ABORDAGEM ATUAL DA DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D NA PRÁTICA CLÍNICA

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• descrever a fisiologia da vitamina D no organismo humano;
• definir o alvo adequado de vitamina D em diversas situações;
• identificar os efeitos esqueléticos da suplementação de vitamina D;
• revisar alguns possíveis efeitos extraesqueléticos de vitamina D;
• tratar a deficiência e, em alguns casos, a insuficiência de vitamina D;
• avaliar os riscos de intoxicação por vitamina D.

Esquema conceitual

Introdução

A vitamina D é fundamental para a saúde humana. A sua principal função é atuar no metabolismo do cálcio, aumentando a sua absorção intestinal e renal, e também aumentar a absorção intestinal de fósforo.¹ Assim, o osso tem substrato para sua mineralização, bem como as demais células do corpo podem subsistir em um ambiente com concentração estável desses íons.

Há receptor de vitamina D em praticamente todas as células humanas, o que levanta a possibilidade de influência sobre outros aspectos da saúde, como imunidade, infecções (incluindo a própria COVID-19), função respiratória, doença cardiovascular, mortalidade geral, entre outros.¹ De fato, diversos estudos têm sido realizados e publicados todos os dias sobre esse tema.

Muitos têm associado a deficiência de vitamina D a piores desfechos, porém há poucas evidências com relação à causalidade. Além disso, existe divergência com relação à definição de suficiência, deficiência e insuficiência de vitamina D. Algumas entidades advogam 20ng/mL como o limite entre o adequado e inadequado.² Outras entendem que 30ng/mL é o melhor valor de corte.³

Com isso, é natural o médico ver-se confuso em meio a tantas opiniões e evidências diferentes. Este capítulo busca esclarecer esse assunto, trazendo resumidamente as evidências atuais com relação a rastreamento, diagnóstico, suplementação e benefício da vitamina D no contexto do médico generalista ou clínico.

Uma mulher, 65 anos de idade, chega ao consultório para iniciar acompanhamento longitudinal. É portadora de hipertensão arterial sistêmica e hipotireoidismo há 5 anos, em uso de losartana 50mg, de 12/12 horas, e levotiroxina 75μg, em jejum, pela manhã. Nega outras comorbidades, alergias, tabagismo, etilismo ou drogadição.

Ao ser perguntada sobre cirurgias, relata que há 4 meses foi submetida a uma fixação de fratura de fêmur direito, após uma queda de própria altura (escorregou enquanto limpava a casa). Nega outros procedimentos cirúrgicos. Teve menarca aos 11 anos, com três gestações prévias e menopausa aos 49 anos, sem reposição hormonal. Antes da fratura, era ativa, fazendo caminhadas diárias, mas parou de realizá-las após a internação.

Ao exame físico, apresentava pressão arterial de 118 x 76mmHg, frequência cardíaca de 78 batimentos por minuto, saturação de 96% em ar ambiente, peso de 58kg e altura de 1,60m. Tireoide palpável, sem nódulos. Ausculta com murmúrio vesicular presente, sem ruídos adventícios, bulhas cardíacas rítmicas e normofonéticas sem sopro, abdome sem particularidades e membros inferiores sem empastamento ou edema.

Devido à história prévia de fraturas da paciente, o profissional que a atendeu optou por solicitar uma densitometria óssea (Tabela 1) e alguns exames laboratoriais.

Tabela 1

DENSITOMETRIA ÓSSEA
Segmento	DMO em g/cm²	Escore T	Escore Z
Coluna lombar	0,888	−2,6	−1,2
Colo do fêmur	0,654	−2,8	−1,4
Fêmur proximal total	0,841	−1,3	−0,3

// Fonte: Elaborada pelas autoras.

Os exames laboratoriais solicitados mostraram:

• hemoglobina: 11,5g/dL (valor de referência [VR] 12–16g/dL);
• VCM: 80fL (VR 80–99fL);
• HCM: 28pg (VR 28–32pg);
• RDW: 15% (VR <15%);
• leucócitos: 6.087 com diferencial normal;
• plaquetas: 395.000/μL (140.000–400.000/μL);
• hemoglobina glicada: 5,4% (VR <6,5%);
• glicemia de jejum: 86mg/dL (VR <100mg/dL);
• colesterol total: 166mg/dL (VR <200mg/dL);
• colesterol LDL: 97,6mg/dL (VR <130mg/dL para baixo risco; 100mg/dL para risco intermediário; 70mg/dL para alto risco; e 50mg/dL para muito alto risco);
• colesterol HDL: 49mg/dL (VR >40mg/dL);
• triglicerídeos: 97mg/dL (VR <150mg/dL);
• TSH: 11,6μUI/mL (VR 0,35–4,94μUI/mL);
• T4L: 0,62μUI/mL (VR 0,70–1,48ng/dL);
• cálcio total: 8,4mg/dL (VR 8,4–10,2mg/dL);
• fósforo: 2,3mg/dL (VR 2,3–4,7mg/dL);
• albumina: 4,1g/dL (VR 3,2–4,6g/dL);
• 25OHD: 12ng/mL (VR 30–60ng/mL);
• paratormônio (PTH): 86pg/mL (VR 15,0–68,3pg/mL);
• cálcio urinário de 24 horas: 87mg em 1.800mL (VR <250mg em 24 horas).

Terapêutica do caso 1

A seguir, será apresentada a terapêutica utilizada no caso clínico 1.

Objetivos do tratamento no caso 1

Em casos de osteoporose, para reduzir a piora da massa óssea e a chance de novas fraturas, devem ser otimizados os níveis de vitamina D e posteriormente iniciado um antirreabsortivo. Além disso, é necessário aumentar a ingestão de cálcio, recomendar atividade física e prevenção de quedas, além de investigar possíveis causas secundárias.

Condutas no caso 1

Com base nos exames e dados citados, o médico entendeu o caso como uma osteoporose pós-menopausa e hipotireoidismo descompensado. Prescreveu alendronato 70mg/semana, colecalciferol (D3) 50.000U/semana durante 8 semanas e levotiroxina 100μg em jejum. Solicitou o retorno em 2 meses. No retorno, a paciente negava queixas e trouxe os seguintes exames laboratoriais:

• hemoglobina: 9,8g/dL (VR 12–16g/dL);
• VCM: 72fL (VR 80–99fL);
• HCM: 22pg (VR 28–32pg);
• RDW: 15,6% (VR <15%);
• leucócitos: 7.086/mm³ (4.000–10.000/mm³) com diferencial normal;
• plaquetas: 510.000/μL (VR 140.000–400.000/μL);
• eletroforese de proteínas: normal;
• reticulócitos: 50.000/mm³ (VR 22.000–94.000/mm³);
• ferro sérico: 25μg/dL (VR 65–165μg/dL);
• índice de saturação: 12% (VR 16%–50%);
• ferritina: 2μg/L (VR 15–200μg/L);
• TSH: 7,4μUI/mL (VR 0,35–4,94μUI/mL);
• T4L: 0,71ng/dL (VR 0,70–1,48ng/dL);
• 25OHD: 24ng/mL (VR 30–60ng/mL).

Com base nesses exames, o médico assistente detectou uma anemia ferropriva, além da manutenção do TSH fora do alvo e da hipovitaminose D, apesar da terapêutica otimizada. Ele indagou a paciente sobre história de sangramentos, os quais ela negava. Com relação a queixas gastrintestinais, ela referiu uma dispepsia há alguns anos, a qual nunca havia investigado.

Tinha uma colonoscopia de 2 anos com um pólipo hiperplásico somente. O médico então optou por aumentar a vitamina D para 10.000U/dia, aumentar a levotiroxina para 150μg/dia, iniciar reposição de ferro e solicitar uma endoscopia digestiva alta.

A paciente retornou 2 meses depois trazendo o resultado da endoscopia e de novos exames laboratoriais:

• exames laboratoriais:
  • hemoglobina: 12,0g/dL (VR 12–16g/dL);
  • VCM: 85fL (VR 80–99fL);
  • HCM: 30pg (VR 28–32pg);
  • RDW: 14% (VR <15%);
  • leucócitos: 7.086/mm³ (VR 4.000–10.000/mm³) com diferencial normal;
  • plaquetas: 400.000/μL (VR 140.000–400.000/μL);
  • ferro sérico: 70μg/dL (VR 65–165μg/dL);
  • índice de saturação: 20% (VR 16–50%);
  • ferritina: 10μg/L (VR 15–200μg/L);
  • TSH: 3,8μUI/mL (VR 0,35–4,94μUI/mL);
  • T4L: 0,99ng/dL (VR 0,70–1,48ng/dL);
  • 25OHD: 38ng/mL (VR 30–60ng/mL).
• endoscopia:
  • esofagoscopia: mucosa de aspecto normal em toda a extensão do órgão. Transição esofagogástrica coincidente com o pinçamento diafragmático;
  • gastroscopia: lago mucoso límpido. Motilidade antral ativa. Mucosa de aspecto normal no fundo, corpo e antro. Realizadas biópsias de antro e corpo (frasco 1) para pesquisa de Helicobacter pylori. Piloro regular e centralizado. Incisura angular sem alterações. À manobra de retrovisão, hiato justo ao aparelho;
  • duodenoscopia: bulbo e segunda porção duodenal com mucosa esbranquiçada, adelgaçada e vascularização submucosa visível. Realizadas biópsias (frasco 1) para investigação de doenças disabsortivas;
  • exame anatomopatológico: atrofia de vilos intestinais, com relação vilo-cripta de 2:1 e infiltrado inflamatório linfocitário (apresentando 60 linfócitos para cada 100 enterócitos).

Foi detectada então uma doença celíaca, causando disabsorção intestinal, com anemia ferropriva e necessidade de maiores doses de levotiroxina e D3 para atingir as metas terapêuticas. A paciente foi então orientada a realizar uma dieta sem glúten e encaminhada a um gastrenterologista. A dose de vitamina D foi reduzida para 5.000U/dia.

Acertos e erros no caso 1

O caso clínico 1 teve diversos acertos. O médico assistente foi assertivo em detectar a história de fratura atraumática em uma mulher pós-menopausa, levantando a suspeita de osteoporose e confirmando o diagnóstico com densitometria. É importante ressaltar que, mesmo se o T-escore estivesse entre −1,0 e −2,5, pela história de fratura de quadril atraumática, ela tem osteoporose, portanto, teria indicação de tratamento. De qualquer forma, a densitometria é importante para estratificação e acompanhamento.

Foram investigadas causas secundárias possíveis, como hipertireoidismo, hipercalciúria e mieloma múltiplo. A paciente no início não tinha indícios de disabsorção, a não ser uma anemia, cuja etiologia não estava clara. Assim, o médico se portou corretamente ao investigar primeiro a causa da diminuição de hemoglobina.

Além disso, a 25OHD foi dosada com a indicação correta (idosa com história de fratura atraumática, queda e osteoporose) e foi iniciada a suplementação na dose certa. A paciente, porém, não teve uma melhora dos níveis de 25OHD da forma esperada e permaneceu com TSH acima do alvo, bem como a anemia se mostrou ferropriva.

Em uma paciente portadora de hipotireoidismo, cuja causa mais prevalente é a autoimunidade, o quadro chama a atenção para uma possível disabsorção de causa autoimune. Como ela já tinha uma colonoscopia normal e queixa de alteração gastrintestinal alta (dispepsia), foram solicitados a endoscopia e o exame sorológico, que detectou doença celíaca.

Os erros no caso foram mais relacionados à orientação da paciente. Por exemplo, quando atende-se um idoso (principalmente se ele tiver osteoporose), deve-se orientar atividade física e prevenção de quedas. Além disso, deve-se orientar uma ingesta de cálcio de pelo menos 1.000mg diários e, caso o paciente não atinja essa meta, considerar suplementação.

Evolução da paciente do caso 1

A paciente retornou 2 meses após, com melhora dos sintomas de dispepsia. Trouxe os seguintes exames:

• hemoglobina: 13g/dL (VR 12–16g/dL);
• VCM: 90fL (VR 80–99fL);
• HCM: 30pg (VR 28–32pg);
• RDW: 13% (VR <15%);
• leucócitos: 6.500/mm³ (VR 4.000–10.000/mm³) com diferencial normal;
• plaquetas: 300.000/μL (VR 140.000–400.000/μL);
• ferro sérico: 101μg/dL (VR 65–165μg/dL);
• índice de saturação: 32% (VR 16–50%);
• ferritina: 70μg/L (VR 15–200μg/L);
• TSH: 0,02 (VR 0,35–4,94μUI/mL);
• T4L: 1,32ng/dL (VR 0,70–1,48ng/dL);
• 25OHD: 55ng/mL (VR 30–60ng/mL).

O médico parabenizou a paciente pela aderência à dieta. A reposição de ferro já havia sido suspensa pelo gastrenterologista, mas ainda mantinha o uso da levotiroxina 150μg/dia. Orientou então a diminuição para 100μg ao dia, bem como da vitamina D (para 2.000U/dia), com manutenção dos exames posteriores na faixa da normalidade.

Recursos terapêuticos do caso 1

A seguir, serão apresentados os recursos terapêuticos utilizados no caso clínico 1.

Orientações terapêuticas do caso 1

No caso de paciente com diagnóstico de osteoporose, deve-se orientar o seguinte:⁴

• realizar ingestão de cálcio adequada (1.000mg ao dia) e suplementar se necessário;
• manter níveis adequados de vitamina D;
• propor medidas de prevenção de quedas;
• cessar tabagismo;
• evitar ingestão excessiva de álcool;
• realizar exercícios de força e treino de equilíbrio.

Farmacoterapia do caso 1

Em relação à reposição de vitamina D, há diversos regimes diferentes de suplementação para pacientes com baixos níveis de vitamina D na literatura. A diretriz da Endocrine Society recomenda o uso de D3 ou ergocalciferol (D2) nos esquemas descritos no Quadro 1.³

Quadro 1

REPOSIÇÃO DE D3 E D2 SEGUNDO A ENDOCRINE SOCIETY
0 a 1 ano de idade	Ataque com 2.000U/dia ou 50.000U/semana durante 6 semanas. Depois, manutenção com 400–1.000U/dia.
1 a 18 anos de idade	Ataque com 2.000U/dia ou 50.000U/semana durante 6 semanas. Após, manutenção com 600–1.000U/dia.
Adultos	Ataque com 6.000U/dia ou 50.000U/semana durante 8 semanas. Manutenção com 1.500–2.000U/dia.
Obesos, indivíduos em uso de medicações que atrapalham o metabolismo da vitamina D ou disabsorção intestinal	Ataque com 6.000 a 10.000U/dia até atingir o alvo. Depois, manutenção com 3.000–6.000U/dia.

// Fonte: Holick (2011).³

Em pacientes com hiperparatireoidismo primário e produção extrarrenal de 1,25-hidroxivitamina D (1,25OHD), como doenças granulomatosas e linfomas, devem ser monitorados o cálcio sérico e a 25OHD periodicamente, a fim de evitar ou detectar, de forma precoce, uma hipercalcemia.

Um homem, 35 anos de idade, chega ao pronto atendimento trazido pela esposa. Relata poliúria, polidipsia e dor muscular há cerca de 10 dias. Hoje, evoluiu com náuseas, vômitos e letargia. A esposa nega que ele apresentasse comorbidades, cirurgias, alergias e internamentos prévios. Nega etilismo, tabagismo e drogadição.

Ao exame físico, observam-se pressão arterial de 118x80mmHg, frequência cardíaca de 106 batimentos por minuto, saturação de 97% em ar ambiente, temperatura de 35,6°C e glicemia capilar de 120mg/dL.

Apresenta-se corado, porém desidratado. Ausculta com murmúrio vesicular presente, sem ruídos adventícios, bulhas cardíacas rítmicas e normofonéticas sem sopro, abdome sem particularidades e membros inferiores sem empastamento ou edema.

O médico assistente solicitou alguns exames laboratoriais, uma radiografia de tórax e um eletrocardiograma. Além disso, iniciou hidratação com 500mL de soro fisiológico. Os resultados estão descritos a seguir:

• hemoglobina: 13,6g/dL (VR 12–16g/dL);
• leucócitos: 7.003/mm³ (VR 4.000–10.000/mm³) com diferencial normal;
• plaquetas: 158.000/μL (VR 140.000–400.000/μL);
• creatinina: 2,6mg/dL (VR 0,57–1,11mg/dL);
• ureia: 90mg/dL (VR 14,9–40,0mg/dL);
• sódio: 143mEq/L (VR 136–145mEq/L);
• potássio: 5,0mEq/L (VR 3,5–5,5mEq/L);
• cálcio: 13,7mg/dL (VR 8,4–10,2mg/dL);
• albumina: 4,5g/dL (VR 3,5–5,2g/dL);
• fósforo: 4,0mg/dL (VR 2,3–4,7mg/dL);
• magnésio: 1,7mg/dL (VR 1,7–2,5mg/dL);
• radiografia de tórax: sem particularidades;
• eletrocardiograma: frequência 104bpm, sinusal.

Terapêutica do caso 2

A seguir, será apresentada a terapêutica utilizada no caso clínico 2.

Objetivos do tratamento no caso 2

Deve-se esclarecer a causa da hipercalcemia, além de estabelecer o tratamento sindrômico e específico. Deve-se pensar em causas PTH dependentes e independentes e realizar hidratação e medidas de diminuição do cálcio, como hidratação e diuréticos.

Condutas no caso 2

O médico entendeu o caso como uma hipercalcemia aguda. Coletou mais exames, intensificou a hidratação, realizando mais 1.500mL de soro fisiológico, e manteve a infusão de 250mL por hora até o dia seguinte. Realizou uma dose de ácido zoledrônico 4mg, intravenoso (IV), em 30 minutos, e furosemida 20mg, três ampolas, logo em seguida. Os resultados dos exames foram os seguintes:

• PTH: indetectável;
• PTHrp: indetectável;
• 25OHD: 725ng/mL (VR 30–60ng/mL);
• 1,25OHD: 102pg/mL (VR 15–75pg/mL);
• relação cálcio urinário/creatinina urinária: 0,38mg/mg (VR <0,2mg/mg).

Com esses exames, o médico suspeitou de intoxicação por vitamina D. Perguntou à esposa sobre medicações, e ela novamente afirmou que não. Quando ele perguntou sobre suplementos, ela afirmou que ele havia visto um vídeo na internet sobre a deficiência de vitamina D e o risco aumentado de COVID-19. Então decidiu iniciar o uso do D3. Pelo custo, optou por manipular vitamina D, de 25μg. Pediu para um amigo profissional da saúde fazer a receita e tomava o suplemento diariamente há 3 meses.

No dia seguinte, o paciente estava com melhor nível de consciência, Glasgow 15, então a esposa o indagou sobre o suplemento. Ele conseguiu mostrar uma foto do frasco, que dizia: colecalciferol 25mg. O médico então fez a conversão de unidades. O paciente em vez de tomar 1.000U por dia de D3 estava tomando 1.000.000U. Logo, foi confirmado o diagnóstico de intoxicação por vitamina D.

Acertos e erros no caso 2

O caso clínico 2 também teve vários acertos. Primeiro, o diagnóstico clínico de hipercalcemia nem sempre é fácil devido aos sintomas inespecíficos. À primeira vista, esse quadro poderia ser de uma cetoacidose diabética, uma insuficiência renal aguda de outra etiologia, entre diversos outros diagnósticos. O médico agiu corretamente ao hidratar o paciente e solicitar um perfil metabólico e exames gerais.

Constatada a hipercalcemia, preocupou-se em coletar os exames corretos de investigação etiológica rapidamente e não esperou o resultado deles para instituir o tratamento. Realizou a hidratação recomendada e instituiu o antirreabsortivo.

Porém, um erro muito comum é realizar diurético de alça para o paciente logo no início do quadro, visando aumentar a calciurese. O paciente com hipercalcemia, em geral, é hipovolêmico, então não se deve utilizar diuréticos, a não ser em casos de hipervolemia (que pode ocorrer devido à hidratação).

O profissional também não utilizou a calcitonina, que é uma possível ferramenta que pode ser utilizada para abaixar o cálcio sérico. Entretanto, ela não está disponível em todos os serviços e pode desencadear taquifilaxia.

Evolução do paciente do caso 2

O paciente evoluiu com melhora do estado volêmico e dos sintomas, normalização do cálcio sérico e queda parcial da creatinina. Teve alta hospitalar poucos dias após, com orientação de suspender o suplemento de D3, realizar temporariamente uma dieta com baixos índices de cálcio e ingerir ao menos 3.000mL de água ao dia. Retornou 1 mês após, assintomático, com normalização da creatinina e 25OHD de 375ng/mL. Demorou cerca de 6 meses para normalização dos níveis de 25OHD.

Recursos terapêuticos do caso 2

A seguir, serão apresentados os recursos terapêuticos utilizados no caso clínico 2.

Orientações terapêuticas do caso 2

Em casos de intoxicação ou níveis supraterapêuticos de vitamina D, deve-se suspender o uso da substância, orientar ingesta hídrica e, caso o paciente apresente sintomas de hipercalcemia (náuseas, vômitos, desidratação, dor abdominal e óssea), orientar ida ao pronto atendimento.

Também deve-se considerar a suspensão de suplementos de cálcio e orientar a ingestão alimentar (considerar manter até 1.000mg diários se não tiver hipercalcemia ou evitar alimentos ricos em cálcio se tiver sintomas de intoxicação).

Farmacoterapia do caso 2

Em casos de hipercalcemia aguda, devem ser instituídas as seguintes medidas:

• hidratação IV:⁵
  • bolo de 1.000 a 2.000mL de soro fisiológico;
  • manutenção de 200 a 250mL por hora de soro fisiológico;
  • vigilância para hipervolemia;
• diurético de alça em casos de hipervolemia: furosemida IV;⁵
• calcitonina: pode ser utilizada para diminuição rápida do cálcio sérico, porém pode ocorrer taquifilaxia em aproximadamente 48 horas de uso (tolerância ao efeito da medicação). São recomendadas 4–8U/kg, SC, a cada 6 a 12 horas;⁷
• antirreabsortivos: são adjuvantes na queda do cálcio sérico. Há diversas opções, como:^5,7
  • bisfosfonatos: efeito máximo em 1 a 3 dias:
    • pamidronato 60–90mg, IV, em 4–24 horas;
    • ácido zoledrônico 4mg, IV, em 15–30 minutos. Já foi associado à necrose tubular aguda;
    • ambos (ácido zoledrônico menos frequentemente) já foram associados à proteinúria nefrótica.
• denosumabe: dose única de 60mg, SC, ou 0,3mg/kg com nova dose em 1 semana se persistir com hipercalcemia. Mais seguro do ponto de vista renal, sem necessidade de ajuste de dose, mas risco maior de hipocalcemia.^5,7

Informação complementar

A seguir, serão apresentadas informações complementares sobre a abordagem atual da deficiência de vitamina D.

Fisiologia da vitamina D

A vitamina D é encontrada na natureza em duas formas distintas: o D2, em cogumelos expostos ao sol, e o D3, em peixes ricos em óleo (salmão, cavalinha, arenque).³ Contudo, a principal fonte desse nutriente é a síntese no próprio corpo, pela conversão de 7-de-hidrocolesterol em D3, catabolizada pelos raios ultravioletas tipo B (UVB) na pele.

O D2 ou D3 sofre uma 25-hidroxilação no fígado (transformando-se em 25-hidroxivitamina D, calcidiol ou 25OHD). Após, uma pequena parte dessa substância é submetida à 1α-hidroxilação no rim (tornando-se a 1,25-hidroxivitamina D ou calcitriol), a fim de se tornar ativa no organismo.¹ A 1,25OHD age por meio da ligação ao receptor de vitamina D (VDR), que pode regular a expressão de mais de mil genes.⁸

A Figura 1 ilustra a fisiologia da vitamina D.

Para avaliar os níveis de vitamina D, utiliza-se a 25OHD, que possui uma meia-vida mais longa (cerca de 2–3 semanas), ao contrário da 1,25OHD, presente em pequenas quantidades no organismo e com meia-vida de aproximadamente 4 horas.³

Efeitos da falta de vitamina D no organismo

Quando há deficiência de vitamina D, a absorção intestinal de cálcio diminui. Para evitar hipocalcemia, as paratireoides aumentam a produção de PTH, que aumenta a reabsorção óssea e renal de cálcio. Com o tempo, isso pode ser prejudicial ao organismo, predispondo à piora da densidade mineral óssea (DMO). Se a deficiência é mais grave, pode haver um defeito de mineralização na formação da matriz óssea, causando o raquitismo e a osteomalácia.¹

Raquitismo e osteomalácia nutricionais

O raquitismo e a osteomalácia acontecem por deficiência grave de cálcio, deficiência grave de vitamina D ou por defeitos genéticos na via de metabolismo desse hormônio, os quais fogem do escopo deste capítulo. ⁹

A prevalência de raquitismo e osteomalácia diminuiu muito com a descoberta da vitamina D e do seu papel e com a melhora das condições de vida e nutrição, porém ainda é estimada uma prevalência variando de 2 a 5% de osteomalácia globalmente. ⁹

Do ponto de vista clínico, o raquitismo se caracteriza por atraso de crescimento, atraso de fechamento de fontanelas, aumento das junções costocondrais (rosário raquítico), alargamento de epífises (como punho) e encurvamento de ossos longos. Já a osteomalácia pura, após o fechamento das cartilagens de crescimento, apresenta-se com dor óssea e muscular, além de dificuldade de marcha. ⁹

Na osteomalácia pura, pode ocorrer diminuição da massa óssea, fraturas e radiografia com zonas de Looser (linha radiolucente em uma das corticais, com frequência, com esclerose das margens). Laboratorialmente, a vitamina D, em geral, está muito baixa (menor que 20 ou 10ng/mL), e o PTH e a fosfatase alcalina estão aumentados. A hipocalcemia é um achado tardio.⁹

Deficiência e insuficiência de vitamina D subclínica

Nem todos os pacientes com vitamina D abaixo do normal possuem sintomas, o que dificulta o reconhecimento da necessidade de suplementação. Na verdade, existe divergência na literatura quanto ao ponto de corte para deficiência e suficiência de vitamina D.¹⁰

Até 1998, a deficiência de vitamina D foi definida como níveis de 25OHD menores do que 10ng/mL, com base na incidência de raquitismo e de níveis aumentados de PTH nessa população. Porém, posteriormente, foram realizados diversos outros estudos que auxiliaram nas mudanças de paradigma.¹⁰

Um dos primeiros e mais importantes foi o de Malabanan, que observou queda significativa de PTH após a suplementação de vitamina D para adultos saudáveis com 25OHD de 11 a 19ng/mL (mas não para aqueles com 25OHD de 20 a 25ng/mL).¹⁰

Já outros dois estudos verificaram queda significativa de PTH com a obtenção de 25OHD de até 30ng/mL (Thomas e colaboradores em pacientes hospitalizados e Holick e colaboradores em 1.050 mulheres pós-menopausa). Além disso, outra pesquisa verificou a prevalência de três vezes mais hiperparatireoidismo secundário em pacientes com 25OHD de 21 a 24ng/mL (comparado a 25OHD maior que 30ng/mL).¹⁰

Em 2010, foi publicado um artigo descrevendo os achados de biópsia óssea post mortem de 675 indivíduos falecidos em acidentes. O Institute of Medicine (IOM) revisou esse estudo e concluiu que menos de 1% dos adultos com 25OHD entre 21 e 29ng/mL tinha sinais de osteomalácia na biópsia.¹⁰

Com base nisso e no estudo de Malabanan, o IOM definiu a suficiência de vitamina D (estado de ótima saúde óssea) como 25OHD acima de 20ng/mL e deficiência abaixo de 12ng/mL.² Porém, o que o estudo de Priemel concluiu, na verdade, foi que nenhum indivíduo com 25OHD maior que 30ng/mL tinha achados de osteomalácia e que, portanto, esse seria o nível ótimo para otimização da saúde esquelética.¹¹

Esse estudo foi revisado na confecção do consenso da Endocrine Society, em 2011. Um de seus editores alega que houve 24% de osteomalácia em indivíduos com vitamina D de 21 a 29ng/mL no estudo de Priemel e colaboradores. Além disso, os autores viram que 25OHD maior ou igual a 30ng/mL havia sido associada a menor risco de quedas e havia vários estudos mostrando platô de PTH entre 30 e 40ng/mL de 25OHD.¹⁰

Tendo em mente essa ação da vitamina D sobre o osso, foram realizados diversos estudos, que ressaltam os efeitos da deficiência ou insuficiência subclínica de vitamina D. Por exemplo, em várias metanálises, foi encontrado um menor risco de fraturas para pacientes que recebiam suplementação de vitamina D (700 a 1.000U/d), em especial, se tivessem níveis séricos baixos previamente. ^1,13

Em pacientes institucionalizados, houve redução de fratura de quadril e mortalidade com vitamina D 800U e cálcio 1.200mg ao dia. Porém um grande estudo com doses únicas anuais de 500.000U mostraram aumento de fraturas.^1,13

Efeitos extraesqueléticos da vitamina D

Como o VDR é expresso em todas as células humanas e regula a expressão de mais de mil genes, podem ser esperados efeitos não somente no metabolismo ósseo, mas em diversas funções do organismo.¹ Há diversos exemplos de estudos na área imunológica, respiratória e até na gestação.

Com relação ao sistema imune, foi verificado um benefício da radiação UVB sobre a tuberculose e se imaginou que isso poderia ser mediado pela vitamina D. Um estudo mostrou a associação de deficiência de vitamina D e o acometimento por Mycobacterium tuberculosis, porém, em outra amostra, a suplementação não melhorou os desfechos da doença. Já na incidência de infecções respiratórias em crianças, a história foi um pouco diferente. Houve associação da concentração de vitamina D no cordão umbilical, de infecção de via aérea superior (IVAS) aos 3 meses de vida e de sibilância aos 15 meses de vida. Além disso, os recém-nascidos com vitamina D menor que 20ng/mL tiveram seis vezes mais chances de bronquiolite com 1 ano de idade. Uma metanálise em 2007 apresentou diminuição de IVAS com a suplementação de vitamina D.¹

Foi estudada também a relação desse nutriente com as doenças alérgicas. Uma pesquisa correlacionou a razão do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) sobre a capacidade vital forçada (CVF) e VEF1 predito com o nível de vitamina D em pacientes asmáticos e não asmáticos.¹ Uma metanálise da Cochrane (de 7 estudos randomizados de alta qualidade) mostrou a diminuição do risco de exacerbação com necessidade de corticoide, com risco relativo (RR) de 0,63 e diminuição de idas ao pronto atendimento ou hospitalização por exacerbação (OR 0,39). O número necessário para tratar (NNT) foi de 27, mas não houve diferença no VEF1 e no escore sem efeito sobre o VEF1 ou Asma Control Test.¹⁴

Quanto à dermatite atópica, um estudo de associação encontrou menores níveis de vitamina D nesses pacientes, mas, em relação aos estudos de intervenção, há divergências. Um estudo randomizado mostrou benefício, mas uma metanálise não.¹

Os estudos observacionais mostraram associação da vitamina D com risco de hipertensão, eventos cardiovasculares, câncer, dor musculoesquelética, migrânea e distúrbios neuropsiquiátricos.¹ A Cochrane fez diversas revisões sistemáticas sobre esse tema. Com elas, pode-se ter uma ideia das evidências já levantadas com relação a esse assunto. Contudo, na grande maioria dos estudos, ainda são necessárias mais pesquisas de intervenção, randomizadas e controladas (em inglês, randomized controlled trials [RCTs]) para verificar a real causalidade.

Com relação aos pacientes com câncer, foram analisados 18 RCTs, com 50.623 pessoas, de 47–97 anos, sendo 81% mulheres. A suplementação de vitamina diminuiu a mortalidade geral (7,5 versus 8%, com um RR de 0,93) e por câncer (2,5 versus 2,8%), mas não reduziu o risco de câncer e houve um aumento de nefrolitíase nos pacientes tratados.¹⁵ Na prevenção de mortalidade da população geral, também houve benefício, entretanto, foi um efeito pequeno. Foram analisados 56 RCTs (26 com deficiência de vitamina D), com 95.286 participantes, de 18 a 107 anos, na sua maioria mulheres maiores de 70 anos (77%). O RR de morte foi de 0,97 (12,5 versus 12,7%), sendo que, das substâncias analisadas (vitamina D2, D3, alfacalcidol e calcitriol), somente a vitamina D3 teve benefício, porém o NNT foi de 150 pessoas durante 5 anos.¹⁶

Na doença hepática crônica, foram vistos 39 RCTs, com 2.924 adultos, de 28 a 61 anos e seguimento curto (média de 6 meses). Dezoito deles eram com pessoas deficientes em vitamina D. Nenhum dos eventos (mortalidade relacionada ao fígado, hipercalcemia, infarto, tireoidite, prolapso hemorroidário, broncopneumonia) teve diferença estatística no grupo que recebeu a suplementação. Porém houve vários desfechos de complicação de doença hepática não analisados nesses RCTs, e muitos foram considerados de baixa qualidade.¹⁷ Na análise da suplementação de vitamina D na fibrose cística, foram incluídos três estudos contendo informação sobre 69 pacientes. Houve diferença na concentração de vitamina D entre tratados e não tratados (7,24ng/mL a mais), porém sem diferença na DMO.¹⁸ Pela baixa qualidade da evidência, sugerem seguir diretrizes locais quanto à suplementação nesses pacientes.

Na esclerose múltipla, alguns estudos mostraram associação com deficiência e benefício da suplementação de vitamina D. Na metanálise de 12 RCTs, com mais de 800 pacientes, não houve efeito sobre recorrências e piora das incapacidades ou das lesões em ressonância magnética.¹⁹

Na doença renal crônica, foi analisado separadamente o uso de análogos nos pacientes dialíticos e não dialíticos. Nos primeiros (60 estudos, 2.773 pacientes), houve diminuição de PTH e aumento de fósforo. Houve diferença da calcemia no uso do paricalcitol, maxacalcitol e doxercalciferol. Não houve diferença de mortalidade, dor óssea ou necessidade de paratireoidectomia entre os grupos, mas são necessários mais estudos para melhor verificar a diferença nesses desfechos.²⁰

Na doença renal não dialítica (16 estudos, 894 pacientes), os análogos também baixaram o PTH e aumentaram cálcio e fósforo séricos, mas nenhuma formulação, rota ou calendário de administração alterou o risco de mortalidade, diálise ou doença cardiovascular.²⁰

Na anemia falciforme, foi intuída a relação pelo elevado catabolismo e déficit na dieta desses pacientes, resultando em múltiplas deficiências de macro e micronutrientes. Entretanto, há poucas evidências de suplementação nesse grupo. Um estudo controlado com placebo aumentou a concentração de vitamina D e causou menos dor, porém apresentou pior escore de qualidade de vida no grupo tratamento. A segunda pesquisa que entrou para a metanálise comparou uma alta dose de vitamina D (100.000U ao mês) versus uma menor dose (12.000U ao mês). A pesquisa apresentou mais síndrome torácica aguda e uma pior CVF no grupo que recebeu alta dose, mas sem diferença no VEF1, dor ou força de preensão.²¹

Na dor crônica, tiveram estudos que associaram a sua ocorrência com os níveis de vitamina D, porém, na metanálise de 10 estudos, totalizando 811 pacientes, não houve diferença entre a vitamina D e o placebo. As limitações desse artigo foram a baixa qualidade dos estudos e a heterogeneidade das condições causadoras de dor crônica.²²

No tratamento de COVID-19, há vários estudos de associação de vitamina D e COVID-19, mas só isso não prova causalidade. Uma metanálise analisou três estudos de suplementação: um de pacientes com quadro leve ou assintomático (com 40 pessoas, que mediu marcadores inflamatórios e virais somente e não outros desfechos) e dois estudos com pacientes moderados a graves (313 participantes).²² Não houve diferença na mortalidade ou na necessidade de ventilação mecânica, mas uma das limitações é terem sido analisados poucos pacientes (Quadro 2).

Quadro 2

RESUMO DAS PRINCIPAIS EVIDÊNCIAS DOS EFEITOS EXTRAESQUELÉTICOS DA VITAMINA D
	Estudos de associação	Estudos de suplementação
Tuberculose	+	-
IVAS em crianças	+	+
Asma	+	+
Dermatite atópica	+	Resultados divergentes
Mortalidade geral nos pacientes oncológicos	+	+ (efeito pequeno)
Mortalidade por câncer	+	+ (efeito pequeno)
Mortalidade na população geral	+	+ (efeito pequeno)
DMO na fibrose cística	+	-
Esclerose múltipla	+	+
Dor crônica (heterogêneo)	+	+
COVID-19	+	-

// Fonte: Elaborado pelas autoras.

Epidemiologia

Mais de 50% da população da Europa Ocidental apresenta vitamina D menor que 20ng/mL no inverno, com incidência variável entre os diversos países, pela suplementação de alimentos e ingestão de peixes ricos em vitamina D.²⁴

Esse índice é menor nos EUA (36,8%) e na Oceania (20–50%), mas é semelhante na América do Sul (58% dos idosos de São Paulo) e na África do Sul. Em vários países asiáticos e do Oriente Médio, há uma incidência considerável de deficiência grave de vitamina D (menor que 12ng/mL), chegando a 40,7% em gestantes chinesas e a 60,3% das mulheres da Jordânia.²⁴

Para quem realizar o rastreamento

Deve-se fazer o screening para grupos de risco de deficiência de vitamina D, como indivíduos com:^3,12

• raquitismo ou osteomalácia ligada ao excesso de FGF23;
• osteoporose;
• doença renal crônica;
• insuficiência hepática;
• disabsorção intestinal (fibrose cística, doença inflamatória intestinal, pós-cirurgia bariátrica, enterite pós-radioterapia);
• hiperparatireoidismo;
• uso de medicações como anticonvulsivantes, glicocorticoides, terapia antirretroviral para o tratamento de HIV (TARV), antifúngicos, colestiramina, orlistate;
• pele escura e uso barreiras físicas à exposição solar;
• gestantes e lactantes;
• obesidade;
• doenças inflamatórias crônicas, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e tuberculose.

Prevenção

De forma ideal, deve-se tentar suprir as necessidades de vitamina D por meio da exposição solar, para a produção de D3 por meio do 7-de-hidrocolesterol e dos raios UVB. Porém, pelo hábito de vida moderno e temor com relação ao câncer de pele, dificilmente atinge-se essa meta somente com a exposição solar.³

As pessoas de fototipo baixo, em geral, conseguem produzir a quantidade necessária de vitamina D se expondo ao sol por 10 a 15 minutos, no horário das 10 às 15 horas. Contudo, o protetor solar com fator de proteção (FPS) de 30 diminui esse processo em 95%.¹⁰

Além disso, as pessoas com pele mais escura necessitam de três a seis vezes mais exposição solar para fabricar a mesma quantidade da substância. A eficiência do processo varia ainda conforme a superfície exposta ao sol e a latitude em que ocorre, sendo menor abaixo dos 33º de distância do Equador.¹⁰

Assim, foram desenhadas as recomendações de ingestão de vitamina D, porém foram baseadas em evidência de baixa qualidade (Quadro 3). Podem ser atingidas por meio de suplementos vitamínicos ou pela ingestão de produtos fortificados, muito comum em países desenvolvidos, como os EUA, que adicionam esse nutriente em laticínios.¹⁰

Quadro 3

RECOMENDAÇÕES DE INGESTÃO DE VITAMINA D
De 0 a 1 ano de idade	400U ao dia
De 1 a 18 anos de idade	600U ao dia
De 19 a 50 anos de idade, gestantes e lactantes	600U ao dia
Com mais de 50 anos de idade	600–800U ao dia
Pessoas com disabsorção e em uso de medicações que atrapalhem o metabolismo da vitamina D	Essas pessoas podem necessitar de doses maiores. Além disso, as pessoas com insuficiência hepática, pelo prejuízo na ação da 25-hidroxilase e insuficiência renal, pelo prejuízo na 1α-hidroxilase, podem necessitar de análogos ativados da vitamina D (alfacalcidol, calcitriol, entre outros).

// Fonte: Holick (2017).¹⁰

Não se deve esquecer que a produção de D3 na pele, estimulada pelos raios UVB, não causa intoxicação, pois o produto é transformado em metabólitos inativos, sem prejuízo ao indivíduo.¹⁰

Conclusão

A vitamina D é de suma importância para o metabolismo do cálcio otimizado e para a prevenção de fraturas e quedas. Pode ter ainda outras ações, como diminuição de mortalidade (efeito pequeno), melhora de imunidade (principalmente em crianças) e desfechos na asma, entre outros efeitos, que ainda vêm sendo estudados. Deve estar idealmente acima de 30ng/mL nos grupos de risco.

O rastreamento de hipovitaminose D é recomendado somente para essas populações, como idosos, gestantes, lactantes, obesos, portadores de disabsorção intestinal ou pessoas com doenças ósseas. Além disso, é preciso estar atento para sinais e sintomas de raquitismo e osteomalácia, cujas prevalências diminuíram nas últimas décadas, mas que ainda existem na prática clínica.

Para suplementação, há vários esquemas possíveis, sendo 50.000U/semana durante 8 semanas e, após, manutenção com 1.500–2.000U/dia um regime possível para adultos. Não se pode ainda ignorar o risco de intoxicação por vitamina D, que geralmente ocorre com doses muito altas (cerca de mil vezes o recomendado ao dia), com dosagens de 25OHD maiores que 400ng/mL e hipercalcemia, com insuficiência renal e desidratação associadas.

Atividades: Respostas

Atividade 1

RESPOSTA: São problemas que podem ser observados na anamnese da paciente do caso clínico 1: hipertensão arterial controlada, hipotireoidismo em tratamento e história de fratura atraumática (osteoporose pós-menopausa?).

Atividade 2

RESPOSTA: Sim, devem ser solicitados os seguintes exames para a paciente do caso clínico 1: hemograma completo, glicemia de jejum, hemoglobina glicada, perfil lipídico, TSH, T4 livre (T4L), cálcio total, fósforo sérico, albumina, 25-hidroxivitamina D (25OHD), paratormônio (PTH), cálcio urinário e densitometria óssea.

Atividade 3

RESPOSTA: Com base na densitometria e nos exames laboratoriais, o provável diagnóstico da paciente do caso clínico 1 seria de osteoporose e deficiência de vitamina D, além de hipotireoidismo com TSH fora do alvo e anemia discreta.

Atividade 4

RESPOSTA: Sim, deve-se iniciar um antirreabsortivo, como alendronato, e realizar reposição de vitamina D com 50.000U/semana por 8 semanas e depois uma manutenção com 2.000U/dia, além de aumentar a levotiroxina para 100μg/dia.

Atividade 5

RESPOSTA: Sim, deve-se solicitar nova dosagem de 25OHD, TSH e T4L, além de investigar anemia: novo hemograma completo, reticulócitos, perfil de ferro e ferritina.

Atividade 6

RESPOSTA: A lista de problemas atualizada da paciente do caso clínico 1 compreende: hipertensão arterial controlada, dúvida se teria disabsorção, apesar da dose otimizada de levotiroxina entre parênteses, anemia ferropriva associada à hipovitaminose D, apesar de suplementação otimizada, osteoporose com fratura prévia e etiologia a esclarecer: pós-menopausa ou disabsorção?

Atividade 7

RESPOSTA: Deve-se aumentar a levotiroxina para 125 ou 150μg/dia, aumentar a vitamina D para 10.000U/dia, iniciar reposição de ferro, solicitar endoscopia e solicitar novos TSH, T4L, 25OHD, hemograma, perfil de ferro e ferritina.

Atividade 8

RESPOSTA: Com base nos exames laboratoriais atuais e na endoscopia, a lista de problemas atualizada da paciente do caso clínico 1 é de doença celíaca, com anemia ferropriva em tratamento, hipotireoidismo com TSH no alvo, hipovitaminose D tratada e osteoporose com fratura prévia: pós-menopausa + disabsorção.

Atividade 9

RESPOSTA: A conduta correta nesse momento seria reduzir a levotiroxina para 100μg/dia e a vitamina D para 2.000U/dia, além de solicitar nova densitometria e radiografia de coluna em 1 ano para reavaliação do tratamento antirreabsortivo.

Atividade 10

RESPOSTA: A hipótese diagnóstica inicial do paciente do caso clínico 2 é de insuficiência renal aguda de etiologia a esclarecer. Possíveis causas: distúrbios metabólicos, como cetoacidose diabética (descartada pela glicemia capilar) ou hipercalcemia.

Atividade 11

RESPOSTA: Poderiam ser solicitados para o paciente do caso clínico 2 hemograma, creatinina, ureia, eletrólitos, gasometria venosa, função hepática, radiografia de tórax e eletrocardiograma.

Atividade 12

RESPOSTA: A hipótese diagnóstica do paciente do caso clínico 2 é de hipercalcemia aguda. Pode ser causada por hiperparatireoidismo primário, hipercalcemia da malignidade e intoxicação por vitamina D ou A.

Atividade 13

RESPOSTA: Sim, devem ser coletados os exames e iniciados hidratação, antirreabsortivo e calcitonina, se disponível.

Atividade 14

RESPOSTA: Sim, pode-se coletar PTH, PTHrp, fósforo, 25OHD, 1,25OHD e calciúria (relação cálcio/creatinina ou cálcio urinário de 24 horas).

Atividade 15 // Resposta: B

Comentário: De 0 a 1 ano de idade, ataque com 2.000U/dia ou 50.000U/semana durante 6 semanas. Depois, manutenção com 400–1.000U/dia. De 1 a 18 anos de idade, ataque com 2.000U/dia ou 50.000U/semana durante 6 semanas. Após, manutenção com 600–1.000U/dia. Em adultos, ataque com 6.000U/dia ou 50.000U/semana durante 8 semanas. Manutenção com 1.500–2.000U/dia. Em obesos, indivíduos em uso de medicações que atrapalham o metabolismo da vitamina D ou disabsorção intestinal, ataque com 6.000 a 10.000U/dia até atingir o alvo. Depois, manutenção com 3.000–6.000U/dia.

Atividade 16 // Resposta: A

Comentário: O calcitriol não pode ser encontrado de forma natural.

Atividade 17 // Resposta: D

Comentário: O único achado citado que não é característico de raquitismo é aceleração de crescimento. Pelo contrário, é esperado atraso de crescimento.

Atividade 18 // Resposta: D

Comentário: Precisa haver uma deficiência severa de vitamina D para causar raquitismo ou osteomalácia, portanto são esperados valores de deficiência intensa (menor que 10ng/mL).

Atividade 19 // Resposta: B

Comentário: O rosário raquítico, o encurvamento de ossos longos e o alargamento de epífises são característicos do raquitismo, encontrados somente em crianças ou adolescentes.

Atividade 20 // Resposta: C

Comentário: O corte de 30ng/mL é o defendido atualmente pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia como o mais adequado para uma máxima saúde óssea (nos grupos de risco). Acima desse valor, no estudo de Priemel, não houve nenhum caso de osteomalácia.

Atividade 21 // Resposta: B

Comentário: Com suplementação de vitamina D, houve diminuição do risco de infecções respiratórias em crianças e de doenças alérgicas, como a asma. Não diminuiu o risco de câncer, nem de esclerose múltipla.

Atividade 22 // Resposta: A

Comentário: Os estudos de intervenção randomizados e controlados com humanos sobre a suplementação de vitamina D mostraram diminuição do risco de fraturas e diminuição de lesão por quedas (não aumento). Não foi testado o efeito da vitamina D na consolidação óssea ou sobre o TBS.

Atividade 23 // Resposta: A

Comentário: O NNT para a suplementação de vitamina D é alto (150), com uma diferença pequena de mortalidade entre o grupo tratado e o placebo. Portanto, não está indicado o rastreio e a suplementação para toda a população.

Atividade 24 // Resposta: A

Comentário: Não houve diferença na mortalidade ou na necessidade de ventilação mecânica no grupo suplementação e placebo, porém uma das limitações da metanálise é que foram analisados poucos pacientes, de apenas três estudos.

Atividade 25 // Resposta: D

Comentário: O rastreio para deficiência de vitamina D é indicado em todos os grupos citados, com exceção das doenças tireoidianas como um todo. Além disso, deve-se avaliar o status de vitamina D em pacientes com clínica sugestiva, com raquitismo ou osteomalácia, doença renal crônica, insuficiência hepática, etnicidade de risco, doenças granulomatosas (sarcoidose, tuberculose, histoplasmose, coccidioidomicose, beriliose) e linfomas.

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Como citar a versão impressa deste documento

Souza CV, Borba VZC. Abordagem atual da deficiência de vitamina D na prática clínica. In: Sociedade Brasileira de Clínica Médica; Lopes AC, José FF, Vendrame LS, organizadores. PROTERAPÊUTICA Programa de Atualização em Terapêutica: Ciclo 11. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2023. p. 39–68. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 1). https://doi.org/10.5935/978-65-5848-838-5.C0001