Tratamento do Diabetes MelLitus Tipo 2 com Novas Opções Terapêuticas: incretinas e efeito duaL

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• identificar o momento adequado para prescrever análogos de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (em inglês, glucagon-like peptide-1 [AR-GLP-1]).
• discutir a utilização dos medicamentos com efeito dual — polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (em inglês, glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]), em associação com AR-GLP-1;
• explicar a segurança dos novos tratamentos para diabetes mellitus tipo 2 (DM2);
• discutir o tratamento do DM2 para pacientes com sobrepeso e obesidade;
• listar os benefícios além do controle glicêmico em pacientes com DM2 e doença cardiovascular (DCV) estabelecida ou com alto risco cardiovascular e renal.

Esquema conceitual

Introdução

Para o manejo da redução da glicose no DM2, é essencial considerar comportamentos de estilo de vida saudável, educação para o autogerenciamento do diabetes e apoio, prevenção da inércia clínica e determinantes sociais de saúde. A terapia farmacológica deve ser guiada por fatores centrados na pessoa, incluindo considerações sobre as comorbidades e os objetivos do tratamento.¹

A ativação dos receptores GIP e GLP-1 é especialmente atrativa no tratamento do DM2, uma vez que os mecanismos combinados podem aumentar a secreção de insulina e diminuir o consumo de energia, direta e indiretamente, melhorando a sensibilidade à insulina.

Hormônios incretinas

O GIP e o GLP-1 são os hormônios incretinas produzidos nas células K da parte superior (GIP) e nas células L (GLP-1) da parte inferior do intestino delgado.³

Papel fisiológico dos hormônios incretinas

O GLP-1 suprime e o GIP aumenta a secreção de glucagon, ambos de forma dependente de glicose. O GIP desempenha papel fisiológico maior, como uma incretina.² Em pacientes com DM2, o efeito incretina é reduzido, apesar da secreção mais ou menos típica de GIP e GLP-1.³

Enquanto os efeitos insulinotrópicos do GLP-1 são apenas ligeiramente prejudicados no DM2, o GIP perde muito de sua atividade insulinotrópica aguda no DM2, por razões amplamente desconhecidas.³

Além do papel na homeostase da glicose, os hormônios incretinas GIP e GLP-1 têm funções biológicas adicionais. O GLP-1 em concentrações farmacológicas reduz o apetite e, em longo prazo, o peso corporal, e um papel semelhante está evoluindo para o GIP.³

O GIP, mas não o GLP-1, aumenta o armazenamento de triglicerídeos no tecido adiposo branco subcutâneo (SC), não apenas por estimular a secreção de insulina, mas também por interagir com vasos sanguíneos regionais e receptores de GIP nos adipócitos. Esse efeito reduz o depósito de ácidos graxos livres no fígado, pâncreas e fígado, chamado de gordura ectópica.^2,4

O GIP e O GLP-1 desempenham papel na remodelação óssea, favorecendo a formação óssea.⁵ O GLP-1, mas não o GIP, retarda o esvaziamento gástrico, o que reduz os incrementos glicêmicos pós-refeição.¹

A descoberta recente de que os coagonistas do receptor GIP/GLP-1, como a Tirzepatida, têm eficácia superior em comparação aos análogos do receptor de GLP-1 em relação ao controle glicêmico, bem como ao peso corporal, renovou o interesse no GIP, que anteriormente se pensava ser sem qualquer potencial terapêutico.⁴

Contribuições metabólicas hormonais para a regulação da secreção de insulina e glucagon

A Figura 1, a seguir, apresenta três painéis histológicos. No painel central, células α (coradas em vermelho para GIP) e células β (coradas em vermelho para GLP-1) nas ilhotas são destacadas por imunofluorescência.

As células K (GIP) são representadas em vermelho, enquanto as células L (GLP-1) também são destacadas em vermelho por imunoflorescência. As ilhotas pancreáticas são coradas para insulina (em verde) e glucagon (em vermelho). Núcleos celulares são corados em azul-escuro por DAPI.

Os gráficos à direita esquematicamente representam as respostas de insulina (em verde) e glucagon (em vermelho), junto com a curva glicêmica resultante da administração de glicose oral e infusão intravenosa isoglicêmica (em cinza).

Efeito incretina

Juntos, GIP e GLP-1 são responsáveis pelo efeito incretina: uma resposta secretora de insulina duas a três vezes maior do que a glicose oral em comparação à administração de glicose intravenosa.³

Em indivíduos com DM2, o efeito incretina é diminuído ou não está presente. Isso se deve à eficácia reduzida do GIP no pâncreas endócrino e as concentrações reduzidas de GLP-1 estimuladas por refeição em DM2. No entanto, os efeitos insulinotrópicos e glucagonostáticos do GLP-1 são restaurados quando se faz a estimulação farmacológica dos receptores GLP-1, reduzindo significativamente a glicose plasmática.⁶

Os iDPP-4 exercem seus efeitos terapêuticos principalmente por elevação leve a moderada das concentrações de GLP-1, enquanto as concentrações farmacológicas mais elevadas dos análogos do receptor GLP-1 claramente são mais potentes.⁷

Os AR-GLP-1 se tornaram os primeiros medicamentos hipoglicemiantes a reduzir o peso corporal, e alguns já demonstraram fornecer benefícios para a saúde cardiovascular. O GIP e o GLP-1, originalmente caracterizados como hormônios incretina, têm efeitos adicionais, como os seguintes:⁴

• regular o trânsito gástrico;
• ativar a saciedade;
• reduzir a resistência à insulina nas células adiposas.

Terapia com AR-GLP-1

Atualmente, os AR-GLP-1 são administrados por injeção SC ou por via oral (VO). Esses medicamentos⁸

• estimulam a secreção de insulina;
• reduzem a secreção de glucagon de maneira dependente da glicose;
• melhoram a saciedade;
• promovem a perda de peso.

As diferenças estruturais entre os AR-GLP-1 afetam a duração da ação, e sua formulação e dosagem podem afetar a eficácia para redução da glicose e redução de peso, bem como o perfil de efeitos colaterais e efeitos cardiovasculares.⁸

Dulaglutida e Semaglutida são administrados em injeções SC, 1x/semana. A Liraglutida é administrada SC, diariamente, em qualquer horário do dia, sempre no mesmo horário. A Semaglutida oral é administrada 30 minutos antes da primeira refeição, com 120 mL de água.⁸

Os AR-GLP-1 apresentam alta eficácia para baixar a glicose, mas com variação dentro dessa classe de fármacos. Evidências sugerem que o efeito pode ser maior para a Semaglutida 1x/semana, seguido da Dulaglutida semanal e Liraglutida diária e, depois, Exenatida e Lixisenatida, 2x/dia.⁸

Os medicamentos de ação curta, como Exenatida, 2x/dia, e Lixisenatida, apresentam maiores efeitos pós-prandiais, pelo menos após as refeições com as quais eles são administrados. Esses dois AR-GLP-1 não estão sendo comercializados atualmente. Os AR-GLP-1 têm risco mínimo de hipoglicemia, mas podem aumentar o potencial hipoglicêmico da insulina e das sulfonilureias quando combinados com esses medicamentos.⁸

Metanálise que compara os diferentes AR-GLP-1 demonstra que a Semaglutida, 1 mg, SC, 1x/semana, como medicamento com melhor efeito na redução da glicemia e perda de peso, porém a intolerância de efeitos colaterais intestinais e episódios de hipoglicemia foi superior quando comparada a outros AR-GLP-1.⁸

O efeito na redução da glicemia é semelhante quando se compara Semaglutida 14 mg, VO, Liraglutida 1,8 mg, SC, diariamente e Dulaglutida 1,5 mg, SC, semanal. Porém, quando se trata de perda de peso, a Semaglutida 14 mg, VO, é melhor, seguida por Liraglutida 1,8 mg, SC.⁸

Para Semaglutida, a administração por VO é menos eficaz do que a forma SC em termos de redução de hemoglobina glicada (A1C) e peso corporal, mas é significativamente superior à forma SC em termos de episódios de hipoglicemia.⁸

A escolha do AR-GLP-1 apropriado para cada paciente com DM2, para melhorar a eficácia clínica sustentada em longo prazo, deve considerar⁸

• nível de glicemia;
• grau de obesidade;
• tolerância do paciente à substância.

A ativação dos receptores GIP e GLP-1 é atraente em casos de DM2 porque a combinação desses mecanismos⁸

• aumenta a secreção de insulina dependente de glicose;
• diminui o consumo de energia e, direta e indiretamente, melhora a saúde e a função do tecido adiposo branco;
• melhora a sensibilidade à insulina de todo o corpo como consequência desses processos.

A Figura 2A e B apresenta os benefícios pleiotrópicos da terapia agonista do receptor de GIP/GLP-1 no DM2.

Uso de medicamentos com efeito dual

Se a redução adicional da glicemia for necessária apesar da terapia com um AR-GLP-1 de ação prolongada, o uso de uma formulação dual parece ser razoável.

A Tirzepatida é um agonista dual do GIP e AR-GLP-1 que está em desenvolvimento para o tratamento do DM2. Um nível de A1C inferior a 5,7% sem aumento do risco de hipoglicemia não foi considerado atingível com as opções de tratamento atuais. Esse objetivo foi atingido com um perfil de efeitos colaterais relacionados ao trato gastrintestinal semelhante ao relatado com AR-GLP-1 no estudo SURPASS-2.⁴

No estudo SURPASS-2, em 40 semanas, as reduções no nível médio de A1C com Tirzepatida na dose de 5, 10 e 15 mg foram de -2,01, -2,24 e -2,30 pontos percentuais, respectivamente, em comparação com -1,86 ponto percentual com Semaglutida.⁴

Todas as doses de Tirzepatida foram superiores à Semaglutida, com diferenças de tratamento estimadas de -0,15 ponto percentual. Um total de 69 a 80% dos pacientes que receberam Tirzepatida e 64% daqueles que receberam Semaglutida tiveram diminuição no nível de A1C para 6,5% ou menos.⁴

Observou-se que muitos pacientes que receberam Tirzepatida apresentaram perfil lipídico melhorado, bem como pressão arterial melhorada, biomarcadores de sensibilidade à insulina e níveis de enzimas hepáticas.⁴

O estudo SURPASS-4, que compara Tirzepatida com insulina Glargina, incluiu pacientes com risco cardiovascular aumentado, e o estudo SURPASS-CVOT, que está em andamento para comparar Tirzepatida com Dulaglutida, vão fornecer uma avaliação mais abrangente da segurança cardiovascular.⁴

O esquema de escalonamento de doses a cada quatro semanas com pequenos incrementos — 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5 e 15 mg — foi associado a melhor tolerância em relação aos efeitos adversos gatrintestinais.⁴

No final do estudo SURPASS-2, em 40 semanas, as reduções médias no peso corporal com Tirzepatida nas doses de 5, 10 e 15 mg foram de -7,6; -9,3 e -11,2 kg, respectivamente. A redução de 10% do peso corporal ocorreu em 34 a 57% conforme as doses foram aumentadas de 5 a 15 mg, e 15 a 36% dos pacientes perderam 15% do peso corporal.⁴

A Figura 3 demonstra a abordagem multifatorial para redução do risco de complicações do DM.

Segurança dos novos tratamentos para diabetes mellitus tipo 2

Os AR-GLP-1 disponíveis no Brasil, Semaglutida, Liraglutida e Dulaglutida, no geral, são considerados seguros e eficazes quando usados conforme as instruções. No entanto, como todos os medicamentos, eles carregam alguns riscos potenciais e efeitos colaterais.

Os efeitos colaterais geralmente melhoram com o tempo e não costumam ser graves o suficiente para exigir a descontinuação do medicamento. Os efeitos mais comuns com a utilização dos GLP-1 incluem o seguinte:

• náusea;
• vômito;
• diarreia;
• constipação.

Houve algumas preocupações sobre o potencial risco aumentado de pancreatite e câncer pancreático com o uso de AR-GLP-1. No entanto, as evidências são confusas e inconclusivas, e o Food and Drug Administration (FDA) não emitiu aviso ou restrição em relação ao uso. Além disso, os AR-GLP-1 foram associados a casos raros de câncer de tiroide e reações alérgicas. No entanto, o risco geral desses efeitos colaterais é muito baixo.

A revisão sistemática e metanálise¹⁰ realizada por Bays e colaboradores avaliou a incidência de colelitíase associada a AR-GLP-1 em ensaios clínicos randomizados envolvendo mais de 20 mil pacientes. O estudo constatou que a incidência de colelitíase foi de 2,2% em pacientes que receberam AR-GLP-1 em comparação com 1,5% em pacientes que receberam placebo ou outros medicamentos para DM.

O estudo SUSTAIN-6¹¹ constatou que os pacientes tratados com Semaglutida apresentaram maior incidência de complicações da retinopatia diabética — 3,0% — em comparação com os pacientes tratados com placebo — 1,8% — durante um período médio de acompanhamento de 2,1 anos. Os autores observaram que o significado clínico desse achado é incerto, e mais pesquisas são necessárias para entender a relação entre o tratamento com Semaglutida e retinopatia diabética.¹¹

O estudo LEADER, que avaliou a segurança cardiovascular da Liraglutida em pacientes com DM2, encontrou maior incidência de complicações da retinopatia diabética no grupo da Liraglutida em comparação com o placebo durante um período médio de acompanhamento de 3,8 anos. O aumento absoluto do risco foi relativamente pequeno — 3% versus 1,8% no grupo-placebo —, e os autores concluíram que os benefícios da Liraglutida em termos de redução do risco cardiovascular superaram os riscos potenciais.¹²

Por outro lado, algumas referências sugerem potencial efeito protetor dos AR-GLP-1 no desenvolvimento e progressão da retinopatia diabética.^13,14 Há um estudo chamado STEADFAST, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e projetado para avaliar os efeitos da Semaglutida na progressão da retinopatia diabética em pacientes com DM2. Seu objetivo principal é avaliar o efeito da Semaglutida em comparação com o placebo no tempo até a primeira ocorrência de um desfecho composto de complicações da retinopatia diabética, incluindo progressão da retinopatia diabética, hemorragia vítrea, edema macular diabético. Espera-se que os resultados forneçam informações importantes sobre os efeitos potenciais da Semaglutida na progressão da retinopatia diabética.

Uma das principais preocupações de segurança com o uso de Tirzepatida é o risco de hipoglicemia.¹⁴ Outra preocupação de segurança com a Tirzepatida é o risco de efeitos colaterais gastrintestinais, como náusea, vômito e diarreia. Esses efeitos colaterais são mais comuns nas primeiras semanas de tratamento e geralmente desaparecem com o tempo.¹⁵ A Tirzepatida também pode aumentar o risco de certos tipos de câncer, como carcinoma medular da tireoide (CMT) e câncer pancreático.¹⁴

Outras preocupações de segurança com Tirzepatida incluem o seguinte:¹⁵

• risco de pancreatite aguda;
• reações de hipersensibilidade;
• reações no local da injeção.

Benefícios além do controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida ou com alto risco cardiovascular e renal

Para pacientes com DM2 e DCV estabelecida ou com alto risco de DCV, foram realizados vários estudos chamados cardiovascular outcome trial (CVOT) com uso dos AR-GLP-1. O Quadro 1 apresenta os estudos de maneira detalhada.

QUADRO 1

Estudos com AR-GLP-1
ESTUDO	DESCRIÇÃO
LEADER12	Avaliou os resultados cardiovasculares da Liraglutida em pacientes com DCV preestabelecida. Os principais resultados mostraram que a Liraglutida reduziu o risco do endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal — ataque cardíaco — e AVC não fatal em 13% e reduziu a mortalidade por todas as causas em 15%.
SUSTAIN-611	Avaliou pacientes com DCV prévia. Os principais resultados mostraram que a Semaglutida reduziu o risco do endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal em 26% e reduziu a mortalidade por todas as causas em 31%.
REWIND16	Os efeitos da Dulaglutida nos desfechos cardiovasculares foram consistentes em uma ampla gama de subgrupos de pacientes, incluindo aqueles com e sem DCV estabelecida. Os principais resultados do estudo mostraram que a Dulaglutida reduziu o risco do desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal em 12% em comparação ao placebo. Além disso, Dulaglutida reduziu o risco de mortalidade por todas as causas em 15%.

DCV: doença cardiovascular; AVC: acidente vascular cerebral.

Os inibidores de cotransportador de sódio–glicose (SGLT2) também reduzem o risco de eventos cardiovasculares importantes, como:

• infarto agudo do miocárdio (IAM);
• AVC;
• morte cardiovascular.

Os principais resultados do estudo EMPA-REG¹⁵ demonstraram que a Empagliflozina reduziu significativamente o risco do desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal em 14% em comparação ao placebo. Além disso, a medicação reduziu o risco de

• morte cardiovascular em 38%;
• hospitalização por insuficiência cardíaca em 35%;
• mortalidade por todas as causas em 32%.

O estudo DECLARE-TIMI 58¹⁷ observou que a Dapagliflozina atingiu o objetivo primário ao reduzir o risco composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou AVC isquêmico em 17%, em comparação com o placebo, também reduziu o risco do composto de morte cardiovascular ou insuficiência cardíaca em 16%, em comparação com o placebo em população de alto risco e com DCV prévia.

Tanto AR-GLP-1 como os inibidores de SGLT2 demonstraram reduzir o risco de eventos cardiovasculares importantes, como IAM, AVC, hospitalização por insuficiência cardíaca e morte cardiovascular. Esses medicamentos também podem fornecer benefícios para insuficiência renal. Como tal, AR-GLP-1 e inibidores de SGLT2 são frequentemente preferidos em pacientes com DCV em relação a outros agentes redutores de glicose que não apresentam benefícios cardiovasculares ou renais.

A escolha entre esses fármacos para tratamento para adultos com DM2 com DCV estabelecida ou com alto risco de DCV, insuficiência cardíaca e/ou doença renal crônica deve ser fundamentada em vários fatores, incluindo¹

• características individuais do paciente;
• consideração das comorbidades;
• metas de tratamento.

Pacientes com sobrepeso e obesidade: tratamentos indicados para o diabetes mellitus tipo 2

Metanálise de 227 ensaios clínicos randomizados de tratamentos para redução da glicose no DM2 identificou que as alterações de A1C não estavam associadas ao índice de massa corporal (IMC) basal, indicando que pessoas com obesidade podem se beneficiar dos mesmos tipos de tratamentos para diabetes que indivíduos não obesos.¹⁸

Indivíduos com DM2 e sobrepeso ou obesidade podem se beneficiar de magnitudes modestas ou maiores de perda de peso. Perda de peso relativamente pequena — aproximadamente 3 a 7% do peso basal — melhora a glicemia e outros fatores de risco cardiovascular intermediários.¹⁹ Perdas de peso maiores e sustentadas — superiores a 10% — geralmente conferem maiores benefícios, incluindo efeitos modificadores da doença e possível remissão do DM2, e podem melhorar os desfechos cardiovasculares e a mortalidade em longo prazo.^20,21

Medicamentos para o tratamento da obesidade devem ser considerados parte do arsenal terapêutico no tratamento do diabetes quando associado à obesidade. Os seguintes podem ser citados:²¹

• Orlistate;
• Bupropiona/Naltrexona ER;
• Liraglutida (3 mg);
• Semaglutida (2,4 mg).

Homem, 61 anos de idade, compareceu à consulta médica para avaliar o controle do DM2 diagnosticado em agosto de 2006. A queixa principal é a irritabilidade aumentada e a percepção de que a memória está reduzindo.

O paciente não apresenta retinopatia diabética em exame oftalmológico recente. Aponta parestesias nos pés, porém os exames da sensibilidade vibratória e sensibilidade táctil não confirmam presença de neuropatia diabética. Os sintomas de nocturia no paciente são compatíveis com prostatismo. Relata que o sono é reparador e que costuma dormir 5 horas por dia. Apresenta apetite e função intestinal típicos.

Além do tabagismo (20 cigarros/dia há 22 anos), os fatores de riscos cardiovasculares do paciente são os seguintes:

• hipertensão arterial (HAS);
• sobrepeso;
• história familiar de DCV precoce — pai faleceu por IAM aos 49 anos de idade;
• sedentarismo.

Os medicamentos em uso do paciente são Sitagliptina (50 mg) mais Metformina (850 mg), 2x/dia. Ao exame físico, registrou o seguinte:

• peso: 89,8 kg;
• altura: 1,72 m;
• IMC: 30,4 kg/m²;
• PA: 154 × 94 mmHg (D) 144 × 90 mmHg (S);
• frequência cardíaca (FC): 64 bpm.

Os demais exames físicos não apresentaram alteração. Os exames laboratoriais registraram o seguinte:

• A1C: 7%;
• glicose: 106 mg/dL;
• gama-glutamiltransferase (GGT): 80 U/L;
• aspartato aminotransferase (AST): 41 U/L;
• alanino-aminotransferase (ALT): 47 U/L;
• hormônio estimulador da tiroide (TSH): 7,6;
• tiroxina livre (T4L): 1,23 ng/dL;
• vitamina D: 34 ng/dL;
• cálcio (Ca): 9,4 mg/dL;
• fósforo (P): 4,0 mg/dL;
• ácido úrico: 6,3 mg/dL;
• colesterol: 185 mg/dL;
• HDL: 44 mg/dL;
• LDL: 79 mg/dL;
• triglicerídeos: 309 mg/dL;
• albuminúria: 81 mg/g;
• Cr: 0,96 mg/dL;
• taxa de filtração glomerular estimada (TFGe): 90 mL/min/1,73m²;
• ureia: 30 mg/dL.

Conclusão

As disfunções fisiopatológicas envolvidas na intolerância à glicose no DM2 incluem o seguinte:²³

 

• falência das células β;
• resistência à insulina no músculo;
• resistência à insulina no fígado;
• resistência à insulina em adipócitos — aumento da lipólise;
• redução da secreção de incretina e sensibilidade — gastrintestinal;
• aumento da secreção de glucagon — células α;
• reabsorção aumentada de glicose — rim;
• resistência à insulina do SNC resultante da disfunção do neurotransmissor — cérebro.

Os AR-GLP-1 agem corrigindo sete mecanismos envolvidos na fisiopatologia do DM2:¹⁶

• aumentando a secreção de insulina;
• inibindo a secreção de glucagon;
• reduzindo a redução da produção hepática de glicose;
• corrigindo disfunções na produção de incretinas gastrintestinais;
• promovendo um efeito no SNC que leva à supressão do apetite e perda de peso;
• aumentando a sensibilidade muscular à insulina;
• aumentando a sensibilidade hepática à insulina.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: B

Comentário: Tanto para o GIP quanto para o GLP-1, foram observados efeitos benéficos sobre complicações cardiovasculares e distúrbios neurodegenerativos do SNC, apontando para o potencial terapêutico que vai além de melhorar as complicações do DM. A descoberta recente de que os coagonistas do receptor GIP/GLP-1, como a Tirzepatida, têm eficácia superior em comparação aos análogos do receptor de GLP-1 em relação ao controle glicêmico, bem como ao peso corporal, renovou o interesse no GIP, que anteriormente se pensava não ter qualquer potencial terapêutico.

Atividade 2 // Resposta: A

Comentário: A ativação dos receptores GIP e GLP-1 é atraente porque a combinação desses mecanismos aumenta a secreção de insulina dependente de glicose, diminui o consumo de energia e, direta e indiretamente, melhora a saúde e a função do tecido adiposo branco e, subsequentemente, a sensibilidade à insulina de todo o corpo. O GLP-1 suprime e o GIP aumenta a secreção de glucagon, ambos de forma dependente de glicose. O GIP desempenha papel fisiológico maior como uma incretina. O GLP-1, mas não o GIP, retarda o esvaziamento gástrico, portanto a náusea é um efeito adverso reduzido com o uso de agonistas duais de GLP-1 e GIP.

Atividade 3 // Resposta: B

Comentário: A Semaglutida VO é administrada 30 minutos antes da primeira refeição, com 120 mL de água, e seu efeito é inferior à forma SC em termos de redução de HbA1c e peso corporal, mas é significativamente superior à forma SC em termos de episódios de hipoglicemia. A metanálise que compara os diferentes AR-GLP-1 mostra a Semaglutida 1 mg, SC, 1x/semana, como o fármaco com melhor efeito na redução da glicemia e perda de peso, porém a intolerância aos efeitos colaterais intestinais e episódios de hipoglicemia foi maior do que outros AR-GLP-1.

Atividade 4 // Resposta: B

Comentário: Os AR-GLP-1 reduzem a secreção de glucagon de maneira dependente da glicose e melhoram saciedade.

Atividade 5 // Resposta: D

Comentário: É possível que o agonista duplo — receptor de GIP e receptor de GLP-1 —permita que alguns pacientes alcancem glicemia quase normal, com potenciais benefícios em longo prazo. Todas as doses de Tirzepatida foram superiores à Semaglutida, tanto em relação as reduções no nível médio de A1C e redução de peso. Além disso, observou-se que muitos pacientes que receberam Tirzepatida tiveram perfil lipídico melhorado, bem como pressão arterial melhorada, biomarcadores de sensibilidade à insulina e níveis de enzimas hepáticas.

Atividade 6 // Resposta: D

Comentário: O estudo STEADFAST, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, está projetado para avaliar os efeitos da Semaglutida na progressão da retinopatia diabética em pacientes com DM2. Esse estudo está sendo realizado devido ao aumento de risco de retinopatia diabética registrada nos estudos LEADER e SUSTAIN-6.

Atividade 7 // Resposta: D

Comentário: É importante observar que os AR-GLP-1 não são recomendados para uso em indivíduos com histórico de câncer medular de tiroide ou histórico familiar de NEM2.

Atividade 8 // Resposta: D

Comentário: A farmacoterapia da obesidade é eficaz como adjuvante da nutrição, atividade física e aconselhamento comportamental para pessoas com DM2 e IMC igual ou superior a 27kg/m². Uma metanálise de 227 ensaios clínicos de tratamentos para redução da glicose no DM2 descobriu que as alterações de A1C não estavam associadas ao IMC basal, indicando que pessoas com obesidade podem se beneficiar dos mesmos tipos de tratamentos para DM do que indivíduos com peso normal. Perda de peso relativamente pequena — aproximadamente 3 a 7% do peso basal — melhora a glicemia e outros fatores de risco cardiovascular intermediários.

Atividade 9 // Resposta: B

Comentário: A escolha entre os fármacos para tratamento para adultos com DM2 com DCV estabelecida ou com alto risco de DCV, insuficiência cardíaca e/ou doença renal crônica deve ser fundamentada em vários fatores, incluindo características individuais do paciente, comorbidades e metas de tratamento.

Atividade 10

Resposta: Apesar de o controle glicêmico estar dentro da meta, o paciente do caso clínico apresenta alto risco cardiovascular e albuminúria elevada. No estudo LEADER, a taxa da primeira ocorrência de morte por DCV, IAM não fatal ou AVC não fatal entre pacientes com DM2 foi menor com Liraglutida do que com placebo. A conduta envolve suspender a Sitagliptina, iniciar Liraglutida SC com dose titulada semanalmente de 0,6; 1,2 até 1,8 mg/1x/dia sempre no mesmo horário; manter metformina 1 g/2x/dia para o tratamento do DM e iniciar Ramipril 10 mg/dia, Rosuvastatina 5 mg/dia e Levotiroxina 25 µg para o tratamento das comorbidades.

Referências

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Autora

SILMARA APARECIDA DE OLIVEIRA LEITE // Diretora Clínica do Centro de Pesquisa Cline Research Center, Curitiba/PR. International Fellowship in Diabetes, IDC, Park Nicollet, Saint Louis Park, Minnesota, EUA. Doutora em Ciências Médicas e Biológicas pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Como citar a versão impressa deste documento

Leite SAO. Tratamento do diabetes mellitus tipo 2 com novas opções terapêuticas: incretinas e efeito dual. In: Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia; Carvalho GA, Czepielewski MA, Meirelles R, organizadores. PROENDÓCRINO Programa de Atualização em Endocrinologia e Metabologia: Ciclo 15. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 103-26. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 4).