a II e a III.

Paciente do sexo feminino, 85 anos, com DP há cerca de 13 anos, estágio 3 pela escala de Hoehn e Yahr modificada. Em tratamento atual com Prolopa® (200/50mg), um comprimido às 7h, 11h, 15h e 19h, e com pramipexol ER (liberação prolongada) 0,75mg às 22h, relatando controle satisfatório dos sintomas motores, sem períodos off imprevisíveis: ocasionalmente precisa adiantar uma das doses em cerca de meia hora.

Apresenta sintomas não motores na DP: depressão (transtorno depressivo maior [TDM]) e ansiedade (transtorno de ansiedade generalizada [TAG]) associadas à DP em tratamento com duloxetina 60mg pela manhã (há quatro anos, associada a quadros álgicos osteomusculares difusos) e com mirtazapina 30mg à noite há cerca de dois anos.

Constipação intestinal crônica controlada com alimentação, hidratação, atividade física regular e uso de macrogol a cada dois dias sem evacuar. Não apresenta alterações do olfato e da deglutição. Insônia importante associada aos quadros de depressão e ansiedade, sem quadro sugestivo de alterações comportamentais do sono REM (confirmado pelos filhos e pela cuidadora profissional).

Apresenta outras comorbidades em tratamento:

• hipertensão arterial bem controlada com o uso de losartana 50mg à noite (para evitar hipotensão ortostática [HO] diurna);
• dislipidemia em uso de rosuvastatina 10mg após jantar;
• osteopenia em uso de carbonato de cálcio e vitamina D (500mg/400U ao dia);
• fibromialgia, aos cuidados da reumatologia, há cerca de quatro anos, com melhora parcial após início da duloxetina, fisioterapia, faz uso de analgésicos simples e ocasionalmente opioides sob demanda, que agravam a constipação intestinal e as tonturas/HO.

Paciente lúcida, com queixas subjetivas de memória, mas sem critérios objetivos para diagnósticos de comprometimento cognitivo leve ou demência (por seguimento com testes cognitivos e avaliação neuropsicológica).

Quadro depressivo controlado com o uso dos medicamentos duloxetina, mirtazapina e pramipexol, no entanto, mantém episódios de muita ansiedade, com uso intermitente de clonazepam 2mg dia e noite, necessitando de uso diário após viuvez e mudança de residência. Fez uso prévio de buspirona, sem melhora.

Inventário de ansiedade geriátrica com 15 pontos (em 20), relatando também maior dificuldade para dormir à noite. A paciente não tolerou aumento da dose de pramipexol à noite ou acréscimo de dose diurna, pois teve sonolência excessiva e edema de membros inferiores (com hipotensão postural associada). Tentativa prévia de rotigotina transdérmica, mas teve alergia com prurido intenso local.

Tentativa do uso de melatonina com aumento das doses até 10mg à noite para a insônia, sem resposta. Faz atividades físicas regularmente: duas vezes pilates e duas vezes bicicleta ergométrica sob supervisão de fisioterapeuta, em um total de 180 minutos por semana divididos em quatro dias, com ótima resposta e tolerabilidade.

Apresenta discreta fobia de quedas após um episódio que ocorreu à noite, com sono muito irregular e ansiedade, quando fez uso de dois comprimidos de clonazepam de 2mg. Notou a redução de equilíbrio e piora da marcha e cognição no dia seguinte. Apresenta episódios de HO, mas é muito bem orientada e realiza medidas não farmacológicas, com sucesso.

Optou-se, junto à paciente e aos filhos, pela tentativa do uso de CBD em gotas para avaliar resposta aos sintomas de ansiedade e melhora do sono, iniciando com cinco gotas do CBD (solução disponível de 20mg/mL com dose de THC inferior a 0,2%). A paciente relatou melhora parcial do quadro de insônia, ainda sem alterar a ansiedade. Aumentou-se a dose para 10 gotas após cinco dias, com redução da dose de clonazepam para 1mg à noite.

Após duas semanas, a paciente referiu melhora parcial do quadro e perguntou se poderia usar CBD também durante o dia, caso ainda apresentasse episódios aos quais chamava de crises de ansiedade: pensamentos de excessiva preocupação consigo mesma e a família, medo de quedas, taquicardia e taquipneia, que duravam cerca de 1 hora, mas que melhoravam parcialmente com exercícios respiratórios associados a cursos de meditação que fez para transtornos de ansiedade na vida adulta.

Não havia dor precordial, arritmias cardíacas ou outros sintomas/sinais de doenças cardíacas ou respiratórias pela avaliação geriátrica ampla (AGA). Exames laboratoriais, radiografia de tórax, eletrocardiograma e ecocardiograma não apresentavam alterações ou sinais de outras doenças associadas (insuficiência cardíaca, doença coronariana, doença pulmonar obstrutiva, doenças da tireoide, diabetes ou outras doenças excluídas).

Foram iniciadas cinco gotas de CBD (sem THC) às 10h e mantidas 10 gotas às 22h, mantendo os demais medicamentos e reduzindo clonazepam (agora em gotas) até a suspensão, que foi possível após duas semanas. A paciente relatou melhora importante da insônia e das crises de ansiedade com a associação do CBD ao tratamento prévio (duloxetina e mirtazapina).

9. Com relação ao caso clínico apresentado, assinale a afirmativa correta.

A) A paciente apresenta sinais e sintomas que sugerem crises de ansiedade em períodos de descontrole dopaminérgico (períodos on/off).

B) O pramipexol auxilia no tratamento de sintomas depressivos na DP.

C) A associação de duloxetina com mirtazapina pode estar ocasionando síndrome serotoninérgica.

D) A paciente pode se beneficiar com o uso da rasagilina para ansiedade.

10. Ainda no que se refere ao caso clínico, assinale a afirmativa correta.

A) A paciente não apresenta eventos adversos graves com o uso do clonazepam, que poderia ser mantido nos períodos de insônia e crises de ansiedade.

B) A hipotensão postural é secundária ao uso de losartana associada ao pramipexol, que devem ser suspensos.

C) O CBD pode ser útil para a suspensão de clonazepam e opioides para essa paciente.

D) Há fortes evidências para a prescrição do CBD nessas circunstâncias (DP com TDM, insônia, fibromialgia e TAG).

Conclusão

Do uso medicinal ao recreativo, o consumo de Cannabis está aumentando. A inscrição em programas para o seu uso medicinal cresceu cerca de 4,5 vezes de 2016 para 2020 nos EUA, e 1,2 milhão de pessoas recorreu à Cannabis para o controle da dor crônica em 2020 (maior motivo para o uso medicinal dessa substância), o que vem ocorrendo também no Brasil.

Embora muitas pesquisas sobre as questões de saúde relacionadas à Cannabis ainda estejam em andamento, diversos achados descritos até o momento são pouco claros ou até mesmo contraditórios. Devido à sua popularidade e ao aumento das possibilidades de uso e indicações das substâncias derivadas, naturais e sintéticas, compreender a importância das novas pesquisas é essencial no atendimento ao paciente.

Isso tem ainda maior relevância quando se trata do uso dessas substâncias em doenças neurodegenerativas e em outras doenças crônicas em pessoas idosas. Em geral, os estudos sugerem que os canabinoides nunca devem ser considerados um tratamento de primeira linha, mas podem ser considerados uma terapia adjuvante em situações específicas comumente observadas na prática clínica para idosos com demência ou DP, assim como em outras indicações, como nas doenças oncológicas e em cuidados paliativos.

Na prática clínica, os canabinoides vêm sendo usados off-label para aliviar alguns sintomas dessas doenças. De fato, os compostos de Cannabis têm sido prescritos para o tratamento de tremores, discinesias, sintomas não motores, ansiedade e alterações do sono na DP, bem como em algumas alterações do comportamento em demências, insônia e agitação.

No entanto, evidências de ensaios clínicos são escassas para a maioria das indicações. Alguns estudos consideram os canabinoides uma alternativa para adultos idosos com DA e DP com uma resposta ruim aos tratamentos de primeira linha para sintomas neuropsiquiátricos (ou BPSDs), como ansiedade, agitação, alterações do sono e depressão.¹²

Apesar de os compostos da planta Cannabis sativa produzirem efeitos sobre determinada quantidade de órgãos, incluindo o sistema imunológico e reprodutivo, os principais efeitos terapêuticos estão relacionados ao SNC, como analgesia, alteração de humor, redução de ansiedade, estímulo do apetite em indivíduos tratados com quimioterapia, efeito antiemético, alterações nas atividades psicomotoras, na percepção, na cognição e na memória, bem como no controle da espasticidade em pacientes com EM.

Apesar de a literatura apontar o potencial terapêutico dos canabinoides em doenças neurodegenerativas, como previamente descrito, em especial na DA e DP, ainda há incertezas sobre a qualidade dos produtos e as doses consideradas ativas e eficazes, bem como há escassez de conhecimento sobre o uso a longo prazo e de interações medicamentosas.

Para mitigar o risco de eventos adversos, o dogma tradicional da medicina geriátrica, começando com uma dose baixa e prosseguindo com um regime de titulação lenta, também deve ser empregado com canabinoides, com atenção especial aos eventos adversos e a interações farmacológicas.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: C

Comentário: O uso de canabinoides para prevenir a neurodegeneração ou induzir reparação neuronal em doenças relacionadas não é estabelecido, sendo hipótese a partir de estudos experimentais. Não há indicações formais de canabinoides como fármacos terapêuticos para doenças crônicas ou neurodegenerativas. O CBD apresenta grande potencial para estudos clínicos relacionados. Sobre o uso de CBD e THC com efeitos terapêuticos e neuroprotetores em doenças neurodegenerativas, os estudos apresentam resultados preliminares, alguns negativos, outros com eficácia, necessitando de mais ensaios clínicos controlados e randomizados.

Atividade 2 // Resposta: D

Comentário: O SEC é constituído por neurotransmissores endocanabinoides, receptores canabinoides e enzimas endocanabinoides.

Atividade 3 // Resposta: A

Comentário: A AEA tem sua origem em neurônios pós-sinápticos, não é armazenada em vesículas sinápticas e se difunde da membrana para o meio extracelular quando é dado o estímulo para sua liberação. O endocanabinoide predominante no SNC é o 2-AG. A produção de endocanabinoides é escassa em situação basal, mas aumenta sob demanda em resposta a estímulos neurotóxicos ou ameaçadores, contrapondo-se às suas consequências deletérias. Daí o potencial desenvolvimento de tratamentos que atuem no SEC. De fato, além de os receptores CB1 serem os predominantes no SNC, uma das áreas em que estão mais concentrados é o hipocampo, o gerente da memória no SNC.

Atividade 4 // Resposta: B

Comentário: O receptor canabinoide que predomina no SNC é o receptor CB1. O CB1 pode inibir a liberação de GABA e glutamato de terminais pré-sinápticos, o que confere ao CB1 a capacidade de modular a neurotransmissão. Isso foi proposto como um mecanismo plausível no processo patológico de muitas doenças neurológicas. A maioria dos receptores CB1 encontra-se no SNC. De fato, além dos receptores de membrana celular, foram encontrados receptores CB1 também no núcleo celular e nas mitocôndrias.

Atividade 5 // Resposta: B

Comentário: O THC produz um conjunto de alterações em roedores, que incluem manutenção de posturas anormais, analgesia, hipolocomoção e hipotermia. Esse conjunto, conhecido como tétrade canabinoide, não é causado pelo CBD. Alguns usuários podem experimentar alterações dos níveis de ansiedade e precipitação de crises psicóticas.

Atividade 6 // Resposta: D

Comentário: A Anvisa, pela RDC n° 327/2019, regularizou a produção e a importação de alguns canabinoides medicinais, mas sem estabelecer indicações precisas aos tratamentos nas síndromes demenciais e parkinsonianas. Os derivados sintéticos dronabinol e nabilona são produzidos e têm sido utilizados para algumas indicações em diversos países. O dronabinol e a nabilona podem ser indicados especialmente quando não há resposta a outros antieméticos nessas circunstâncias e para uso compassivo em cuidados paliativos.

Atividade 7 // Resposta: A

Comentário: A modulação do SEC emergiu como uma estratégia potencialmente atraente para o tratamento da DA; essa é uma das evidências em estudos experimentais. Foram doses baixas de ∆‐9‐tetra‐hidrocanabinol natural que induziram a neurogênese; doses muito altas podem ser tóxicas. Pesquisas mostram evidências variáveis de benefícios sintomáticos, mas sugerem, de forma mais consistente, possíveis efeitos neuroprotetores potenciais. Pesquisadores brasileiros têm descrito ser provável que o CBD puro e os extratos de Cannabis com baixo teor de THC sejam os mais eficientes e menos propensos a causar efeitos indesejáveis.

Atividade 8 // Resposta: C

Comentário: Embora alguns pacientes possam usar Cannabis para aliviar a dor e vômitos, a pesquisa mostra que usuários regulares podem sentir mais dor e náuseas após uma cirurgia, não menos, e podem precisar de mais medicamentos, incluindo opioides, para controlar o desconforto.

Atividade 9 // Resposta: B

Comentário: O quadro de ansiedade da paciente é inquestionável, inclusive pela pontuação no teste inventário de ansiedade generalizada; não há relato de episódios off associados. Há estudos com melhora de sintomas depressivos com uso de pramipexol, inclusive com indicação pela Movement Disorders Society (quando bem tolerados pelos pacientes). A síndrome serotoninérgica pode ocorrer na associação de duloxetina com mirtazapina, mas seria um quadro mais grave, contínuo e com outros sintomas, como espasmos musculares, delírios e febre. A rasagilina (IMAO-B) poderia agravar a ansiedade e causar alucinações nessa fase da doença em paciente muito idosa.

Atividade 10 // Resposta: C

Comentário: O clonazepam apresenta efeitos colaterais. Trata-se de medicamento inapropriado para idosa com idade acima de 80 anos, multimorbidades, polifarmácia, risco de quedas e fraturas. Trata-se de paciente hipertensa, com riscos de hipertensão supina, por isso a dose noturna de medicamento de meia-vida mais curta (losartana, bedtime); suspender pramipexol se HO persistente ou outros efeitos colaterais, como alucinações. Os canabinoides têm sido úteis para a redução de doses e retirada de medicamentos como opioides, benzodiazepínicos e relaxantes musculares em alguns estudos, não necessariamente em pacientes com a DP. Há estudos sugerindo o uso do CBD nessas circunstâncias (DP com TDM, insônia, fibromialgia e TAG), desde que os sintomas sejam refratários aos medicamentos de primeira linha, mas não há grandes ECRs controlados com placebo, ou seja, são estudos iniciais sugerindo possível eficácia com segurança moderada.

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Titulação das autoras

RENATA MACIULIS DIP // Graduada em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Especialista em Geriatria pela Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia (SBGG). Doutora em Saúde Coletiva pela Universidade Estadual de Londrina (UEL). Professora Adjunta da UEL.

MAIRA TONIDANDEL BARBOSA // Graduada em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Especialista em Geriatria pela Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia (SBGG). Doutora em Neurologia pela Universidade de São Paulo (USP). Pós-doutorado em Neurologia pela UFMG. Professora Associada da Faculdade de Medicina da UFMG e da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais (FCM-MG).

Como citar a versão impressa deste documento

Dip RM, Barbosa MT. Uso de canabinoides em idosos com doenças neurodegenerativas. In: Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia; Cabrera M, Cunha UGV, Moreira VG, organizadores. PROGER Programa de Atualização em Geriatria e Gerontologia: Ciclo 10. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 111–47. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 3).