KISSPEPTINA E REPRODUÇÃO FEMININA

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• reconhecer a estrutura molecular da kisspeptina;
• descrever os mecanismos de sinalização intracelular da kisspeptina;
• identificar o papel da kisspeptina no eixo hipotálamo–hipófise (HH), inclusive no que diz respeito à liberação de gonadotrofinas, reconhecendo os feedbacks negativos e positivos dos esteroides sexuais;
• discutir a atuação da kisspeptina no controle puberal, no desenvolvimento folicular, na maturação do oócito e na ovulação;
• reconhecer a influência da kisspeptina no comportamento sexual;
• correlacionar algumas das condições que podem acometer mulheres durante a vida reprodutiva com a kisspeptina;
• explorar o exercício da administração de kisspeptina na prática clínica;
• identificar o papel da kisspeptina em condições fora do hipotálamo.

Esquema conceitual

Introdução

A kisspeptina, neuropeptídeo produzido principalmente por neurônios centrais, tem atuação em diversos tecidos humanos. Produto do gene KISS1, é sintetizada como um pré-pró-hormônio, que sofre clivagens, dando origem ao fragmento metabolicamente ativo. Sua ação ocorre por meio de um receptor transmembrana; após fosforilações sucessivas, ela é capaz de exercer os efeitos biológicos.

Os efeitos da kisspeptina na reprodução feminina vêm sendo progressivamente reconhecidos. Eles vão desde a esteroidogênese a ações na sexualidade. Esse neuropeptídeo parece integrar o processamento sexual com a função reprodutiva.

Entre outras ações, a kisspeptina está implicada, por exemplo, na liberação pulsátil de hormônio liberador de gonadotrofina (em inglês, gonadotropin hormone-releasing hormone [GnRH]), com papel essencial na provocação do pico pré-ovulatório de hormônio luteinizante (em inglês, luteinizing hormone [LH]). Ela é importante, ainda, na maturação folicular. Além disso, especula-se sua participação no comportamento sexual, e ela parece exercer ações fundamentais para um desenvolvimento placentário adequado.

Diante da importância da kisspeptina na reprodução feminina, moléculas têm sido sintetizadas com o intuito de utilizar esse neuropeptídeo ou seus análogos de forma terapêutica. Os estudos ainda são pequenos, com resultados às vezes conflitantes, mas têm avançado na direção da aplicabilidade clínica.

Neuropeptídeo kisspeptina

A kisspeptina foi descoberta em 1966, durante um estudo de melanoma humano, em que atuou como um inibidor de metástase. Por essa razão, inicialmente ficou conhecida como “metastina”. Curiosamente, seu nome atual deriva do local de descoberta desse neuropeptídeo, a cidade onde os produtos da Hershey’s® eram produzidos; o termo “kisspeptina” vem de um tipo de chocolate dessa marca, Kisses (beijos).¹

Em humanos, a kisspeptina foi encontrada expressa em populações de células da placenta e, posteriormente, nos seguintes locais:²

• testículos;
• fígado;
• ovários;
• pâncreas;
• intestino delgado;
• cérebro.

Acredita-se que os neurônios produtores de kisspeptina se encontrem predominantemente no núcleo infundibular e na área pré-óptica (em inglês, preoptic area [POA]) cerebral, mas também nas regiões límbicas e paralímbicas. Estudos observaram que há muito mais fibras de kisspeptina nos cérebros femininos do que nos masculinos.³

O gene da kisspeptina (KISS1) codifica um peptídeo precursor, uma substância instável e biologicamente inativa, a pré-pró-kisspeptina. Logo, ela é clivada em quatro peptídeos curtos, distintos entre si pelo número de aminoácidos, conforme esquematizado na Figura 1, a seguir. Esses peptídeos são referidos coletivamente como “kisspeptinas”.³

Receptor de kisspeptina e sinalização intracelular

O receptor de KISS1 (em inglês, KISS1 receptor [KISS1R]) pertence à família dos receptores transmembranas acoplados à proteína G, que se liga a substâncias extracelulares e transmite sinais para a molécula intracelular.⁴

A maioria dos neurônios de GnRH expressa o RNA mensageiro (mRNA) do Kiss1R. Na periferia, esse receptor existe em abundância nos seguintes locais:³

• pâncreas;
• estômago;
• intestino delgado;
• timo;
• baço;
• pulmão;
• gônadas.

Diferentemente do KISS1, cujo mRNA é expresso principalmente nas células da granulosa, a expressão do KISS1R é maior nos oócitos. Além disso, o KISS1R é expresso em células estromais endometriais humanas e trofoblastos placentários.³

Tal como acontece com outros receptores da mesma família, a ativação do KISS1R pela kisspeptina gera um sinal intracelular pela via da fosfolipase C (em inglês, phospholipase C [PLC]), com a subsequente produção de diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (em inglês, inositol triphosphate [IP3]). Essas reações químicas levam a ativações de quinases intracelulares em uma variedade de vias de sinalização. Em cada tipo celular, a ativação do KISS1R induz a fosforilação de diferentes tipos de proteínas quinases ativadas por mitógenos (em inglês, mitogen-activated protein kinases [MAPKs]), que finalmente participam dos seguintes processos (Figura 2):⁴

• regulação e liberação de hormônios;
• função neuroendócrina;
• ação antimetastática;
• efeitos antiproliferativos.

Função da kisspeptina no eixo hipotálamo–hipófise–gônada

A função normal do eixo HH feminino adulto depende de padrões secretores apropriados de GnRH. No entanto, os neurônios de GnRH são desprovidos do receptor de estrogênio α (em inglês, estrogen receptor α [ERα]), responsável pelos feedbacks positivo e negativo desse eixo. Os neurônios intermediários que interceptam esses feedbacks gonadais permaneceram desconhecidos até os anos de 2000.⁵

A partir da descoberta de mutações inativadoras no gene KISS1 ou no KISS1R, que levariam ao hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI) e ao retardo da maturação puberal do eixo gonadotrófico, foi elencada a hipótese de que o KISS1R é indispensável para a secreção normal de GnRH.⁵ Os neurôniox’s de kisspeptina localizados no hipotálamo projetam seus axônios na POA, estimulando a secreção de GnRH. Essas informações indicam que a kisspeptina atua como um “porteiro” do eixo HH, controlando seu início ao estimular a secreção de GnRH e estando relacionada com a secreção pulsátil de LH.³

Existem dois modos diferentes de secreção de GnRH/LH no sexo feminino: pulsátil e em picos.³

A secreção pulsátil, que é a predominante durante todo o ciclo menstrual, promove a maturação dos folículos ovarianos e a produção de hormônios sexuais no ovário. Esse processo é controlado pelas ações de feedback negativo de esteroides sexuais nos neurônios de kisspeptina na área do núcleo arqueado (em inglês, arcuate nucleus [ARC]) ou na área infundibular equivalente. Neurônios de kisspeptina no ARC expressam o ERα e são tonicamente suprimidos por sinais de estrogênio, fornecendo um caminho plausível para a transmissão das ações de feedback negativo de esteroides sexuais no GnRH.⁶

Os neurônios de kisspeptina no ARC que coexpressam neuroquinina B (em inglês, neurokinin B [NKB]) e dinorfina (em inglês, dynorphin [Dyn]) são denominados “neurônios KNDy” (KISS1/NKB/Dyn).³

Análises funcionais conduzidas em modelos animais levam à proposta de uma rede oscilatória dentro dos neurônios KNDy, em que a NKB e a Dyn, de forma auto/parácrina, regulam a produção de kisspeptina nos neurônios de GnRH em um caminho oposto. Assim, a NKB estimularia a liberação de kisspeptina, induzindo a secreção de GnRH no hipotálamo e a subsequente liberação pulsátil de LH na hipófise. Em contraste, a Dyn aparentemente tem um papel inibitório na secreção de kisspeptina e, consequentemente, na pulsatilidade de GnRH/LH.³

A NKB induz uma corrente interna para aumentar o potencial de membrana dos neurônios KNDy, aumentando a frequência de disparo deles e causando o aumento das oscilações de Ca²⁺, que finalmente promovem a secreção de kisspeptina. A geração e a terminação dos pulsos de GnRH estão intimamente relacionados com a mudança no equilíbrio entre tons de estimulação (NKB) e tons de inibição (Dyn).⁶

Os neurônios KNDy, além dos receptores de NKB e Dyn, também expressam o ERα e receptores de progesterona (em inglês, progesterone receptors [PRs]). Isso permite que os neurônios KNDy atuem como um regulador central do feedback sistêmico para o sistema reprodutivo. Por causa desses receptores, os esteroides ovarianos podem modular a expressão de KISS1 no nível hipotalâmico.³

A kisspeptina é responsável pela liberação pulsátil de GnRH, ou seja, ela exerce a ação estimulatória essencial necessária para evocar o pico pré-ovulatório de LH.³ Além de ter esse papel importante na secreção de LH, a kisspeptina exerce influência em processos como esteroidogênese, maturação folicular, ovulação e senescência ovariana, como será visto adiante.

Função da kisspeptina na reprodução feminina

No contexto da reprodução feminina, a kisspeptina age tanto na regulação puberal quanto na regulação do ciclo menstrual.

Regulação puberal

A puberdade é o período em que há o surgimento das características sexuais secundárias, a maturação das gônadas e a aquisição da capacidade reprodutiva.⁶ O fator desencadeante do início puberal é o aumento progressivo da secreção pulsátil de GnRH, estimulando a secreção de gonadotrofinas e, assim, iniciando o amadurecimento gonadal. Essa mudança do padrão de secreção é decorrente de alterações físicas e estruturais da rede neuronal, as quais ocorrem por meio do aumento de sinais excitatórios e inibitórios projetados nos neurônios de GnRH.

Estudos em pacientes indicam que mutações inativadoras do gene KISS1R estão relacionadas com o HHI por defeito de secreção de GnRH, enquanto mutações de hiperativação do KISS1R provocam a puberdade precoce. Isso confirma que níveis mais altos de kisspeptina são encontrados em meninas com puberdade precoce em comparação a controles.⁶

Em um estudo em animais, o uso de uma substância bloqueadora das ações da kisspeptina resultou no atraso puberal. Em outro trabalho, sua aplicação levou à puberdade precoce. Esses achados atestam o papel fundamental da kisspeptina na coordenação do início da puberdade.⁶

Apesar de estar bem estabelecido o papel essencial da kisspeptina no desenvolvimento puberal, não há evidências de sua função na posição hierárquica dos neurônios de KISS1 na rede que envolve a ativação do GnRH. Também não está bem definido o modo como a kisspeptina interage com outros reguladores bem conhecidos da puberdade. Uma das principais questões é se esse neuropeptídeo é ou não o gatilho da puberdade.⁵

Estudos experimentais envolveram ratas ooforectomizadas pré-púberes, sem e com reposição hormonal. No grupo sem reposição, não houve início puberal, ao contrário do grupo com reposição. Isso indica a dependência do estrogênio para a ativação dos neurônios produtores de kisspeptina.⁵

Deve haver uma ativação funcional ovariana inicial de modo independente da kisspeptina, de forma que tal neuropeptídeo não é o gatilho da puberdade. O sistema da kisspeptina tem uma provável atuação como amplificador da atividade neurossecretora de GnRH de modo dependente do estrogênio.⁵

Regulação do ciclo menstrual

A kisspeptina tem atuação no desenvolvimento folicular, no amadurecimento do oócito e na ovulação.

Desenvolvimento folicular

Em humanos, os níveis de kisspeptina aumentam desde o início da fase folicular até a fase pré-ovulatória. Durante o desenvolvimento folicular, a kisspeptina reduz a expressão do receptor de FSH, atuando no recrutamento dos folículos primário e secundário. Ela também aumenta os níveis de hormônio antimülleriano (em inglês, anti-müllerian hormone [AMH]). Estudos demonstraram que há um aumento do nível local desse hormônio após a administração de kisspeptina.³

A kisspeptina pode afetar o desenvolvimento de folículos pré-antrais ao aumentar expressão do AMH e diminuir a expressão do receptor de FSH, favorecendo o surgimento de um folículo dominante.⁶

Amadurecimento do oócito

Nos ovários, a kisspeptina é produzida pelas células da granulosa. Ela está bem estabelecida como indutora da secreção de gonadotrofinas, as quais agem nos receptores nas células foliculares da teca e da granulosa, promovendo o amadurecimento ovariano. Adicionalmente, as gonadotrofinas atuam aumentando a expressão de kisspeptina nas células da granulosa e de seu receptor no oócito, havendo um aumento da expressão ovariana desse neuropeptídeo durante o período pré-ovulatório.⁷ Dessa maneira, a kisspeptina hipotalâmica e a ovariana agem em conjunto, direta e indiretamente, para o amadurecimento ovariano.⁷

A expressão da kisspeptina pelas células da granulosa e do KISS1R pelo oócito sugerem uma sinalização bidirecional para o controle do desenvolvimento folicular.⁷

Ovulação

Ao final da fase folicular, os altos níveis de estrogênio atuam nos neurônios de kisspeptina promovendo sua secreção, desencadeando o aumento do GnRH, o pico de LH e a ovulação. O efeito da kisspeptina na ovulação é mediado principalmente pelo aumento dos níveis de LH e FSH. Estudos em humanos demonstraram que os pulsos de LH aumentam imediatamente após a administração de kisspeptina.⁶

Durante o envelhecimento ovariano, menos folículos são recrutados, o que reduz o número de folículos antrais disponíveis para ovulação. Apesar dessa redução, a relação corpo lúteo–folículo antral aumenta com o avançar da idade, o que indica uma ovulação mais eficiente. Esse fato pode estar associado ao aumento da kisspeptina com o envelhecimento.⁷

Função da kisspeptina no comportamento sexual

O comportamento reprodutivo, qualquer atividade voltada para a perpetuação de uma espécie, se encontra sob um controle estrito dos hormônios sexuais, mas evidências cumulativas sugerem que há outros fatores envolvidos nesse contexto. A atuação da kisspeptina não se restringe ao eixo HH–gônada (HHG), abrangendo, também regiões cerebrais extra-hipotalâmicas. Isso pode fornecer as primeiras pistas de sua ação no processamento emocional e no comportamento sexual.⁸

A kisspeptina já foi encontrada nas seguintes regiões cerebrais extra-hipotalâmicas:⁹

• tálamo;
• sistema límbico;
• hipocampo;
• sistema olfatório.

A expressão na amígdala se relaciona com a modulação positiva de hormônios sexuais. Estudos demonstraram que o aumento da kisspeptina na amígdala está associado à secreção de LH, o que denota clara influência da kisspeptina extra-hipotalâmica no eixo HHG.⁹

A amígdala é fundamental para o sistema olfatório, o qual tem um papel bem estabelecido no comportamento reprodutivo. Foram identificadas conexões neuronais entre o bulbo olfatório acessório e os neurônios de kisspeptina amigdalianos, com esses neurônios também se projetando para os neurônios de GnRH na POA. Assim, é possível que as variações nos níveis de kisspeptina durante o ciclo menstrual interfiram nos feromônios, porém mais pesquisas sobre o tema são necessárias.⁹

Estudos em animais envolveram a ativação seletiva de neurônios de kisspeptina na amígdala. Com isso, houve um maior tempo gasto por machos para o acasalamento com as fêmeas, sugerindo que a sinalização da kisspeptina possa modular a preferência pelo sexo oposto.⁹

Em estudos em animais, a administração de kisspeptina na amígdala resultou na ereção mesmo sem estímulo sexual.⁹ Tal achado revela um papel específico no processamento cerebral sexual, abrangendo área límbica, apetite sexual e ereção.

Trabalhos têm examinado os efeitos dos hormônios sexuais na libido. A reposição de testosterona em homens com hipogonadismo induz melhora em alguns casos, mas não em sua totalidade. Em homens com desejo sexual reduzido, o fornecimento de testosterona não altera a libido. Portanto, é possível que outros fatores interfiram em sua regulação, incluindo a kisspeptina. Isso é corroborado pela atuação desse neuropeptídeo no sistema amigdaliano e na geração de ereções.⁹

A kisspeptina pode servir para integrar o processamento sexual com a função reprodutiva, mediando o comportamento sexual, a libido e a ereção e estimulando a liberação adequada de hormônios reprodutivos. Mais estudos são necessários para determinar se a sinalização da kisspeptina pode ser explorada em terapias futuras para pacientes com distúrbios sexuais e emocionais.

Alterações patológicas e implicações clínicas da kisspeptina na saúde reprodutiva feminina

Como visto, a kisspeptina é importante para a pulsatilidade do GnRH e a secreção de LH e FSH, sendo essencial para o desencadeamento do início da puberdade e a manutenção da função reprodutiva feminina. Esse neuropeptídeo está relacionado com algumas condições que têm como base fisiopatológica alterações no eixo HHG. Anormalidades no sistema da kisspeptina foram relatadas por pacientes com condições como:¹⁰

• infertilidade;
• HHI;
• síndrome dos ovários policísticos (SOP).

Diante disso, têm sido pesquisadas moléculas com finalidade terapêutica para diversas condições presentes na saúde feminina, seja por meio de análogos do KISS1R, seja por meio da kisspeptina nativa.

Mulheres em idade reprodutiva saudáveis

Entender a dinâmica neuroendócrina durante vários momentos do ciclo ovulatório em mulheres saudáveis pode ajudar a compreender a atuação da kisspeptina nos diversos distúrbios reprodutivos. A administração de kisspeptina exógena ou mesmo de análogos da kisspeptina em mulheres saudáveis leva ao aumento do LH, de forma dose-dependente, em todas as fases do ciclo ovulatório.

Existem diferenças na farmacodinâmica dos diversos tipos de kisspeptina exógena e análogos do KISS1R, incluindo³

• tempo de ação;
• pico de LH;
• risco de taquifilaxia.

Entender tais mecanismos se faz necessário para avaliar a aplicabilidade clínica.

Pós-menopausa

A menopausa é caracterizada por hipogonadismo hipergonadotrófico. Nesse período, há cessação da produção estrogênica pelos ovários e, com isso, a ausência de feedback negativo no hipotálamo e na hipófise.¹¹

Um estudo analisou o aumento das gonadotrofinas imediatamente após a infusão venosa de kisspeptina exógena nos seguintes grupos de mulheres:¹¹

• na pós-menopausa;
• na fase folicular;
• em uso de progestógeno isolado;
• em uso de anticoncepcional oral combinado.

Houve aumento do LH nas pacientes dos três primeiros grupos, mas não naquelas que utilizavam anticoncepcional oral combinado.¹¹ Com isso, foi demonstrado que o estrogênio atua realizando feedback negativo tanto em nível hipotalâmico quanto em nível hipofisário.

Recentemente, foi publicado o estudo de fase 3 do SKYLIGHT 1, que indicou o uso da medicação fezolinetanto diante de sintomas vasomotores em mulheres na pós-menopausa. Esse medicamento é um antagonista seletivo do receptor de neuroquinina 3 (em inglês, neurokinin 3 [NK3]), produto dos neurônios KNDy, que age impedindo a ligação da NKB a eles. Tais neurônios fazem parte do centro termorregulador hipotalâmico e estão hipertrofiados na menopausa.¹²

Síndrome dos ovários policísticos

Entre os mecanismos fisiopatológicos da SOP, sabe-se que há alteração na frequência da pulsatilidade do GnRH, levando a uma maior secreção de LH em comparação ao FSH. Diante do conhecimento da importância da kisspeptina na secreção de LH, supõe-se que haja níveis elevados de kisspeptina na SOP. Alguns estudos apoiam essa hipótese, mostrando valores bem maiores de kisspeptina em pacientes portadoras de SOP em comparação a mulheres saudáveis.¹³ Pensou-se, então, na possibilidade de uso desse neuropeptídeo no intuito de modular esse sistema.¹³

Alguns motivos suportam a administração de kisspeptina exógena em pacientes com SOP. A estimulação com esse neuropeptídeo pode levar a uma resposta mais fisiológica dos gonadotrofos em comparação à administração de gonadotrofina exógena. Dessa forma, a kisspeptina poderia ajudar a sincronizar o gerador de pulsos de GnRH, que está alterado na SOP.¹³

Alguns estudos demostraram a atuação da kisspeptina em ovários. Em mulheres com SOP submetidas à fertilização in vitro (FIV) que receberam kisspeptina nativa, houve mudança na expressão gênica das células da granulosa, com uma maior expressão de receptores de LH e FSH e de genes associados à produção de esteroides ovarianos.¹⁴

Estudo envolveu uma coorte piloto de mulheres anovulatórias com SOP. Com a administração de kisspeptina nativa, houve aumento das gonadotrofinas e da ovulação, porém, a eficácia foi variável; a ovulação ocorreu em apenas duas de sete mulheres. Acredita-se que haja uma resposta mais atenuada naquelas com quadro fenotípico de hiperandrogenismo persistente. Uma limitação do estudo foi o número reduzido de mulheres recrutadas, impedindo conclusões mais gerais.¹⁵

Uma possível aplicação clínica da kisspeptina na SOP compreenderia o uso do antagonista do receptor de NK3. Tal aplicação mostrou uma redução na frequência de pulsos de LH e uma consequente diminuição na concentração dos valores de LH e testosterona em mulheres com SOP.¹⁶

Acredita-se no papel da kisspeptina na secreção de LH e na esteroidogênese em níveis centrais e periféricos em mulheres com SOP. Contudo, são necessários maiores ensaios clínicos para avaliar a possibilidade de seu emprego com finalidades terapêuticas.

Amenorreia hipotalâmica

A amenorreia hipotalâmica é umas das principais causas de perda da menstruação em mulheres na faixa da idade reprodutiva.¹⁷

O diagnóstico da amenorreia hipotalâmica é pautado na exclusão, inicialmente, de condições orgânicas e anatômicas. A alteração na pulsatilidade do GnRH decorre da ativação ou inibição de áreas hipotalâmicas ou extra-hipotalâmicas, por meio de neurotransmissores que atuam em nível central. A kisspeptina é um dos principais neurotransmissores implicados na regulação fisiológica e patológica do GnRH. Na amenorreia hipotalâmica, esse neuropeptídeo está reduzido.¹⁷

Um estudo envolveu a utilização de kisspeptina por via subcutânea (SC), por oito semanas, em pacientes com amenorreia hipotalâmica. A resposta das gonadotrofinas não foi atenuada ao final do tratamento, ou seja, não houve taquifilaxia, porém o esquema não foi suficiente para restaurar a ciclicidade menstrual e alterar o tamanho dos folículos e ovários.¹⁸

Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático

No HHI, existem mutações com perda da função do KISS1 e do KISS1R. Isso leva a redução da sinalização do GnRH e, consequentemente, menor liberação de gonadotrofinas.¹⁹

Foi visto que a administração exógena de GnRH em indivíduos com HHI resulta em resposta hipofisária adequada. Dessa forma, como a kisspeptina age a montante do GnRH, seria possível obter uma resposta equivalente se esse neuropeptídeo fosse administrado de forma exógena.³ Contudo, os estudos mostram que, apesar de haver plausibilidade biológica, a administração de kisspeptina exógena não é capaz de levar a uma resposta suficiente das gonadotrofinas.¹⁹

Puberdade precoce e tardia

O eixo HHG está ativado durante a gestação; essa ativação reduz ao final da gravidez. Existe um efeito de “minipuberdade” (aumento adicional nas gonadotrofinas) que ocorre de 1 a 2 semanas de vida até alguns meses nos meninos e até 2 anos nas meninas. Posteriormente, esse eixo fica desativado durante toda a fase da infância. Há uma ativação nos impulsos e na frequência do GnRH na fase da puberdade, com o controle a montante por fatores estimulatórios e inibitórios. Tais fatores são ponderados por condições metabólicas, étnicas, genéticas e nutricionais que ainda não foram bem elucidadas.³

Foi visto que alguns indivíduos com mutação do gene KISS1, que apresentam degradação mais resistente da kisspeptina, têm puberdade precoce central (PPC).³ Um estudo feito na Coreia do Sul mostrou que meninas portadoras de PPC têm maiores valores de kisspeptina em comparação com meninas pré-púberes.²⁰ Isso aventa um possível papel da kisspeptina como biomarcador da PPC.

Em um estudo envolvendo 15 crianças (11 meninos e quatro meninas) com puberdade atrasada, foi testada a administração de kisspeptina exógena. Sete crianças obtiveram uma resposta com pico de LH comparável ao de indivíduos saudáveis. As crianças não respondedoras apresentaram um perfil neuroendócrino comparável ao de indivíduos com HHI.²¹ Esse dado leva a pensar que a kisspeptina exógena pode ser utilizada, nesse contexto, para diferenciar os pacientes que vão desenvolver a puberdade posteriormente dos indivíduos com HHI.

Fertilização in vitro

A FIV é uma condição que tenta simular o processo fisiológico da mulher, o qual envolve as seguintes etapas:²²

1. maturação folicular;
2. ovulação;
3. fertilização;
4. implantação.

Durante esse processo, são administrados o FSH, para que haja crescimento dos folículos, e, posteriormente, um antagonista do GnRH ou análogos do GnRH de forma contínua, para regular negativamente seus receptores, evitando o pico de LH e, consequentemente, uma ovulação precoce indesejada.²² Quando os folículos estão desenvolvidos, é realizada a exposição a medicamentos semelhantes ao LH — gonadotrofina coriônica humana (em inglês, human chorionic gonadotropin [hCG]), LH recombinante — para desencadear a ovulação.²³

Considerando a atuação da kisspeptina na pulsatilidade do GnRH, tem-se vislumbrado a utilização desse neuropeptídeo para a indução da ovulação. Em um trabalho, a administração de uma única dose de kisspeptina exógena em mulheres com subfertilidade para induzir o pico de LH resultou em taxas de gestação e de nascidos vivos de 23 e 19%, respectivamente.²⁴ Em outro estudo, com a administração de kisspeptina, 85% das participantes ficaram grávidas, e nenhuma delas apresentou SHO moderada a grave.²⁵

As informações citadas transmitem a ideia de que, com o uso de kisspeptina, há uma secreção mais fisiológica de GnRH e, consequentemente, de LH, com um risco menor de desenvolvimento da SHO. Porém, nos casos em que há alteração da função neuronal do GnRH hipotalâmico, a administração de kisspeptina não se mostra eficaz na maturação final do oócito.²²

Além do hipotálamo

Estudos têm mostrado a atuação do sistema kisspeptina/KISS1R em outros órgãos além do hipotálamo, como endométrio, ovário e placenta.  Porém, sua utilização nesse contexto é pouco explorada, em razão da baixa expressão do KISS1R nesses órgãos em comparação ao hipotálamo.³

Na gestação, a kisspeptina atua de diferentes maneiras:²⁶

• auxilia na implantação do embrião no endométrio;
• reduz a migração excessiva e a invasão de trofoblastos;
• tem impacto na angiogênese e na modelagem da artéria espiral uterina.

Os níveis de kisspeptina aumentam progressivamente no decorrer da gestação. Em algumas condições patológicas gestacionais, como as citadas a seguir, esses níveis estão reduzidos:²⁶

• aborto espontâneo;
• pré-eclâmpsia;
• restrição de crescimento fetal (RCF).

Isso impulsiona a ideia do papel da kisspeptina no desenvolvimento placentário adequado e sugere uma relação entre sua deficiência e a ocorrência de complicações gestacionais.²⁶

Uma mulher de 22 anos procurou atendimento com endocrinologista por apresentar amenorreia há oito meses. Ela relata ter emagrecido mais de 20kg nesse intervalo de tempo, intencionalmente, pois não se sentia bem quando se olhava no espelho, apesar de estar previamente com peso adequado. A paciente refere que sua menarca ocorreu aos 12 anos e que sempre apresentou ciclos regulares. Ela nega galactorreia, hirsutismo ou acne. A seguir, são apresentados os achados dos exames realizados:

• exame físico:
  • escore de Ferriman–Gallwey de 3 pontos;
  • ausência de oftalmopatia;
  • peso de 35 kg;
  • altura de 16 5cm;
• exames laboratoriais:
  • TSH, tiroxina livre (T4L) e prolactina normais;
  • LH e FSH reduzidos;
  • β-hCG negativo;
• exames de imagem:
  • ovários reduzidos de volume à ultrassonografia (USG);
  • ausência de alterações à ressonância magnética (RM) com contraste de hipófise.

Conclusão

A kisspeptina participa de diversas ações na fisiologia reprodutiva da mulher. Ela está implicada no início da puberdade, na função ovariana, na regulação da fertilidade, na sexualidade e na gestação. Evidências também têm demonstrado sua relação com condições que acometem as mulheres, suscitando potencial utilidade clínica desse neuropeptídeo.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: A

Comentário: A pré-pró-kisspeptina é um peptídeo precursor com 145 aminoácidos, uma substância instável e biologicamente inativa que é clivada e pode, ainda, produzir quatro peptídeos curtos, distintos entre si pelo número de aminoácidos: Kp-54; Kp-14; Kp-13; Kp-10. Esses peptídeos são referidos coletivamente como “kisspeptinas”. Entre elas, a Kp-54 é o principal produto.

Atividade 2 // Resposta: D

Comentário: O KISS1R pertence à família dos receptores transmembranas acoplados à proteína G, que se liga a substâncias extracelulares e transmite sinais para a molécula intracelular.

Atividade 3

RESPOSTA: Quando a kisspeptina se liga ao KISS1R, a porção intracelular do KISS1R leva ao início da cascata de fosforilação. Ocorre a ativação da PLC, que subsequentemente cliva PIP2 em IP3 e DAG. O IP3 promove a liberação de Ca²⁺ intracelular do retículo endoplasmático, enquanto o DAG promove a fosforilação da PKC. Por meio dessas vias de sinalização, as kisspeptinas ativam diferentes MAPKs e causam a liberação de Ca²⁺.

Atividade 4 // Resposta: C

Comentário: Existe uma rede oscilatória dentro dos neurônios KNDy, em que a NKB e a Dyn regulam a produção de kisspeptina nos neurônios de GnRH em um caminho oposto. A NKB estimularia a liberação de kisspeptina, induzindo a secreção de GnRH na eminência mediana do hipotálamo e a subsequente liberação pulsátil de LH na hipófise. Em contraste, a Dyn aparentemente tem um papel inibitório na secreção de kisspeptina. Além dos receptores de NKB e Dyn, os neurônios KNDy expressam o ERα e PRs. A baixa frequência de pulsos de GnRH é propícia à secreção de FSH, enquanto a alta frequência tende a causar a liberação de LH.

Atividade 5 // Resposta: C

Comentário: A kisspeptina pode afetar o desenvolvimento de folículos pré-antrais ao aumentar expressão do AMH e diminuir a expressão do receptor de FSH, favorecendo o surgimento de um folículo dominante.

Atividade 6

RESPOSTA: A relação corpo lúteo–folículo antral aumenta com o avançar da idade, o que indica uma ovulação mais eficiente, apesar da redução do número de folículos antrais disponíveis. Esse fato pode estar associado ao aumento da kisspeptina com o envelhecimento.

Atividade 7 // Resposta: D

Comentário: A kisspeptina atua em regiões extra-hipotalâmicas, incluindo amígdala, hipocampo, tálamo e sistema límbico. Esse neuropeptídeo estimula o sistema de recompensa (hipocampo, amígdala e cíngulo) durante a excitação sexual, desencadeando o desejo de atividade sexual.

Atividade 8 // Resposta: A

Comentário: O fezolinetanto é um antagonista seletivo do receptor de NK3, produto dos neurônios KNDy, que age impedindo a ligação da NKB a eles. Tais neurônios fazem parte do centro termorregulador hipotalâmico e estão hipertrofiados na menopausa. O estudo de fase 3 do SKYLIGHT 1 mostrou que o fezolinetanto, na dose de 30 ou 45 mg, 1x/dia, é eficaz no tratamento em longo prazo de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa.

Atividade 9 // Resposta: C

Comentário: A SOP é caracterizada por um aumento na relação LH/FSH. Nessa condição, há uma alteração na pulsatilidade do GnRH. O aumento observado nos valores de kisspeptina na SOP poderia explicar essa alteração.

Atividade 10 // Resposta: B

Comentário: Na amenorreia hipotalâmica, há uma redução da pulsatilidade do GnRH. Foi visto que, nessas pacientes, a kisspeptina se encontra reduzida. Na puberdade precoce, há liberação antecipada do eixo HHG. Os estudos mostram valores de kisspeptina aumentados nessa condição, assim como na SOP. A menopausa é caracterizada por um hipogonadismo hipergonadotrófico por falência ovariana, porém o eixo HHG se encontra normal.

Atividade 11 // Resposta: A

Comentário: O HHI é caracterizado pela baixa liberação de gonadotrofinas e, consequentemente, de esteroides sexuais. Nessa condição, pode haver mutações do KISS1R, levando a menor sinalização do GnRH.

Atividade 12

RESPOSTA: A SHO pode ser desencadeada pela exposição excessiva à hCG ou ao LH recombinante, pois eles ativam diretamente o receptor de LH no ovário. Considerando a atuação da kisspeptina na pulsatilidade do GnRH, tem-se vislumbrado a utilização desse neuropeptídeo para a indução da ovulação. Com o uso de kisspeptina, haveria uma secreção mais fisiológica de GnRH e, consequentemente, de LH, com um risco menor de desenvolvimento da SHO. Porém, nos casos em que há alteração da função neuronal do GnRH hipotalâmico, a administração de kisspeptina não se mostra eficaz na maturação final do oócito.

Atividade 13 // Resposta: B

Comentário: Trata-se de um caso de amenorreia secundária. Diante da exclusão de diagnósticos como hipertireoidismo, SOP e hiperprolactinemia e da evidência de gonadotrofinas suprimidas aos exames laboratoriais, além de uma história de perda ponderal importante, a principal hipótese diagnóstica é amenorreia hipotalâmica. Tal condição é caracterizada por alteração na pulsatilidade do GnRH, levando a uma queda do LH por fatores físicos, psíquicos ou metabólicos. A kisspeptina age a montante do GnRH e estimula sua pulsatilidade. Estudos mostram que esse neuropeptídeo se encontra reduzido na amenorreia hipotalâmica.

Referências

1. Lee JH, Miele ME, Hicks DJ, Phillips KK, Trent JM, Weissman BE, et al. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene. J Natl Cancer Inst. 1996 Dec;88(23):1731–7. https://doi.org/10.1093/jnci/88.23.1731

2. Kotani M, Detheux M, Vandenbogaerde A, Communi D, Vanderwinden JM, Le Poul E, et al. The metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes kisspeptins, the natural ligands of the orphan G protein-coupled receptor GPR54. J Biol Chem. 2001 Sep;276(37):34631–6. https://doi.org/10.1074/jbc.M104847200

3. Hu KL, Chen Z, Li X, Cai E, Yang H, Chen Y, et al. Advances in clinical applications of kisspeptin-GnRH pathway in female reproduction. Reprod Biol Endocrinol. 2022 May;20(1):81. https://doi.org/10.1186/s12958-022-00953-y

4. Hu KL, Zhao H, Chang HM, Yu Y, Qiao J. Kisspeptin/kisspeptin receptor system in the ovary. Front Endocrinol. 2018 Jan;8:365. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00365

5. Pinilla L, Aguilar E, Dieguez C, Millar RP, Tena-Sempere M. Kisspeptins and reproduction: physiological roles and regulatory mechanisms. Physiol Rev. 2012 Jul;92(3):1235–316. https://doi.org/10.1152/physrev.00037.2010

6. Xie Q, Kang Y, Zhang C, Xie Y, Wang C, Liu J, et al. The role of kisspeptin in the control of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and reproduction. Front Endocrinol. 2022 Jun;13:1664–2392. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.925206

7. Masumi S, Lee EB, Dilower I, Upadhyaya S, Chakravarthi VP, Fields PE, et al. The role of kisspeptin signaling in oocyte maturation. Front Endocrinol. 2022 Aug;13:917464. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.917464

8. Hellier V, Brock O, Bakker J. The role of kisspeptin in sexual behavior. Semin Reprod Med. 2019 Mar;37(2):84–92. https://doi.org/10.1055/s-0039-3400992

9. Comninos AN, Dhillo WS. Emerging roles of kisspeptin in sexual and emotional brain processing. Neuroendocrinology. 2018;106(2):195–202. https://doi.org/10.1159/000481137

10. Nejad SZ, Tehrani FR, Zadeh-Vakili A. The role of kisspeptin in female reproduction. Int J Endocrinol Metab. 2017 Jul;15(3):e44337. https://doi.org/10.5812/ijem.44337

11. George JT, Anderson RA, Millar RP. Kisspeptin-10 stimulation of gonadotrophin secretion in women is modulated by sex steroid feedback. Hum Reprod. 2012 Dec;27(12):3552–9. https://doi.org/10.1093/humrep/des326

12. Lederman S, Ottery FD, Cano A, Santoro N, Shapiro M, Stute P, et al. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (skylight 1): a phase 3 randomised controlled study. Lancet. 2023 Apr;401(10382):1091–102. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00085-5

13. Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol. 2011 Apr;7(4):219–31. https://doi.org/10.1038/nrendo.2010.217

14. Owens LA, Abbara A, Lerner A, O'Floinn S, Christopoulos G, Khanjani S, et al. The direct and indirect effects of kisspeptin-54 on granulosa lutein cell function. Hum Reprod. 2018 Feb;33(2):292–302. https://doi.org/10.1093/humrep/dex357

15. Romero-Ruiz A, Skorupskaite K, Gaytan F, Torres E, Perdices-Lopez C, Mannaerts BM, et al. Kisspeptin treatment induces gonadotropic responses and rescues ovulation in a subset of preclinical models and women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2019 Dec;34(12):2495–512. https://doi.org/10.1093/humrep/dez205

16. Skorupskaite K, George JT, Veldhuis JD, Millar RP, Anderson RA. Kisspeptin and neurokinin B interactions in modulating gonadotropin secretion in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2020 Jun;35(6):1421–31. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104

17. Podfigurna A, Maciejewska-Jeske M, Meczekalski B, Genazzani AD. Kisspeptin and LH pulsatility in patients with functional hypothalamic amenorrhea. Endocrine. 2020 Dec;70(3):635–43. https://doi.org/10.1007/s12020-020-02481-4

18. Jayasena CN, Nijher GM, Chaudhri OB, Murphy KG, Ranger A, Lim A, et al. Subcutaneous injection of kisspeptin-54 acutely stimulates gonadotropin secretion in women with hypothalamic amenorrhea, but chronic administration causes tachyphylaxis. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Nov;94(11):4315–23. https://doi.org/10.1210/jc.2009-0406

19. Chan YM, Lippincott MF, Butler JP, Sidhoum VF, Li CX, Plummer L, et al. Exogenous kisspeptin administration as a probe of GnRH neuronal function in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Dec;99(12):E2762–71. https://doi.org/10.1210/jc.2014-2233

20. Rhie YJ, Lee KH, Eun SH, Choi BM, Chae HW, Kwon AR, et al. Serum kisspeptin levels in korean girls with central precocious puberty. J Korean Med Sci. 2011 Jul;26(7):927–31. https://doi.org/10.3346/jkms.2011.26.7.927

21. Chan YM, Lippincott MF, Kusa TO, Seminara SB. Divergent responses to kisspeptin in children with delayed puberty. JCI Insight. 2018 Apr;3(8):e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109

22. Abbara A, Clarke SA, Dhillo WS. Novel concepts for inducing final oocyte maturation in in vitro fertilization treatment. Endocr Rev. 2018 Oct;39(5):593–628. https://doi.org/10.1210/er.2017-00236

23. Humaidan P, Nelson SM, Devroey P, Coddington CC, Schwartz LB, Gordon K, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome: review and new classification criteria for reporting in clinical trials. Hum Reprod. 2016 Sep;31(9):1997–2004. https://doi.org/10.1093/humrep/dew149

24. Jayasena CN, Abbara A, Comninos AN, Nijher GM, Christopoulos G, Narayanaswamy S, et al. Kisspeptin-54 triggers egg maturation in women undergoing in vitro fertilization. J Clin Invest. 2014 Aug;124(8):3667–77. https://doi.org/10.1172/JCI75730

25. Abbara A, Jayasena CN, Christopoulos G, Narayanaswamy S, Izzi-Engbeaya C, Nijher GM, et al. Efficacy of kisspeptin-54 to trigger oocyte maturation in women at high risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) during in vitro fertilization (IVF) therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Sep;100(9):3322–31. https://doi.org/10.1210/jc.2015-2332

26. Szydełko-Gorzkowicz M, Poniedziałek-Czajkowska E, Mierzyński R, Sotowski M, Leszczyńska-Gorzelak B. The role of kisspeptin in the pathogenesis of pregnancy complications: a narrative review. Int J Mol Sci. 2022 Jun;23(12):6611. https://doi.org/10.3390/ijms23126611

Autoras

MÔNICA DE OLIVEIRA // Mestra em Medicina Interna pela UPE. Preceptora da Residência em Endocrinologia e Metabologia do IMIP, Recife/PE. Diretora do Departamento de Endocrinologia Feminina, Andrologia e Transgeneridade da SBEM. Vice-coordenadora do Departamento de Endocrinopatias da Associação Brasileira de Estudos em Medicina e Saúde Sexual (ABEMSS).

LETÍCIA DE ARAÚJO CARVALHO // Graduada em Medicina pela Universidade de Pernambuco (UPE). Residência em Clínica Médica no Hospital Agamenon Magalhães (HAM), Recife/PE. Residência em Endocrinologia e Metabologia no Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira (IMIP), Recife/PE. Membro Titular da SBEM.

MARIA ISABEL BARBOSA BEZERRA // Graduada em Medicina pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Residência em Clínica Médica no Hospital Mestre Vitalino (HMV), Caruaru/PE. Residência em Endocrinologia e Metabologia no IMIP, Recife/PE. Membro Titular da SBEM.

RENATA FIGUEIREDO BEZERRA DE MELLO // Graduada em Medicina pela Faculdade Pernambucana de Saúde (FPS). Residência em Clínica Médica no Hospital Metropolitano Norte Miguel Arraes (HMA), Paulista/PE. Residência em Endocrinologia e Metabologia no IMIP, Recife/PE. Membro Titular da SBEM.

Como citar a versão impressa deste documento

Oliveira M, Carvalho LA, Bezerra MIB, Mello RFB. Kisspeptina e reprodução feminina. In: Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia; Carvalho GA, Czepielewski MA, Meirelles R, organizadores. PROENDÓCRINO Programa de Atualização em Endocrinologia e Metabologia: Ciclo 15. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 11–34. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 4).