TREMORES: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL E TRATAMENTO

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• revisar as principais etiologias do tremor com base em suas características clínicas;
• identificar os sinais de alarme para indicar propedêutica complementar na investigação de tremor;
• definir as estratégias terapêuticas aplicáveis no manejo do tremor.

Esquema conceitual

Introdução

O tremor é um distúrbio de movimento hipercinético, caracterizado por movimentos involuntários de caráter oscilatório, rítmico e regular, podendo afetar uma ou mais partes do corpo, como membros, cabeça, língua ou cordas vocais. Em geral, ocorre por contração alternada ou simultânea de músculos agonistas ou antagonistas.^1–3

Os quadros tremulantes podem ser classificados de acordo com uma variedade de características, como velocidade, região do corpo afetada, relação com comorbidades (primário ou secundário) e potencial região cerebral causadora do tremor. Entretanto, a classificação mais útil clinicamente se baseia no mecanismo de elicitação do tremor, dividindo-o em duas grandes síndromes: o tremor de repouso e o tremor de ação. O tremor de ação ainda pode ser dividido em diversos subtipos, cada qual com características específicas.^1–3

Em sua fisiopatologia (em especial, o tremor essencial), estão classicamente implicadas vias que atuam como osciladores centrais, como os neurônios talâmicos e o núcleo olivar inferior, acarretando disfunção em alças de retroalimentação do sistema nervoso central, em particular, relacionadas ao cerebelo e aos núcleos de neurônios motores na medula espinal. No entanto, recentemente as evidências em favor de mecanismos degenerativos cerebelares específicos têm sido acumuladas, com similaridades fisiopatológicas com quadros de ataxias cerebelares e distonias.⁴

Para a terapêutica adequada, é de suma importância estabelecer um diagnóstico etiológico preciso, visto que há diferenças de tratamento entre tais entidades nosológicas, incluindo patologias tratáveis/curáveis. Dessa forma, este capítulo apresenta uma discussão sobre o diagnóstico diferencial das síndromes tremulantes e seu tratamento, com ênfase no tremor essencial, causa responsável pela maior parte dos casos de tremor na prática clínica.

Paciente de 80 anos de idade, sexo feminino, comparece para atendimento no ambulatório informando tremor de cabeça e membros superiores há cerca de 1 ano. Apresenta apenas histórico pessoal de hipertensão arterial, controlada com losartana, e etilismo social. A queixa de tremor piora com estresse e melhora com relaxamento. Informa também melhora do tremor de membros superiores após o uso de bebida alcoólica. Relata que o pai tinha quadro de tremor com características semelhantes.

Em consulta prévia em outro serviço, havia recebido o diagnóstico de doença de Parkinson idiopática, com prescrição de levodopa/benserazida 100/25mg 4x/dia + biperideno 2mg 2x/dia, porém não percebeu melhora do quadro. Em vigência dos novos medicamentos, percebeu que se tornou mais esquecida.

Ao exame clínico, apresenta pressão arterial de 130 x 80mmHg, frequência cardíaca de 84bpm, tremor de cabeça do tipo não-não associado a tremor cinético de membros superiores com pronunciada piora na posição de braços estendidos, com característica de flexão-extensão de punho. Não apresenta bradicinesia, tremor de repouso, rigidez ou alterações de marcha.

Paciente de 75 anos de idade, sexo masculino, comparece para atendimento no ambulatório informando tremor de membros superiores, pior à direita, e fraqueza em braços e pernas, iniciados há cerca de 2 anos. Apresenta histórico de hipertensão arterial e diabetes, em uso de hidroclorotiazida e metformina.

Relata que 3 anos antes do início dos sintomas motores percebeu que o sono se tornou mais inquieto, com informação da esposa de que o marido fala dormindo, grita, chora e ocasionalmente dá pontapés. Percebe também que teve redução do olfato nesse período e tornou-se mais constipado.

Ao exame clínico, apresenta pressão arterial de 120 x 90mmHg, frequência cardíaca de 78bpm, tremor de repouso do tipo supinação-pronação, hipomimia facial, bradicinesia perceptível ao finger tapping, marcha de pequenos passos, postura em flexão generalizada e rigidez articular. Todos os sinais e sintomas axiais eram piores do lado direito. Apresentava força muscular normal em todos os segmentos corporais.

Terapêutica

Objetivos do tratamento

O tratamento das síndromes tremulantes visa reestabelecer a funcionalidade do paciente, afetada principalmente nos casos de tremor de ação, quando passa a interferir em suas atividades de vida diária, como escrever, beber e comer.

Condutas

No caso clínico 1, em um primeiro momento, a paciente recebeu o diagnóstico de tremor essencial e foi informada acerca das particularidades da doença. O tratamento instituído previamente em outro serviço (levodopa/benserazida + biperideno) foi retirado, e optou-se pela prescrição de propranolol 10mg 2x/dia (1 comprimido às 8h e 1 comprimido às 16h), com opção de tomada de um terceiro comprimido em caso de descompensação do tremor.

Foi solicitado perfil tireoidiano e um eletrocardiograma de controle, a ser feito em vigência do propranolol, porém nenhum outro exame complementar. Em retorno ao ambulatório, após 1 mês do início do tratamento, a paciente relatou melhora significativa do quadro de tremor. O perfil tireoidiano solicitado veio normal, assim como o eletrocardiograma. Apresentava pressão arterial de 130x80mmHg e frequência cardíaca de 75bpm, sem tremor de membros significativo ao exame clínico.

A paciente mantinha, entretanto, o tremor de cabeça, sendo oferecido a ela tratamento com injeções de toxina botulínica em musculatura cervical, o qual recusou por acreditar que o tremor cefálico não apresentava impacto em suas atividades cotidianas.

No caso clínico 2, o paciente recebeu diagnóstico de síndrome parkinsoniana, e foi iniciado teste terapêutico com levodopa/benserazida 100/25mg 4x/dia, com agendamento de retorno em 1 mês, a princípio sem solicitação de exames complementares.

No retorno, após 1 mês de tomada da medicação, informou melhora significativa dos sintomas de bradicinesia e rigidez, porém com pouco impacto sobre a queixa de tremor, que se mantinha praticamente inalterada. Nessa ocasião, optou-se por acrescentar amantadina, na dose de 100mg, 2x/dia. Após 1 mês de uso da medicação, o paciente apresentava melhora do tremor, relatando apenas quadro discreto, pior em situações de ansiedade.

Acertos e erros nos casos

Em ambos os casos, a característica do tremor foi decisiva para o estabelecimento da etiologia.

Os subtipos de tremor e as suas características clínicas correspondentes estão ilustrados na Figura 1.

O caso clínico 1 apresenta uma paciente com quadro de tremor de ação iniciando após os 55 anos. A história clínica e o exame físico dessa paciente são compatíveis com a hipótese de tremor essencial, dado que essa é a principal causa de tremor de ação do subtipo cinético.

O diagnóstico de doença de Parkinson idiopática na paciente do caso clínico 1 não encontra sustentação, visto não apresentar tremor de repouso e outros achados parkinsonianos.^1–3 Há, porém, algumas armadilhas nesse diferencial que precisam ser discutidas.

Os pacientes com tremor essencial tendem a piorar com o tempo e, nas fases mais tardias da doença, podem apresentar tremor de repouso. Entretanto, o tremor cinético sempre deve predominar sobre o tremor de repouso. Ao longo do tempo, pode ocorrer overlapping ou fenoconversão para doença de Parkinson em pacientes com tremor essencial. O acompanhamento longitudinal pode estabelecer precocemente o diagnóstico de doença de Parkinson.^5,6

Os pacientes com tremor essencial grave podem simular um quadro de rigidez durante a avaliação do tônus (sinal de Froment). O quadro pode ser esclarecido por meio de manobras de ativação, como, por exemplo, imprimir movimentos de supinação-pronação de punho, em vez de apenas flexão-extensão. Os pacientes com rigidez genuína tendem a apresentar roda denteada em todas essas circunstâncias.^1,5

Em atitude de extensão de braços, os pacientes com doença de Parkinson podem apresentar um quadro de tremor reemergente após um breve intervalo, com característica de flexão-extensão, simulando tremor essencial.¹

O Quadro 1 enumera as etiologias clássicas de tremor que devem ser incluídas em primeira instância no diferencial, distinguidas a princípio com base na apresentação fenomenológica do tremor, eventualmente auxiliada por exames complementares selecionados de maneira individualizada.

Quadro 1

ETIOLOGIAS CLÁSSICAS DE TREMOR
Etiologia	Descrição
Tremor essencial	Para o diagnóstico de tremor essencial, utilizam-se os seguintes critérios de inclusão: presença de tremor postural ou cinético, bilateral, simétrico, envolvendo mãos e antebraços, que é visível e persistente; tremor de cabeça isolado ou associado, sem haver postura anormal. O tremor das mãos e dos antebraços tem o padrão de flexão e de extensão, piora com estresse e melhora com manobras de relaxamento. O consumo de bebida alcoólica também pode acarretar melhora do tremor. Há certo grau de hereditariedade no quadro, com uma compreensão crescente dos genes envolvidos nesse processo. Apesar da existência de critérios diagnósticos para o tremor essencial, o conceito atual é de que o tremor essencial não representa uma única enfermidade, mas sim um amplo grupo de distúrbios, com diferentes causas. Recentemente foi estabelecido o conceito de tremor essencial-plus, em que o tremor pode estar associado a sinais neurológicos leves, como distonia e alterações de marcha, sem que o diagnóstico de tremor essencial seja invalidado.
Tremor distônico	Os pacientes com distonia podem apresentar tremor nos segmentos corporais em que ocorre a postura distônica e em membros nos quais a distonia não ocorre, surgindo ao repouso ou mediante atividade do membro. O diagnóstico diferencial com tremor essencial é extremamente desafiador, tanto pelas características fenomenológicas do tremor em si como pela existência de formas híbridas de tremor essencial (tremor essencial-plus), em particular, em pacientes com doença avançada. Nos casos de tremor de cabeça, uma manobra útil para diferenciá-lo do tremor essencial é colocar o paciente deitado na maca, situação na qual o tremor secundário à distonia persiste e o tremor essencial de cabeça desaparece.
Tremor fisiológico exacerbado	É um tremor de ação de característica semelhante ao tremor essencial, porém de frequência muito maior e amplitude menor que o tremor essencial. Os pacientes não apresentam componente intencional como visto na maior parte dos casos de tremor essencial. O tremor de pescoço é critério de exclusão para essa forma clínica.
Tremor relacionado à idade	O tremor relacionado com a idade é uma nova forma de tremor do paciente idoso, que recentemente tem sido proposto por Deuschl e colaboradores.7 Essa forma de tremor, outrora classificada dentro do tremor essencial, tem sido agora definida como um tremor de ação, predominantemente postural, com início tardio (em idosos), sem história familiar de tremor, associado com declínio da função cognitiva (demência) e com maior taxa de mortalidade.
Tremor parkinsoniano	O tremor da doença de Parkinson é caracterizado como um tremor de repouso que afeta as mãos, de início, unilateral, podendo ser assimétrico, ocorrendo em cerca de 70% dos pacientes. De forma característica, tem o aspecto de contar dinheiro ou enrolar a pílula, alternando movimentos de supinação e de pronação. Pode ocorrer na região do queixo e da língua, menos comumente nos membros inferiores e raramente na cabeça. A frequência desse tremor é, em geral, acima de 4Hz. O tremor ocorre em cerca de dois terços dos pacientes com doença de Parkinson e, em geral, é um indicador de bom prognóstico, já que formas de doença de Parkinson não tremulantes têm um prognóstico mais reservado.
Tremor cerebelar	O tremor cerebelar é um tremor caracteristicamente intencional, uni ou bilateral, com frequência acima de 5Hz, podendo ocorrer também de forma postural, porém não no repouso. Em geral, está associado a outros sinais clássicos de disfunção cerebelar, como disartria, nistagmo, dismetria e disdiadococinesia, ocorrendo secundariamente a lesões do cerebelo e suas vias aferentes e eferentes. No caso específico de pacientes idosos, tem maior relação com os acidentes vasculares cerebrais (na topografia cerebelar) e com o uso de fármacos. Pode se associar à presença de titubeação da cabeça ou do tronco.
Tremor de Holmes	O tremor de Holmes é também conhecido como tremor cerebelar estático, tremor mesencefálico e tremor rubral, com os seguintes critérios para o diagnóstico: tremor de repouso e intencional; tremor postural associado; tremor não rítmico; frequência baixa; demora entre a ocorrência de uma lesão no circuito rubral e o início do tremor. O tremor de Holmes tem relação com a presença de causas estruturais na região do núcleo rubro e suas conexões aferentes e eferentes. Em idosos, pode estar relacionado à presença de lesões vasculares isquêmicas.
Tremor funcional	Síndrome heterogênea, apresentando quadros tremulantes de diversas características diferentes. Os sintomas normalmente são inconsistentes, de início súbito, curso flutuante e associado a sinais de distraibilidade e sugestibilidade.

// Fonte: Adaptada de Louis (2019);¹ Bhatia e colaboradores (2018);² Louis (2019).⁵

Embora o diagnóstico de tremor essencial seja bastante sugestivo na apresentação relatada, é boa prática solicitar perfil tireoidiano nesses casos, pois o hipertireoidismo pode acarretar quadro de tremor cinético bilateral e simétrico pouco distinguível da clássica apresentação do tremor essencial. A história clínica deve compreender um relato completo de medicamentos em uso e comorbidades clínicas, pois o tremor pode surgir de maneira secundária a uma dessas etiologias.^1–3

O Quadro 2 apresenta uma lista de potenciais medicações que podem causar tremor. A identificação rápida e precisa de um possível quadro de tremor medicamentoso possibilita, em diversas oportunidades, a resolução completa do movimento anormal após a suspensão do fármaco responsável.^1–3

Quadro 2

MEDICAMENTOS QUE PODE CAUSAR TREMOR
Fenomenologia	Fármacos
Tremor postural	Amiodarona, procainamida Amitriptilina Lítio Inibidores da recaptação da serotonina Ácido valproico Salbutamol Tamoxifeno Metoclopramida Levotiroxina Tacrolimo, ciclosporina Haloperidol Cinarizina Drogas de abuso: cocaína, etanol
Tremor de intenção	Vidarabina Lítio Salbutamol Etanol Tacrolimo Ciclosporina
Tremor de repouso	Haloperidol Tetrabenazina Outras medicações com efeito antidopaminérgico

// Fonte: Adaptada de Louis (2019);¹ Bhatia e colaboradores (2018);² Louis (2019).⁵

Além do hipertireoidismo, uma miríade de outras patologias pode causar tremor de diversas apresentações fenomenológicas. O Quadro 3 apresenta potenciais etiologias alternativas para quadros tremulantes, incluindo desde patologias neurodegenerativas até comorbidades clínicas.^1–3

Quadro 3

PATOLOGIAS QUE PODEM CAUSAR TREMOR — ETIOLOGIAS ALTERNATIVAS DE TREMOR
Doenças neurodegenerativas	Paralisia supranuclear progressiva Atrofia de múltiplos sistemas Degeneração corticobasal Ataxias espinocerebelares Distonias Doença de Wilson Síndrome de tremor e ataxia associada ao X frágil Neuroferritinopatia (neurodegeneração associada a acúmulo de ferro)
Doenças infecciosas e inflamatórias do sistema nervoso	Esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes HIV Encefalites virais Tuberculose, sífilis, sarampo Encefalite autoimune
Outras doenças neurológicas	Neoplasias cerebrais Acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico Traumatismo cranioencefálico
Doenças endocrinometabólicas	Insuficiência renal e hepática Hipertireoidismo
Neuropatias periféricas	Síndrome de Guillain-Barré Neuropatias induzidas por gamopatia
Intoxicações exógenas	Chumbo Mercúrio Manganês Arsênico

// Fonte: Adaptada de Louis (2019);¹ Bhatia e colaboradores (2018);² Louis (2019).⁵

Para identificar as etiologias alternativas de tremor, é importante saber em que situações lançar mão de propedêutica complementar. Um tremor de repouso leva à hipótese de uma sinucleinopatia. Na presença de sinais de parkinsonismo atípico (demência precoce, quedas precoces, disautonomia precoce, sinais piramidais ou cerebelares, pobre resposta à levodopa, entre outros), a neuroimagem deve ser realizada.

Da mesma forma, a apresentação de um tremor de Holmes deve sempre motivar a investigação por ressonância magnética, pois sinaliza uma provável lesão mesencefálica, particularmente nas vias rubrais. No tremor compatível com tremor essencial, o hipertireoidismo deve ser excluído, mas há também alguns sinais de alarme que motivam a investigação adicional, como:^1–3

• tremor inexplicado em paciente com menos de 55 anos;
• tremor unilateral não parkinsoniano;
• início súbito;
• início ou mudança de medicamentos;
• outros sintomas inexplicados associados ao tremor.

De volta ao caso clínico 1, o erro de tratamento também chama a atenção. Independentemente do acerto ou não do diagnóstico, é prática execrável prescrever anticolinérgicos para pacientes idosos. Os efeitos colaterais cognitivos limitam a prescrição dessa classe de medicamentos em pacientes dessa faixa de idade, por esse motivo, o seu emprego deve ser evitado.^1–3

No caso clínico 2, embora em um primeiro momento as queixas apresentadas possam parecer semelhantes às do caso clínico 1, chama a atenção a queixa de fraqueza em membros, sem presença desse achado ao exame clínico.

Os pacientes parkinsonianos, muitas vezes, apresentam-se para a primeira consulta já com investigações infrutíferas conduzidas em outros serviços, incluindo realização de exames invasivos, como eletroneuromiografia, quando o diagnóstico poderia ter sido estabelecido apenas com um exame clínico bem conduzido.

No caso clínico 2, a presença de sintomas não motores de constipação, a anosmia e o distúrbio comportamental do sono REM precedendo os sintomas motores corroboram o diagnóstico de doença de Parkinson idiopática.

O manejo medicamentoso foi acertado no caso clínico 2, visto que primeiro foi realizada a otimização da terapia dopaminérgica, dado que o paciente apresentava também significativa bradicinesia. Constatada a refratariedade do sintoma de tremor, foi então introduzida a amantadina, que está entre as melhores medicações para tremor no arsenal terapêutico da doença de Parkinson.¹

Cabe reiterar que, em hipótese alguma, um paciente com esse perfil deve ser submetido a tratamento com anticolinérgicos, devendo essa opção ser resguardada a pacientes jovens com parkinsonismo tremulante. Em situações nas quais o anticolinérgico é a única alternativa disponível para o manejo do tremor em um idoso com doença de Parkinson, deve-se questionar se, de fato, vale a pena introduzir tratamento específico para o quadro tremulante.

Como o tremor parkinsoniano ocorre ao repouso, não costuma ser tão debilitante quanto os sintomas de bradicinesia e rigidez e não interfere nas atividades de vida diária, como o tremor cinético do tremor essencial. Em contrapartida, a introdução de um anticolinérgico em um paciente idoso quase certamente acarretará sintomas cognitivos importantes.

Evolução dos pacientes

No caso clínico 1, ao longo de 1 ano de seguimento, a paciente manteve quadro de tremor cefálico não debilitante, associado a tremor de membros superiores apenas em situações de estresse, porém responsivo a 10mg de propranolol. Não apresenta sinais parkinsonianos ou outros achados atípicos que motivem investigação adicional do quadro clínico.

No caso clínico 2, em 2 anos de evolução, a queixa de tremor manteve-se estável, porém houve necessidade de aumento progressivo nas doses de levodopa e acréscimo de entacapona para o manejo dos sintomas de bradicinesia e rigidez.

Recursos terapêuticos

A terapia a ser implementada guarda íntima relação com a etiologia do tremor. O Quadro 4 apresenta as possibilidades de tratamento para algumas das principais etiologias.

Quadro 4

POSSIBILIDADES DE TRATAMENTO PARA ALGUMAS DAS PRINCIPAIS ETIOLOGIAS DO TREMOR
Tremor essencial	Os β-bloqueadores e a primidona representam a primeira linha de tratamento, seguidos pelos agentes de segunda linha, como topiramato, gabapentina, alprazolam, zonisamida, olanzapina e clozapina. Os casos refratários à terapia medicamentosa podem se beneficiar de injeções de toxina botulínica (em casos específicos, como tremor de cabeça), estimulação cerebral profunda (DBS) do núcleo ventral intermédio do tálamo (VIM) e ultrassonografia focada guiada por ressonância magnética no VIM. Embora seja amplamente utilizada na prática clínica, a amantadina possui nível limitado de evidência científica, e o último consenso da Movement Disorders Society (MDS) a estabeleceu como sob uso investigacional. Da mesma forma, os autores deste capítulo utilizam em seu serviço o fenobarbital com boa resposta, porém não há evidência científica para suportar essa indicação, sendo também listada pela MDS como investigacional. Embora classicamente as cirurgias ablativas sejam consideradas opções terapêuticas no tremor essencial refratário, essa modalidade cirúrgica tem perdido espaço frente ao emprego mais frequente da DBS.1-3,6,8,10,11
Tremor parkinsoniano	Se associado à bradicinesia, otimizar aporte dopaminérgico com levodopa, agonistas dopaminérgicos ou inibidores da MAO (rasagilina, selegilina). A amantadina é uma excelente opção, particularmente nos casos associados a discinesias. Evitar uso de anticolinérgicos, principalmente em idosos.1
Tremor distônico	O tratamento do tremor está atrelado ao tratamento da distonia, sendo empregadas para esse fim medicações como baclofeno, triexifenidil, benzodiazepínicos, β-bloqueadores e toxina botulínica. Os casos refratários podem responder à DBS.1,11
Tremor fisiológico exacerbado	Podem ser utilizados β-bloqueadores, de forma semelhante ao realizado para o tremor essencial, e uso parcimonioso de benzodiazepínicos.1
Tremor cerebelar	Diversas medicações já foram testadas nesse cenário, sem benefício até o momento. Um teste terapêutico com amantadina pode ser considerado, visto que essa medicação pode ter efeito benéfico tanto nas queixas de ataxia de marcha como de tremor. A DBS talâmica pode promover alívio do sintoma de tremor, porém pode acarretar piora nos sintomas de ataxia apendicular.1,12
Tremor de Holmes	Outra modalidade de tremor com tratamento desafiador. Pode apresentar melhora com o uso de levodopa, assim como as medicações listadas no tratamento do tremor essencial. A DBS é uma opção nos casos refratários.1,13
Tremor funcional	O tratamento do tremor funcional envolve esclarecimento ao paciente acerca de sua condição e indicação de terapia cognitivo-comportamental.1

O Quadro 5 apresenta o tratamento sugerido para casos de tremor essencial.

Quadro 5

TRATAMENTO PARA CASOS DE TREMOR ESSENCIAL
Primeira linha de tratamento	Betabloqueadores — propranolol, arotinolol, sotalol, nadolol Primidona
Segunda linha de tratamento	Topiramato, gabapentina, alprazolam, zonisamida Olanzapina, clozapina
Terceira linha de tratamento	Toxina botulínica DBS Ultrassonografia focada guiada por ressonância magnética

Embora o fenobarbital e a amantadina não tenham evidência suficiente para inclusão na maioria dos fluxogramas de tratamento, podem ser utilizados de maneira investigacional como agentes de segunda linha. // Fonte: Adaptada de Louis (2019);¹ Bhatia e colaboradores (2018);² Louis (2019).⁵

Orientações terapêuticas

São orientações terapêuticas para o caso clínico 1:

• propranolol 10mg, 2x/dia, mais uma terceira dose se houver piora do tremor;
• toxina botulínica para o tremor de cabeça;
• fisioterapia.

São orientações terapêuticas para o caso clínico 2:

• levodopa/benserazida 100/25mg, 4x/dia;
• amantadina 100mg, 2x/dia (após o tremor persistir com a introdução de levodopa);
• fisioterapia.

Farmacoterapia

A seguir, será apresentada a farmacoterapia em casos de tremor, com a descrição de cada fármaco.

Propranolol

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação do propranolol é o bloqueio não seletivo de receptores β-adrenérgicos. O mecanismo de atuação do propranolol no tremor não é inteiramente compreendido, mas postula-se que ocorra pelo bloqueio de receptores beta não cardíacos nas fibras musculares. Um efeito no sistema nervoso central não pode ser inteiramente descartado, visto que o fármaco atravessa com facilidade a barreira hematoencefálica.^14,15

Propriedades farmacodinâmicas

O propranolol apresenta elevado nível de absorção após ingestão oral. Após o metabolismo de primeira passagem, aproximadamente um quarto do fármaco atinge a circulação sistêmica, atingindo pico de dose em até 4 horas, com meia-vida de 6 horas e excreção urinária dos metabólitos.^14,15

Posologia

O propranolol pode ser iniciado com 10mg, 2–3x/dia, com dose máxima de 360mg. Entretanto, os pacientes raramente toleram mais de 80mg/dia.^1,3,14,15

Efeitos colaterais

A hipotensão e a bradicardia são os efeitos colaterais mais frequentes do propranolol.

Outros efeitos colaterais do propranolol incluem fadiga, depressão e disfunção erétil.^3,14,15

Primidona

Serão apresentados, a seguir, o mecanismo de ação, as propriedades farmacodinâmicas, a posologia e os efeitos colaterais da primidona.

Mecanismo de ação

A primidona é metabolizada em dois metabólitos ativos: fenobarbital e fenilmetilmalonamida. O fenobarbital é o principal metabólito ativo e atua por meio de ação estimulatória sobre os receptores GABA-A. A primidona em si também possui propriedades farmacologicamente ativas, porém o seu mecanismo de ação não é conhecido.^14,15

Propriedades farmacodinâmicas

A primidona é absorvida integralmente e alcança a concentração de pico em 3 horas. Tanto a primidona como o seu metabólito ativo (fenobarbital) sofrem processo de conjugação e então são excretados. A meia-vida da primidona é de 6 a 8 horas, embora níveis circulantes de fenobarbital persistam após esse período.^14,15

Posologia

A primidona deve ter início de dose com 25mg à noite, com doses crescentes até um máximo de 750mg/dia, divididos em até 2 doses.^1–3,14,15

Efeitos colaterais

Os principais eventos adversos da primidona dizem respeito ao seu potencial sedativo, ainda mais significativo que o do fenobarbital durante o início do tratamento. A manutenção da terapêutica pode acarretar melhora da sedação, porém, principalmente em pacientes idosos, esse efeito colateral costuma ser pouco tolerado. Também podem ocorrer fadiga, náuseas, vômitos, tontura, ataxia, confusão e sintomas flu-like.^1–3,14,15

Topiramato

Serão apresentados, a seguir, o mecanismo de ação, as propriedades farmacodinâmicas, a posologia e os efeitos colaterais do topiramato.

Mecanismo de ação

O topiramato atua por diversas vias, incluindo inibição de canais de sódio voltagem-dependente, hiperpolarização de canais de potássio voltagem-dependente, ativação de receptores pós-sinápticos GABA-A e ativação de receptores glutamatérgicos.^14,15

Propriedades farmacodinâmicas

O topiramato é rapidamente absorvido após ingestão oral, com alto nível de acoplamento em proteínas plasmáticas e maior parte da excreção urinária em sua forma inalterada.^14,15

Posologia

O topiramato pode ser iniciado com dose de 50mg/dia, divididos em duas doses, com aumento da dose máxima de 400mg/dia.^1–3,14,15

Efeitos colaterais

Os principais efeitos colaterais do topiramato são parestesias nas extremidades, redução no apetite, náusea, fadiga e efeitos colaterais cognitivos variados, como dificuldades de memória e redução na atenção.^1–3,13,14

Gabapentina

Serão apresentados, a seguir, o mecanismo de ação, as propriedades farmacodinâmicas, a posologia e os efeitos colaterais da gabapentina.

Mecanismo de ação

Embora tenha sido desenhada originalmente como um fármaco gaba-mimético, a gabapentina não possui essa propriedade, atuando principalmente por meio de acoplamento a subunidade α2δ-1 dos canais de cálcio corticais. Entretanto, a maneira como essa interação interfere no funcionamento neuronal permanece um mistério.^13,14

Propriedades farmacodinâmicas

A gabapentina não é metabolizada em humanos, nem se acopla a proteínas plasmáticas, sendo eliminada na urina de forma inalterada. A sua meia-vida plasmática é de 5 a 7 horas.^1–3,13,14

Posologia

A gabapentina pode ser iniciada na dose de 300mg/dia, divididos em 3 tomadas, com dose máxima de 3.600mg/dia.

Apesar de possuir efeitos modestos, a gabapentina pode ser indicada em monoterapia em caso de intolerância aos fármacos de primeira linha ou como medicação adjuvante, dado o seu baixo nível de interações medicamentosas.^13,14

Efeitos colaterais

Os principais efeitos colaterais da gabapentina são sonolência, fadiga, redução na libido, tonturas e ansiedade. De forma interessante, a incidência de efeitos colaterais não guarda relação direta com a dose empregada.^13,14

Fenobarbital

Serão apresentados, a seguir, o mecanismo de ação, as propriedades farmacodinâmicas, a posologia e os efeitos colaterais do fenobarbital.

Mecanismo de ação

O fenobarbital atua por meio de inibição sináptica, por meio de ativação dos receptores GABA-A.¹⁴

Propriedades farmacodinâmicas

A absorção do fenobarbital ocorre de maneira lenta, e as concentrações de pico demoram horas para se estabelecer. O nível de acoplamento a proteínas plasmáticas é de 40 a 60% e aproximadamente 25% do fármaco são eliminados inalterados na urina, sendo os 75% restantes metabolizados por conjugação hepática.¹⁴

Posologia

O fenobarbital pode ser iniciado a 100mg/dia em dose única diária, podendo ser aumentado até 200mg/dia, também em tomada única.¹⁴

Efeitos colaterais

A sedação é o efeito colateral mais frequente do fenobarbital, porém a tolerância aumenta com o uso crônico do medicamento. O nistagmo e a ataxia também podem ocorrer, normalmente com doses excessivas.¹⁴

Conclusão

Os quadros de tremor estão entre as queixas mais recorrentes em consultórios não apenas de neurologia, mas também de outras especialidades, como geriatria e clínica médica. Para o adequado diagnóstico, são indispensáveis uma anamnese bem conduzida e um exame físico direcionado, sendo um cenário clínico no qual o poder de observação do examinador possui maior valor do que qualquer exame complementar.

Embora a ampla maioria dos pacientes com tremor essencial apresente excelente resposta e boa tolerabilidade com os agentes de primeira linha, é indispensável que o clínico possua conhecimentos sobre o amplo e crescente arsenal terapêutico disponível para o tratamento das síndromes tremulantes, a fim de adequar a sua terapêutica a cada paciente.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: C

Comentário: O tremor da doença de Parkinson caracteristicamente ocorre no repouso, predominantemente nas mãos, com pronação/supinação, tipo contar dinheiro ou enrolar a pílula.

Atividade 2 // Resposta: C

Comentário: O tratamento do tremor essencial que acomete as mãos (que é o mais frequente) pode ser feito com uso de β-bloqueador (propranolol), primidona ou ainda fenobarbital. A toxina botulínica pode ser usada em casos refratários, em situações muito específicas, como tremor de cabeça.

Atividade 3 // Resposta: D

Comentário: O ácido valproico, o lítio e a amitriptilina podem provocar tremor no paciente idoso.

Atividade 4 // Resposta: D

Comentário: O tremor de Holmes caracteristicamente ocorre em repouso, postural, e é também intencional.

Atividade 5 // Resposta: B

Comentário: O tratamento do tremor da doença de Parkinson pode ser realizado com o uso de levodopa, embora em alguns casos seja pouco efetivo.

Atividade 6 // Resposta: C

Comentário: O tremor funcional apresenta geralmente início agudo, curso flutuante e presença de sinais de sugestibilidade e distraibilidade. Ademais, o tremor pode se apresentar com qualquer característica fenomenológica.

Atividade 7 // Resposta: B

Comentário: Os pacientes com distonia podem apresentar tremor nos segmentos corporais em que ocorre a postura distônica e em membros nos quais a distonia não ocorre, surgindo ao repouso ou mediante atividade do membro. O tremor relacionado com a idade é uma nova forma de tremor do paciente idoso, que recentemente tem sido proposto por Deuschl e colaboradores. O tremor da doença de Parkinson é caracterizado como um tremor de repouso que afeta as mãos, de início, unilateral, podendo ser assimétrico, ocorrendo em cerca de 70% dos pacientes.

Atividade 8 // Resposta: A

Comentário: O lítio e o salbutamol podem causar tremor de intenção ou postural. A cinarizina pode causar tremor postural.

Atividade 9 // Resposta: C

Comentário: A apresentação de um tremor de Holmes deve sempre motivar a investigação por ressonância magnética, pois sinaliza uma provável lesão mesencefálica, particularmente nas vias rubrais. No cenário de parkinsonismo, um exame potencialmente útil é a SPECT-TRODAT, que em estudos recentes tem se mostrado útil para diferenciar parkinsonismo por doença de Parkinson idiopática e parkinsonismo secundário ou atípico. A ultrassonografia focada guiada por ressonância magnética é parte da terceira linha de tratamento do tremor essencial.

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Como citar a versão impressa deste documento

Teive HAG, Coutinho L. Tremores: diagnóstico diferencial e tratamento. In: Sociedade Brasileira de Clínica Médica; Lopes AC, José FF, Vendrame LS, organizadores. PROTERAPÊUTICA Programa de Atualização em Terapêutica: Ciclo 11. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2023. p. 89–110. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 1). https://doi.org/10.5935/978-65-5848-838-5.C0002