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Adenomas Hipofisários Agressivos

Autores: Leandro Kasuki, Ximene Antunes , Christhiane Fialho Gonsalves

epub-BR-PROENDOCRINO-C15V4_Artigo1

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

identificar possíveis marcadores de agressividade de adenomas de hipófise;
discutir o diagnóstico de adenomas agressivos e carcinomas de hipófise;
reconhecer o manejo de adenomas agressivos e carcinomas de hipófise.

Esquema conceitual

Introdução

Os adenomas de hipófise são neoplasias originadas das células endócrinas da adeno-hipófise. Sua prevalência em estudos de autópsia varia de 10 a 20%.^1,2

Os adenomas de hipófise podem não ter repercussão clínica. Nesse caso, eles são identificados apenas de forma incidental em exames de imagem, sem evoluir para sinais e sintomas, ou levar a alterações clínicas consequentes à presença do tumor (causando sintomas compressivos) ou, ainda, resultar em síndromes clínicas decorrentes da hipersecreção hormonal.

Mesmo quando clinicamente aparentes, na grande maioria dos casos, são tumores de crescimento lento, indolente, com boa resposta às terapias convencionais (medicamentos, cirurgia e, em alguns casos, radioterapia).³

Devido ao crescimento indolente e à boa resposta à terapia convencional, os adenomas de hipófise são considerados neoplasias benignas.⁴ No entanto, aproximadamente 10% deles não são responsivos às terapias vigentes, apresentando comportamento agressivo, o que representa um grande desafio no manejo desses adenomas.² Em 0,2% dos casos, esses tumores evoluem para metástases, sendo denominados carcinomas hipofisários, segundo a mais recente classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), de 2022.⁵

Neste capítulo, serão discutidos aspectos sobre o diagnóstico, o prognóstico e o tratamento de adenomas agressivos e carcinomas de hipófise.

Agressividade versus invasividade tumoral

Alguns tumores invadem estruturas vizinhas, sendo considerados invasivos. Invasividade tumoral não pode ser confundida com agressividade do tumor. Cerca de 20 a 55% dos adenomas de hipófise submetidos a cirurgia apresentam algum grau de invasão de estruturas adjacentes.^6,7 Apenas uma pequena parcela desses tumores tem resistência aos tratamentos convencionais ou recorrência precoce no pós-operatório, caracterizando um comportamento tumoral agressivo.³

O tamanho e a invasividade tumoral não têm correlação direta com a agressividade tumoral. Um exemplo disso são os prolactinomas gigantes (definidos como adenomas maiores ou iguais a 4 cm), com invasão do seio cavernoso e do clivus, que apresentam uma excelente resposta à terapia com Cabergolina.³

A agressividade tumoral não pode ser definida apenas pela apresentação clínica e radiológica ao diagnóstico, devendo considerar também seu comportamento ao longo do seguimento (taxa de crescimento e resposta ao tratamento).⁴

Diagnóstico

De acordo com as diretrizes de diagnóstico e manejo de adenomas agressivos publicadas pela European Society of Endocrinology (ESSE) em 2018, um adenoma é considerado agressivo quando invade estruturas adjacentes e tem crescimento rápido ou quando apresenta acelerado crescimento a despeito das terapias convencionais instituídas (medicamentos, cirurgias ou radioterapia).⁸

Marcadores clínicos

Para estabelecer o diagnóstico de adenoma agressivo, é preciso avaliar três marcadores clínicos, que serão descritos a seguir.

Tamanho do tumor

Em geral, adenomas agressivos são tumores grandes. Frequentemente eles são gigantes (têm diâmetro maior ou igual a 4 cm) e invasivos (invadem estruturas adjacentes, em especial o seio cavernoso).⁹

O tamanho tumoral isoladamente não é fator prognóstico para a cura cirúrgica, e sim o grau de invasão do seio cavernoso.⁹

Invasão tumoral

Como dito, adenomas agressivos são frequentemente invasivos, porém agressividade e invasividade não são sinônimos. Conforme mencionado, não há correlação entre invasão tumoral e comportamento agressivo. Existem tumores que podem invadir estruturas adjacentes, mas que não apresentam comportamento atípico, respondendo de forma adequada ao tratamento convencional. No entanto, a invasividade tumoral é um dado importante que se correlaciona com o prognóstico cirúrgico, aumentando a chance de recorrência/recidiva tumoral após a cirurgia.^4,10 Quanto maior a invasão do seio cavernoso, menores as chances de cura na cirurgia.¹¹

A invasão tumoral pode ser definida sob três aspectos:¹²

patológico — quando a invasão é constatada por meio da análise microscópica da peça cirúrgica;
cirúrgico — quando o cirurgião identifica, durante o ato operatório, a invasão do seio cavernoso e/ou esfenoidal ou a erosão do assoalho selar;
radiológico — quando a invasão de estruturas adjacentes é estabelecida pela análise da imagem de sela pré-operatória.

Atualmente, o critério radiológico é o mais utilizado. A classificação de Knosp é a mais difundida para a definição de tumores invasivos.¹²

Crescimento tumoral

Os adenomas de hipófise habitualmente crescem de forma lenta, ao longo de anos. Segundo a literatura recente, o risco de crescimento parece estar relacionado à presença de resíduo tumoral e ao tamanho do tumor.¹⁰

Metanálise publicada em 2023 incluiu mais de 1.900 pacientes com adenomas clinicamente não funcionantes (ACNFs). O crescimento tumoral ocorreu em 22% dos pacientes, e essa incidência foi maior em macroadenomas em comparação a microadenomas.¹³

Outra metanálise recente avaliou pacientes com ACNFs submetidos a tratamento cirúrgico. Foram identificadas taxas de apenas 12% de crescimento naqueles que não apresentavam resíduo tumoral após a cirurgia e de 46% de crescimento nos que continham resíduo tumoral pós-cirúrgico. Nesse trabalho, após cinco anos de seguimento, 56% dos adenomas com resíduo tumoral e 96% daqueles sem resíduo não apresentavam evidência de crescimento tumoral.¹⁰

Até o momento, não há consenso na literatura quanto à definição de rápido crescimento tumoral. Esse conceito é compreendido como um aumento atípico do volume tumoral, tendo em vista que os adenomas hipofisários apresentam crescimento indolente, ao longo de anos.⁸

Critérios diagnósticos

Em um recente trabalho publicado, Kasuki e Raverot sugeriram os critérios objetivos apresentados no Quadro 1 para a definição de tumor agressivo.⁴

QUADRO 1

Critérios diagnósticos para a definição de adenoma agressivo
INVASÃO TUMORAL	CRESCIMENTO TUMORAL ATÍPICO	CRESCIMENTO TUMORAL CLINICAMENTE RELEVANTE A DESPEITO DA TERAPIA CONVENCIONAL OTIMIZADA
Classificação de Knosp* 3 e 4 ou invasão do seio esfenoidal documentada em cirurgia ou em análise patológica.	Aumento do volume tumoral > 20% e pelo menos 2 mm de diâmetro em 6 meses.	Crescimento tumoral > 20% apesar de cirurgia adequada, tratamento medicamentoso apropriado e radioterapia.

*Classificação radiológica que considera o grau de invasão do seio cavernoso utilizando como referência a RM de sela no corte coronal. RM: ressonância magnética. // Fonte: Adaptado de Kasuki e Raverot.⁴

Prognóstico

Até o momento, não há um marcador patológico ou radiológico isolado que permita estabelecer qual adenoma apresentará comportamento agressivo. Diversas classificações foram criadas na tentativa de reunir dados que permitissem predizer o comportamento tumoral.

Em 2013, foi publicada a classificação de Trouillas, incluindo características histopatológicas e radiológicas, com o intuito de definir o prognóstico dos adenomas hipofisários.¹⁴ Nessa classificação, são considerados dois aspectos: invasão do tumor e proliferação tumoral. A invasão tumoral é definida pela presença de invasão do seio cavernoso ou do seio esfenoidal, identificada radiologicamente ou na histopatologia.

Por sua vez, a proliferação tumoral é definida pela presença de dois dos três critérios a seguir:

Ki-67 maior ou igual a 3%;
número de mitoses maior do que dois por dez campos de grande aumento;
p53 positivo (mais de dez núcleos fortemente positivos por dez campos de grande aumento).

Considerando essa avaliação, os tumores são classificados em cinco graus:

1a — tumor não invasivo;
1b — tumor invasivo e não proliferativo;
2a — tumor invasivo;
2b — tumor invasivo e proliferativo;
3 — tumor metastático (metástase cerebrospinal ou sistêmica).

Quanto maior o grau, pior o prognóstico. Os adenomas grau 2b, nessa classificação, são considerados como potencialmente malignos.

A classificação de Trouillas é a mais utilizada para a avaliação de recorrência tumoral, sendo endossada e recomendada pelas diretrizes europeias de 2018.⁸

Carcinoma de hipófise

Carcinomas de hipófise são uma condição extremamente rara, com prevalência de 0,2% de todos os tumores hipofisários.⁸ Mais comumente, são originados de prolactinomas e corticotropinomas. Em 20% dos casos, apresentam-se como adenomas silenciosos, com evolução posterior para tumores funcionantes.⁷

A suspeita diagnóstica de carcinoma de hipófise deve ser aventada nas seguintes situações:⁴

sinais e sintomas atípicos de adenomas:
- paralisia de nervos cranianos;
- dor cervical/lombar;
- hidrocefalia obstrutiva;
achados radiológicos e bioquímicos discordantes.

Em caso de suspeita de carcinoma de hipófise, é indicada a pesquisa de metástases; o sistema nervoso central (SNC) — especialmente o cerebelo — constitui o sítio mais comum. A punção lombar para identificar meningite neoplásica e a tomografia por emissão de pósitrons (em inglês, positron emission tomography [PET]) com fluorodesoxiglicose (FDG) podem ser úteis, a depender do sítio de metástase suspeita.

A ocorrência de metástase é o definidor para classificar um tumor hipofisário como carcinoma, uma vez que não há marcador patológico específico.¹⁵ Como dito, a neoplasia maligna hipofisária é um evento extremamente raro. A maioria dos casos deriva de macroadenomas invasivos que não responderam aos tratamentos cirúrgicos iniciais, à terapia medicamentosa padrão e à radioterapia.⁴

Os tumores corticotróficos e lactotróficos são os subtipos mais frequentemente relacionados ao carcinoma de hipófise e devem chamar a atenção, especialmente em condições de mudança de comportamento clínico. Tumores hipofisários clinicamente não funcionantes que se tornam funcionantes devem ser considerados de grande risco de evolução para agressividade tumoral e surgimento de metástases. O risco é ainda maior quando se trata de um adenoma corticotrófico silencioso que evolui para doença de Cushing.^3,16

Habitualmente, o tempo médio entre o diagnóstico inicial e a identificação de metástase é de cerca de sete anos. Muito raramente, a metástase já se encontra presente ao diagnóstico do tumor hipofisário. A maioria das metástases ocorre em sítios intracranianos e na coluna vertebral, embora já tenham sido descritos casos de implante tumoral em fígado, ossos, linfonodos e pulmão.¹⁶

O rastreio de metástase está indicado para pacientes diagnosticados com adenoma hipofisário nas seguintes situações:

discordância entre exames de imagem e resultados bioquímicos laboratoriais;
sintomas de desconforto em locais fora do eixo hipofisário;
estadiamento pré-terapêutico com identificação de adenoma de comportamento agressivo.

Os exames de rastreio incluem a tomografia computadorizada (TC) de corpo inteiro e a ressonância magnética (RM) de crânio e coluna vertebral. A PET com gálio-68-Dotatoc pode auxiliar tanto na identificação de metástases quanto na indicação dos tumores com receptor candidatos à terapia com radionuclídeo.³

ATIVIDADES

Tratamento

As opções terapêuticas no tratamento de adenomas agressivos serão discutidas na sequência.⁸

Cirurgia

Diversos estudos demonstraram que uma maior experiência da equipe de neurocirurgia na realização das cirurgias hipofisárias garante os melhores resultados, com menor morbidade e mortalidade.¹⁷

O procedimento cirúrgico transesfenoidal costuma ser o mais utilizado em adenomas de características habituais, porque permite a exposição da região selar. Isso possibilita uma visualização direta do sítio da lesão, favorecendo a retirada do maior volume tumoral. Os tumores agressivos são maiores, por isso, o acesso via transcraniana é empregado com maior frequência — considerando que, em geral, tais tumores são invasivos e apresentam crescimento para regiões adjacentes à sela, assim como para a região suprasselar.¹⁷

Uma nova abordagem cirúrgica deve sempre ser considerada e discutida com a equipe de neurocirurgia antes do planejamento de outras estratégias terapêuticas. Mesmo quando o paciente já tiver sido submetido a cirurgias hipofisárias previamente, o benefício de uma nova cirurgia precisa ser considerado. O procedimento cirúrgico apresenta as seguintes vantagens potenciais:¹⁸

descomprimir estruturas nobres;
aliviar agudamente sintomas de perda visual e cefaleia refratária relacionada ao tumor;
auxiliar no controle bioquímico, nos casos de adenomas funcionantes.

Idealmente, o plano terapêutico é mais eficaz quando discutido conjuntamente em uma equipe multidisciplinar com endocrinologistas, neurocirurgiões, oncologistas e radioterapeutas.¹⁸

Medicações antissecretórias

A seguir, serão discutidas as medicações antissecretórias mais utilizadas diante de diferentes tipos de adenomas hipofisários.

Prolactinomas

A medicação mais efetiva no tratamento dos prolactinomas é a Cabergolina; a grande maioria dos pacientes apresenta uma boa tolerabilidade a ela. Assim, diferentemente dos demais tumores funcionantes, para os quais o tratamento cirúrgico constitui a primeira opção terapêutica, os prolactinomas devem ser primariamente tratados com Cabergolina.¹⁹

O controle da hiperprolactinemia e a redução tumoral são obtidos, geralmente, com o uso de Cabergolina em dose menor ou igual a 2 mg/semana. Pacientes do sexo masculino e/ou com tumores de crescimento invasivo e gigantes (mais de 4 cm de diâmetro) apresentam as piores respostas terapêuticas. Durante o tratamento, as doses de Cabergolina são ajustadas de acordo com a resposta bioquímica e tumoral. Geralmente, são propostos aumentos graduais: 0,5 mg a cada 1 a 3 meses até a dose de 3,5 mg.¹⁹

Existe uma variabilidade quanto à sensibilidade aos efeitos farmacológicos da Cabergolina. Alguns pacientes apresentam uma resposta rápida em relação ao controle da hiperprolactinemia e à redução tumoral, enquanto outros respondem mais lentamente, atingindo o controle bioquímico-tumoral mais tardiamente, e um grupo menor atinge a normoprolactinemia sem resposta de redução tumoral. A razão dessa variabilidade de resposta ainda precisa ser esclarecida.¹⁹

A resistência completa aos agonistas dopaminérgicos é definida como a falência no controle da hiperprolactinemia e a redução menor do que 50% do tamanho tumoral em uso de Cabergolina na dose de 2 mg/semana por pelo menos três meses.²⁰

A resistência completa aos agonistas dopaminérgicos ocorre em menos de 10% dos macroprolactinomas.²⁰ Geralmente, os prolactinomas resistentes são macroadenomas que aparentemente expressam uma densidade menor de receptores dopaminérgico (do tipo D2) e de receptores estrogênicos. Eles também tendem a ser mais invasivos, angiogênicos e proliferativos.²¹ Assim, há uma tendência de aumento progressivo na dose de Cabergolina até um máximo tolerado pelo paciente para que se consiga o controle da hiperprolactinemia. No entanto, há poucos benefícios de resposta em doses acima de 7 mg/semana.²²

As alternativas ao uso dos agonistas dopaminérgicos propostas até o momento não foram investigadas em estudos robustos. Algumas delas serão mencionadas a seguir:

dois relatos de caso mencionaram a possibilidade de associação de Metformina a Bromocriptina, observando redução dos níveis de prolactina (PRL) e redução tumoral; contudo, em um dos casos houve a descrição de sangramento tumoral;²³
moduladores seletivos de estrogênio e ligantes do receptor de somatostatina (SST; LRSs) foram testados em associação à Cabergolina, porém com resultados inconclusivos;²⁴
um estudo de fase 2 avaliando os efeitos de inibidores da aromatase está em andamento; até o momento, não houve evidência de redução de volume tumoral, objetivo principal do estudo;
a coorte mais promissora foi obtida com o uso de Ipilimumabe/Nivolumabe (inibidores de checkpoint imune); são necessários estudos maiores para confirmar real benefício clínico.²⁴

Acromegalia

Os somatotrofinomas expressam receptores de SST, tipicamente SST2 e SST5 de forma mais abundante e SST1 e SST3 em menor quantidade. O tratamento medicamentoso padrão utiliza esses receptores por serem LRSs. ²³

A Lanreotida (autogel) e a Octreotida (long acting release [LAR]) são os medicamentos de primeira geração. Eles apresentam uma ligação mais significativa com o receptor SST2 e menos significativa com o SST5. A Pasireotida é um panligante que se liga ao receptor SST2, como os medicamentos de primeira geração, mas com uma potência muito maior em se ligar ao SST5. Ela faz parte da linha de medicamentos de segunda geração dos LRSs.²³ O uso desses medicamentos leva a uma redução tumoral maior do que 25% em cerca de 20% dos pacientes.²⁵

Na acromegalia, a resistência é definida como a falha completa no controle bioquímico dos níveis de fator de crescimento semelhante à insulina do tipo 1 (em inglês, insulin-like growth factor 1 [IGF-1]) — redução inferior a 20% — e/ou a falência no controle tumoral. ²⁶

A condição de resistência é descrita em menos de 10% dos pacientes. Diversos mecanismos têm sido propostos para explicar a diferença na resposta terapêutica, como defeito genético na expressão dos receptores de SST e alteração da sinalização intracelular.²⁶ Já foi demonstrada correlação positiva entre expressão proteica do SST2 e redução dos níveis de IGF-1 em resposta ao uso de Octreotida, mas, ainda assim, existem variações interindividuais descritas em indivíduos que apresentam o mesmo padrão de expressão do receptor.²⁵

A mutação do AIP — gene que codifica a aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) — está associada a tumores menos responsivos aos LRSs de primeira geração. Uma publicação recente apontou que, nesses casos, os portadores do AIP mutado apresentam redução na expressão dos receptores SST2, sem comprometer a expressão do SST5. Por isso, esses pacientes respondem ao tratamento com Pasireotida de forma similar àqueles que não portam a mutação do AIP.^26,27

O aumento no volume tumoral foi observado em cerca de 2% dos pacientes durante o tratamento da acromegalia com LRS. Nesse grupo, o comportamento do tumor foi mais agressivo.²⁵

Nos casos de tumores que não respondem aos LRSs, mantendo elevados níveis de IGF-1, há a possibilidade de usar Pegvisomanto, um antagonista do receptor de hormônio de crescimento (em inglês, growth hormone [GH]). Algumas publicações apontam para uma normalização do IGF-1 em 63 a 93% dos pacientes, a depender da série, porém sem efeito quanto ao controle do tamanho do tumor.²⁸ Nas séries em que foi demonstrado um controle parcial com o uso de análogos de SST, a maioria dos pacientes apresentou normalização do IGF-1 quando combinados com Pegvisomanto.

O Pegvisomanto é um antagonista do receptor de GH, sem ação no somatotrofinoma. Não se trata, portanto, de opção para pacientes com tumores agressivos em crescimento.

Doença de Cushing

Os tumores hipofisários produtores do hormônio adrenocorticotrófico (em inglês, adrenocorticotropic hormone [ACTH]) cursam com hipercortisolismo e expressam receptores SST5 (mais comumente), SST2 (menos frequentemente) e dopaminérgicos. Uma publicação com 162 pacientes demonstrou resposta à Pasireotida, com a normalização do cortisol livre urinário em 26% dos casos, sem evidência de controle tumoral adequado. Por sua vez, os agonistas dopaminérgicos não apresentaram nenhum efeito sobre o crescimento tumoral.²⁹

Tirotrofinomas

Os tirotrofinomas apresentam uma elevada expressão de receptor SST2. Com isso, mais de 90% deles respondem ao uso de LRSs de primeira geração, com a normalização da produção de hormônio tiroidiano em cerca de 73 a 100% dos casos e a redução tumoral em 20 a 70% dos casos.³⁰

A resposta ao uso de agonista dopaminérgico é mais efetiva nos casos de tumor misto com células tirotróficas e lactotróficas.³⁰

Radioterapia

A radioterapia é recomendada quando há crescimento tumoral clinicamente significativo mesmo após a cirurgia nos ACNFs ou após a cirurgia associada à terapêutica medicamentosa nos casos de adenomas funcionantes.

A radioterapia pode oferecer a possibilidade de controle do crescimento tumoral e deve ser discutida como uma proposta terapêutica para os pacientes com tumores agressivos. Há duas formas mais comuns de tratamento:³¹

radioterapia fracionada — geralmente libera 45 a 54 Gy, divididos em 25 a 30 frações;
radiocirurgia estereotáxica — pode ser aplicada na dose única de 12 a 14 Gy ou ser fracionada em até cinco sessões, em casos específicos de risco de lesão de estruturas adjacentes.

Ambas as formas possuem alta efetividade nos tumores hipofisários. Elas podem ser opções de terapia adjuvante nos casos em que há invasão clinicamente relevante, principalmente diante de tumores em que tenham sido identificados marcadores patológicos de agressividade, como:³¹

elevados valores de índice Ki-67;
contagem mitótica alta;
altos níveis de imunodetecção do p53.

Nos casos supracitados, a indicação de radioterapia após a primeira abordagem cirúrgica pode ser discutida, considerando o elevado risco de recorrência associado à presença dos marcadores de agressividade.³¹

Idealmente, a indicação do tipo de radioterapia deve ser discutida com a equipe de radioterapeutas, que leva em conta, além dos marcadores de agressividade citados previamente, características tumorais (tamanho, localização, tipo celular) e a realização de radioterapia prévia.³² Os melhores resultados foram vistos em pacientes submetidos à radiocirurgia estereotáxica, mais frequentemente no grupo com idade superior a 50 anos, sem radioterapia prévia e com tumores menores do que 5 cc em volume.³¹

O principal evento adverso relacionado à radioterapia é o pan-hipopituitarismo. Em razão da elevada probabilidade de surgimento dessa condição, mesmo que tardiamente, o paciente submetido à radioterapia deve ser acompanhado regularmente por um longo prazo para a avaliação da função hipofisária. Outros eventos adversos relatados são:^31,32

alterações hemodinâmicas;
risco de doença cerebrovascular;
surgimento de novos tumores malignos e meningiomas.

O surgimento de novos tumores é mais comumente observado em pacientes submetidos à radioterapia em idade inferior a 30 anos. O risco absoluto descrito é de cerca de 1 a 3% ao longo de 15 a 20 anos, com aumento para 5% após 30 anos de seguimento.^31,32

Temozolomida

A Temozolomida é um agente alquilante oral que atua no processo de metilação do DNA, levando a dano celular irreversível. Esse efeito pode ser bloqueado pela O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT), uma enzima reparadora que atua revertendo a metilação.³

A Temozolomida está indicada como terapia nos casos refratários ao tratamento padrão implementado.⁸ Algumas situações se beneficiam dessa terapia, como adenomas agressivos do tipo funcionantes, uso concomitante à radioterapia (antes de atingir sua dose máxima permitida) e expressão de baixas concentrações de MGMT (possível de ser avaliada por imuno-histoquímica).^3,8

Outras medicações têm sido estudadas para regimes combinados com a Temozolomida, como é o caso do quimioterápico Capecitabina, mas sem resultados satisfatórios. Até o momento, nenhuma outra terapia tem sido eficaz diante de tumores que progridem após o início da terapia com Temozolomida. A única alternativa tem sido otimizar e prolongar o tempo de uso dessa medicação.^3,8

Uma coorte importante com 166 pacientes apresentou a resposta de diferentes tipos de adenomas agressivos, inclusive carcinomas hipofisários, ao uso da Temozolomida. Nesse estudo, a média de idade foi de 43 anos, e 69% dos tumores eram funcionantes. A Tabela 1 especifica a resposta observada em cada subtipo tumoral.³³

TABELA 1

Efeito do tratamento com Temozolomida em diferentes subtipos de adenomas
	REGRESSÃO COMPLETA	REGRESSÃO PARCIAL	DOENÇA ESTÁVEL	PROGRESSÃO
Total	9 (6%)	49 (31%)	52 (33%)	47 (30%)
SEXO DO PACIENTE (p-valor: 0,20)
Mulheres (N: 55)	6 (11%)	16 (29%)	19 (35%)	14 (25%)
Homens (N: 101)	3 (3%)	32 (32%)	33 (33%)	33 (33%)
DIAGNÓSTICO (p-valor: 0,051)
Adenoma (N: 116)	5 (4%)	36 (31%)	45 (39%)	30 (26%)
Carcinoma (N: 40)	4 (10%)	13 (33%)	7 (18%)	16 (40%)
SUBTIPO DO TUMOR (p-valor: 0,27)
Corticotrófico (N: 73)	6 (8%)	22 (30%)	20 (27%)	25 (34%)
Gonadotrófico (N: 6)	0 (0%)	1 (17%)	4 (67%)	1 (17%)
Somatotrófico (N: 14)	1 (7%)	5 (36%)	4 (29%)	4 (29%)
Imunonegativo (N: 22)	0 (0%)	3 (14%)	11 (50%)	8 (36%)
Lactotrófico (N: 38)	2 (5%)	17 (45%)	10 (26%)	9 (24%)
Tirotrófico (N: 4)	0 (0%)	1 (25%)	3 (75%)	0 (0%)
SUBTIPO CLÍNICO DO TUMOR (p-valor: 0,011)
Funcionante (N: 94)	6 (6%)	37 (39%)	27 (29%)	24 (26%)
Não funcionante (N: 47)	1 (2%)	7 (15%)	23 (49%)	16 (34%)
Inicialmente silencioso que se tornou funcionante (N: 16)	2 (13%)	5 (31%)	2 (13%)	7 (44%)

// Fonte: Adaptada de McCormack e colaboradores.³³

Possibilidades futuras

A terapia com radionuclídeo, ainda em fase de estudos, é baseada no uso de peptídeos que têm afinidade com os receptores de membrana nuclear dos tumores. Ela emprega peptídeos radiomarcados (peptide receptor radionuclide therapy [PRRT]), principalmente LRSs, com o efeito de fornecer radiação citotóxica a tumores que expressam o receptor correspondente. O racional do uso dessa terapia é baseado no fato de os receptores de SST serem amplamente expressos na membrana dos tumores da adeno-hipófise. Assim, diferentes tumores seriam alvo desse tratamento.³

Com relação à terapia-alvo molecular, as principais medicações em estudo são:³

Bevacizumabe, um anticorpo antifator de crescimento endotelial vascular (em inglês, anti-vascular endotelial growth factor [anti-VEGF]);
inibidores da tirosina quinase;
Everolimo, um inibidor do alvo mamífero da rapamicina (em inglês, mammalian target of rapamycin [mTOR]).

No que tange à imunoterapia, recentemente têm sido estudados os inibidores de checkpoint imune. O racional do uso desse tipo de medicação está no fato de os tumores da adeno-hipófise conterem infiltrados linfocitários e expressarem o ligante de morte programada 1 (em inglês, programmed cell death ligand 1 [PD-L1]), um biomarcador de membrana presente em tumores que possuem resposta imune alterada, que consiste em um potencial preditor de resposta dessa terapia.³

Seguimento

Segundo o consenso europeu, pacientes com tumores de comportamento agressivo ou carcinoma devem ser submetidos à avaliação por RM de sela turca em um período de 6 a 12 meses após o tratamento, mas diversos fatores individuais podem alterar esse intervalo. O exame funcional PET–FDG pode auxiliar no estadiamento e na investigação de lesão em outros órgãos.⁸

O seguimento clínico deve ocorrer a cada 3 a 12 meses, com a avaliação funcional do eixo hipofisário, sobretudo nos pacientes submetidos à radioterapia. Isso se deve à possibilidade de hipopituitarismo e à necessidade de reposição e ajuste de doses hormonais.

Grupos especiais

Em crianças e adolescentes, tumores hipofisários são extremamente raros. Quando ocorrem, 90% deles são adenomas funcionantes. No geral, os tumores que podem estar presentes são os prolactinomas e o somatotrofinoma, que se apresentam agressivos e resistentes à terapia padrão. Nesses casos, as recomendações são semelhantes às sugeridas para a população adulta.⁸

Em idosos (idade acima de 65 anos), a maior parte dos tumores é ACNF com marcador positivo para hormônios gonadotróficos. Mesmo dentro do grupo de tumores invasivos, o crescimento é aparentemente mais lento do que o observado na população mais jovem. As condutas terapêuticas devem ser custo-efetivas para a condição clínica do paciente e sempre considerar a expectativa de vida e as comorbidades, a fim de não comprometer ainda mais a qualidade de vida do indivíduo.⁸

Quanto à fertilidade, no geral, é muito importante que os pacientes compreendam que o tratamento pode comprometer o processo natural de fertilização e que, em algumas situações específicas, pode ser que a alternativa venha a ser um processo de fertilização in vitro (FIV). A despeito disso, durante toda a fase de uso de quimioterápicos e em um período após (até seis meses para mulheres e 1 a 2 anos para homens), os pacientes devem ser orientados a manter métodos eficazes de contracepção.⁸

Pode ser válida a discussão com a equipe de fertilidade antes do início dos ciclos com quimioterápico, para que possíveis medidas sejam tomadas previamente ao contato com a medicação (crioconservação, coleta de óvulos, etc.).⁸

Com relação à gestação, não há estudos de intervenção com pacientes grávidas com tumores hipofisários, mas a observação ao longo do tempo indica que o seguimento próximo da paciente, com orientações e suporte, pode ser decisivo.⁸

Caso ocorra comprometimento visual, a orientação é a realização de exame de RM sem contraste. Em caso de indicação cirúrgica que não possa aguardar o fim da gestação, o ideal é que o procedimento seja realizado no segundo trimestre da gestação.⁸

ATIVIDADES

Um paciente do sexo masculino, de 23 anos, procurou atendimento por um quadro de perda visual no olho esquerdo e diplopia no olho direito há dois meses. Ele notou que, nos últimos seis meses, vinha apresentando sonolência, indisposição e perda de libido. Informou, ainda, saída de secreção líquida das mamas desde os 14 anos, sem investigação. Previamente hígido, negou uso regular ou frequente de medicamentos.

O exame físico trouxe os achados a seguir:

ausência de estigmas de síndrome de Cushing ou acromegalia;
galactorreia à expressão bilateral;
ausência de lesões cutâneas;
índice de massa corporal (IMC): 33,2 mg/kg².
campimetria por confrontação: amaurose completa no olho esquerdo e diplopia no olho direito.

Os resultados da avaliação laboratorial são apresentados a seguir:

PRL inicial: 537 ng/mL (valor de referência: 7 a 15);
IGF-1: 148 ng/mL (valor de referência: 83 a 259);
cortisol: 13,6 mcg/dL;
hormônio tirostimulante (em inglês, thyroid-stimulating hormone [TSH]): 3,57 mUi/mL;
tiroxina livre (T4L): 0,78 ng/dL;
testosterona total: 216 ng/mL.

O paciente realizou uma RM de hipófise em 28 de setembro de 2018 (Figura 1A e B).

FIGURA 1: A) Corte coronal na sequência ponderada em T1 após contraste mostrando lesão selar com extensão infra, supra e parasselar, sugestiva de macroadenoma hipofisário. B) Corte sagital na sequência ponderada em T1 após contraste mostrando lesão selar com extensão infra e suprasselar, sugestiva de macroadenoma hipofisário. Exame realizado em 28 de setembro de 2018. // Fonte: Arquivo de imagens dos autores.

Foi iniciado o uso de Cabergolina de forma escalonada até que se atingisse a dose de 3,5 mg/semana. Não foi obtido o controle bioquímico adequado, porém houve melhora completa do campo visual. A campimetria por confrontação após o tratamento não evidenciou alterações.

O paciente repetiu o exame laboratorial de PRL em uso de Cabergolina, 3,5 mg/semana, em duas ocasiões. Os resultados são apresentados a seguir:

PRL em 31 de outubro de 2018: 548 ng/mL (valor de referência: 7 a 15 ng/mL);
PRL em 18 de fevereiro de 2019: 501 ng/mL (valor de referência: 7 a 15 ng/mL).

Um novo exame de imagem de acompanhamento foi realizado em 17 de setembro de 2019 (Figura 2A e B).

FIGURA 2: Cortes coronal (A) e sagital (B) na sequência ponderada em T1. // Fonte: Arquivo de imagens dos autores.

ATIVIDADES

14. Qual a dose máxima de Cabergolina a ser escalonada do paciente do caso clínico?

Confira aqui a resposta

Há uma tendência de aumento progressivo na dose de Cabergolina até um máximo tolerado pelo paciente para que se consiga o controle da hiperprolactinemia. No entanto, há poucos benefícios de resposta em doses acima de 7 mg/semana.

Resposta correta.

15. Quando se considera que o prolactinoma é resistente? Todo prolactinoma invasivo é resistente?

Confira aqui a resposta

Considera-se que há resistência completa aos agonistas dopaminérgicos em casos de falência no controle da hiperprolactinemia e/ou redução inferior a 50% do tamanho tumoral em uso de Cabergolina na dose de 2 mg/semana por pelo menos três meses. É importante lembrar que nem todo tumor invasivo tem comportamento agressivo.

Resposta correta.

Durante o acompanhamento, os resultados laboratoriais do paciente do caso clínico apresentaram a seguinte evolução:

PRL em 09/09/2021: 806 ng/mL (valor de referência: 7 a 15 ng/mL);
PRL em 10/01/2022: 922 ng/mL (valor de referência: 7 a 15 ng/mL);
PRL em 06/07/2023: 1.232 ng/mL (valor de referência: 7 a 15 ng/mL);
PRL em 06/10/2023: 2.400 ng/mL (valor de referência: 7 a 15 ng/mL).

Uma RM de sela foi realizada em 3 de novembro de 2023 (Figura 3A e B).

FIGURA 3: Cortes coronal (A) e sagital (B) na sequência ponderada em T1. // Fonte: Arquivo de imagens dos autores.

Aparentemente, não houve crescimento tumoral significativo.

ATIVIDADES

16. Diante do aumento bioquímico verificado sem um notável aumento do volume tumoral, qual seria a conduta adequada para o paciente do caso clínico?

Confira aqui a resposta

A dose de Cabergolina poderia ser otimizada até o máximo tolerado pelo paciente. Ainda, seria interessante considerar o rastreio de lesão tumoral metastática, considerando a discrepância evolutiva entre os resultados bioquímicos e o crescimento do prolactinoma.

Resposta correta.

Conclusão

Os adenomas hipofisários, em sua maioria, são tumores benignos e de crescimento lento. Contudo, alguns deles podem ter comportamento agressivo, sendo invasivos, de crescimento rápido e resistentes aos tratamentos convencionais. Mais raramente ainda, podem ocorrer metástases a distância, o que os classifica como carcinomas hipofisários.

O manejo desses tumores agressivos envolve cirurgia, radioterapia e uso de medicamentos não rotineiramente utilizados, como a Temozolamida, por isso, deve ser feito em um centro de referência, por uma equipe multidisciplinar.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: C

Comentário: Mesmo quando clinicamente aparentes, na grande maioria dos casos, os adenomas de hipófise são tumores de crescimento lento, indolente, com boa resposta às terapias convencionais (medicamentos, cirurgia e, em alguns casos, radioterapia).

Atividade 2 // Resposta: A

Comentário: Aproximadamente 10% dos adenomas hipofisários apresentam comportamento considerado agressivo, sendo não responsivos às terapias vigentes (medicamentos, cirurgia ou radioterapia).

Atividade 3 // Resposta: D

Comentário: De acordo com as diretrizes de diagnóstico e manejo de adenomas agressivos publicadas pela ESE (2018), um adenoma é considerado agressivo quando invade estruturas adjacentes e tem crescimento rápido ou quando apresenta acelerado crescimento a despeito do tratamento com terapias convencionais instituídas (medicamentos, cirurgias ou radioterapia).

Atividade 4 // Resposta: B

Comentário: O diagnóstico de carcinoma de hipófise é definido apenas quando há a presença de metástases.

Atividade 5

RESPOSTA: A punção lombar para identificar meningite neoplásica e PET–FDG podem ser úteis, a depender do sítio de metástase suspeita. Os exames de rastreio incluem a TC de corpo inteiro e a RM de crânio e coluna vertebral. A PET com gálio-68-Dotatoc pode auxiliar tanto na identificação de metástases quanto na indicação dos tumores com receptor candidatos à terapia com radionuclídeo.

Atividade 6 // Resposta: D

Comentário: De fato, a via transesfenoidal apresenta menores taxas de complicação, porém, nos tumores de crescimento suprasselar, o acesso é limitado, por isso a via preferencial é a transcraniana. Pacientes com tumores volumosos, invasivos e de comportamento agressivo devem ser reabordados cirurgicamente, no caso de benefício terapêutico referente à redução tumoral. A cirurgia deve ser uma decisão multidisciplinar e pode aliviar agudamente os sintomas do paciente.

Atividade 7 // Resposta: C

Comentário: A Lanreotida (autogel) e a Octreotida (LAR) são os medicamentos de primeira geração. Eles apresentam uma ligação mais significativa com o receptor SST2 e menos significativa com o SST5. A Pasireotida é um panligante que se liga ao receptor SST2, como os medicamentos de primeira geração, mas com uma potência muito maior em se ligar ao SST5. Ela faz parte da linha de medicamentos de segunda geração dos LRSs. O uso desses medicamentos leva a uma redução tumoral maior do que 25% em cerca de 20% dos pacientes. Nos casos de tumores que não respondem aos LRSs, mantendo elevados níveis de IGF-1, há a possibilidade de usar Pegvisomanto, um antagonista do receptor de GH. Algumas publicações apontam para uma normalização do IGF-1 em 63 a 93% dos pacientes, a depender da série, porém sem efeito quanto ao controle do tamanho do tumor. Destaca-se que o Pegvisomanto não tem ação no somatotrofinoma. Não se trata, portanto, de uma opção para pacientes com tumores agressivos em crescimento.

Atividade 8 // Resposta: A

Comentário: A radioterapia está indicada diante de um crescimento tumoral significativo após a abordagem cirúrgica. Ela deve ser considerada sobretudo para pacientes com múltiplos marcadores de agressividade patológica, principalmente para o grupo com idade acima de 50 anos e tumores menores do que 5 cc. A proximidade do quiasma óptico é um fator limitante e costuma ser fonte de preocupação para a indicação de radioterapia. O risco de surgimento de novos tumores é baixo, em torno de 1 a 3% ao longo de 15 a 20 anos, chegando a 5% após 30 anos de seguimento.

Atividade 9 // Resposta: A

Comentário: Até o momento, na literatura, a Temozolomida é a medicação com melhor eficácia para pacientes refratários aos tratamentos convencionais. Outros tratamentos, como a imunoterapia, só devem ser instituídos em casos extremos e que não responderam à Temozolamida. Os tumores funcionantes apresentam melhor resposta ao medicamento do que os não funcionantes. A Temozolomida pode ser utilizada por pacientes que foram submetidos à radioterapia.

Atividade 10 // Resposta: B

Comentário: Com relação à terapia-alvo molecular, as principais medicações em estudo são o Bevacizumabe, um anticorpo anti-VEGF, inibidores da tirosina quinase e o Everolimo, um inibidor do mTOR. Ipilimumabe e Nivolumabe são inibidores de checkpoint imune, ou seja, são utilizados na imunoterapia.

Atividade 11

RESPOSTA: Segundo o consenso europeu, pacientes com tumores de comportamento agressivo ou carcinoma devem ser submetidos à avaliação por RM de sela turca em um período de 6 a 12 meses, mas diversos fatores individuais podem alterar esse intervalo. O exame funcional PET–FDG pode auxiliar no estadiamento e na investigação de lesão em outros órgãos. O seguimento clínico deve ocorrer a cada 3 a 12 meses, com a avaliação funcional do eixo hipofisário, sobretudo nos pacientes submetidos à radioterapia. Isso se deve à possibilidade de hipopituitarismo e à necessidade de reposição e ajuste de doses hormonais.

Atividade 12 // Resposta: B

Comentário: Os tumores agressivos em crianças devem ser manejados como em adultos.

Atividade 13 // Resposta: C

Comentário: Em caso de indicação cirúrgica que não possa aguardar o fim da gestação, o ideal é que o procedimento seja realizado no segundo trimestre da gravidez.

Atividade 14

RESPOSTA: Há uma tendência de aumento progressivo na dose de Cabergolina até um máximo tolerado pelo paciente para que se consiga o controle da hiperprolactinemia. No entanto, há poucos benefícios de resposta em doses acima de 7 mg/semana.

Atividade 15

RESPOSTA: Considera-se que há resistência completa aos agonistas dopaminérgicos em casos de falência no controle da hiperprolactinemia e/ou redução inferior a 50% do tamanho tumoral em uso de Cabergolina na dose de 2 mg/semana por pelo menos três meses. É importante lembrar que nem todo tumor invasivo tem comportamento agressivo.

Atividade 16

RESPOSTA: A dose de Cabergolina poderia ser otimizada até o máximo tolerado pelo paciente. Ainda, seria interessante considerar o rastreio de lesão tumoral metastática, considerando a discrepância evolutiva entre os resultados bioquímicos e o crescimento do prolactinoma.

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Autores

LEANDRO KASUKI // Mestre e Doutor em Endocrinologia pela UFRJ. Pesquisador do Centro de Pesquisa em Neuroendocrinologia do HUCFF da UFRJ. Médico do Serviço de Neuroendocrinologia do IECPN e do Serviço de Endocrinologia do Hospital Federal de Bonsucesso, Rio de Janeiro/RJ. Presidente do Departamento de Neuroendocrinologia da SBEM.

XIMENE ANTUNES // Residência Médica em Endocrinologia pelo IEDE, Rio de Janeiro/RJ. Mestra em Endocrinologia pela UFRJ.

CHRISTHIANE FIALHO GONSALVES // Mestra em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Pesquisadora do Centro de Pesquisa em Neuroendocrinologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da UFRJ. Médica do Serviço de Neuroendocrinologia do Instituto Estadual do Cérebro Paulo Niemeyer (IECPN), Rio de Janeiro/RJ.

Como citar a versão impressa deste documento

Kasuki L, Antunes X, Gonsalves CF. Adenomas hipofisários agressivos. In: Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia; Carvalho GA, Czepielewski MA, Meirelles R, organizadores. PROENDÓCRINO Programa de Atualização em Endocrinologia e Metabologia: Ciclo 15. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 35-61. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 4).