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Uso de inibidores da aromatase para potencializar o crescimento infantil

Autores: Latife Salomão Tyszler, Juliana Elmor Mainczyk

epub-BR-PROENDOCRINO-C15V4_Artigo5

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

discutir o mecanismo de ação e classificação dos inibidores da aromatase (IAs);
identificar os pacientes pediátricos com indicação para uso de tratamento com IAs;
reconhecer o melhor momento para iniciar a terapia com IAs;
descrever os possíveis efeitos colaterais dos IAs.

Esquema conceitual

Introdução

A baixa estatura é uma das causas mais comuns de encaminhamento de crianças para o endocrinologista pediátrico. Além dos fatores fisiológicos envolvidos no crescimento, fatores psicológicos também devem ser considerados, uma vez que a baixa estatura na infância pode ter consequências como baixa autoestima, desempenho escolar prejudicado e dificuldades nos relacionamentos.

A melhor compreensão da fisiologia do crescimento e do papel do estrogênio na placa de crescimento contribuindo para o avanço da idade óssea (IO), abriu caminho para uma nova classe de medicamento: os IAs. Esses fármacos são capazes de bloquear a conversão de andrógenos em estrógenos e, assim, retardam a maturação epifisária, resultando em mais tempo para o crescimento linear.

Essa descoberta fez crescer o interesse e a utilização do fármaco como uma terapia eficaz para melhorar o crescimento de crianças com baixa estatura e motivou questionamentos como:

é possível mudar a estatura genética de um indivíduo?
para quem os IAs são indicados?
quais as consequências para o crescimento e para o paciente?
os efeitos colaterais dos IAs são mínimos?
os resultados são expressivos?

Partindo dessas indagações, a literatura sobre o uso de IAs em crianças é revisada. Ao longo deste capítulo, abordam-se detalhadamente sobre essa classe medicamentosa:

farmacocinética;
mecanismo de ação;
indicação.

Crescimento estatural

Aproximadamente 87% da altura final adulta é alcançada antes do início da puberdade.¹ Assim, uma vez firmado o diagnóstico de baixa estatura é indicado o tratamento com hormônio do crescimento (em inglês, growth hormone [GH]), que deve ser iniciado precocemente. Entretanto, não é incomum que haja pacientes com crescimento inferior a -2 desvios-padrão (DPs) para altura que já iniciaram a puberdade. Nessa situação, a maturação óssea está avançando e a janela de tempo para tratamento com GH está reduzida, comprometendo a resposta final do tratamento.

Quando se fala em crescimento estatural e altura final atingida, deve-se lembrar que o órgão efetor do crescimento é o osso e que, dependendo do grau de maturação da placa de crescimento, há maior ou menor potencial para continuar a crescer em estatura.²

O estrogênio é o grande responsável pela regulação do crescimento, tanto em meninos quanto em meninas, e inibir a ação estrogênica na placa de crescimento pode melhorar a altura final.²

Nos meninos, a produção de estrogênio é resultante da conversão de testosterona para estradiol que ocorre pela ação da aromatase — enzima do citocromo P450 (isoforma CYP19A1) — capaz de catalisar a conversão de androgênios em estrogênios.

A descoberta da mutação do gene da aromatase em 1995 destacou a ação do estrogênio como um dos principais reguladores da maturação óssea, responsável pela completa ossificação da cartilagem de crescimento, resultando na interrupção do crescimento linear.³ Desde então, cresce o interesse por medicações capazes de reduzir a exposição estrogênica na placa de crescimento. Assim, surgiram os IAs, uma nova modalidade terapêutica para crianças com baixa estatura e IO avançada.⁴

O uso dos IAs tem se demonstrado efetivo em prolongar o tempo de crescimento de crianças, entre outras condições, com deficiência de GH, baixa estatura idiopática, atraso constitucional de crescimento e puberdade.²

Crescimento e puberdade

O crescimento e a puberdade estão intimamente relacionados. A puberdade é marcada pelo aumento na frequência dos pulsos de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) pelo hipotálamo, que estimulam a liberação de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) pela hipófise anterior, levando a ativação do eixo hipotálamo–hipófise–gônada.⁵

Esteroides sexuais na puberdade

O aumento dos esteroides sexuais na puberdade leva ao aumento da secreção de GH pelos somatotrofos que, por sua vez, estimulam a geração de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (em inglês, insulin like growth factor [IGF-1]).¹

Durante a puberdade, os níveis de GH e IGF-1 dobram de valor e são os grandes responsáveis pelo rápido crescimento linear, conhecido como estirão puberal.¹

Os esteroides sexuais apresentam duplo efeito sob o crescimento. Inicialmente, estimulam o crescimento, mas, com o avançar da puberdade, observa-se a fusão da placa de crescimento, com desaceleração da velocidade de crescimento até atingir a altura adulta. Em ambos os sexos, o processo é mediado pela ação do estrogênio.¹

As crianças púberes com baixa estatura representam um desafio terapêutico relevante. Na deficiência de GH e outras causas, como baixa estatura idiopática, o tempo de tratamento com GH pode ser significativamente prejudicado pela aceleração da IO causada por esteroides sexuais comprometendo o resultado final. O tempo disponível para o crescimento é limitado, principalmente, para crianças que chegam de maneira tardia ao endocrinologista pediátrico.¹

Nesses casos, há duas opções:

associar o análogo de GnRH (GnRHa) em meninos e meninas com quadro de puberdade precoce ou antecipada;
associar IAs nos meninos.

A Figura 1 ilustra o crescimento na puberdade fisiológica e as alternativas para promoção do crescimento em adolescentes com crescimento atrasado.

GnRH: hormônio liberador de gonadotrofina; GH: hormônio do crescimento; GnRHa: análogo de GnRH; IGF-1: fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; IA: inibidor da aromatase.

FIGURA 1: Crescimento na puberdade fisiológica. // Fonte: Adaptada de Mauras e colaboradores.¹

A conclusão de que é o estrogênio o responsável pela maturação óssea e fechamento da placa de crescimento nos homens surgiu por meio da observação de dois casos. No primeiro deles, Smith e colaboradores relataram o caso de um homem de 28 anos de idade com altura de 204 cm, puberdade completa e IO compatível com 15 anos de idade. O estudo genético revelou mutação homozigótica no éxon 2 do receptor de estrogênio, resultando em insensibilidade ao estrogênio.⁶

O outro caso de alta estatura com IO atrasada foi relato por Morishima e colaboradores. Um homem de 24 anos idade, com 204 cm de altura e IO de 14 anos de idade, diagnosticado com mutação homozigótica no éxon IX do gene da aromatase CYP19 que resulta em deficiência grave de aromatase.⁷

A partir da observação do estudo de Morishima e colaboradores,⁷ iniciaram-se as pesquisas por medicações capazes de reduzir a exposição aos estrogênios na placa de crescimento e, consequentemente, retardar a maturação esquelética durante a puberdade.

Nos meninos, os androgênios são produzidos pelas adrenais e pelos testículos, enquanto o estrogênio é sintetizado pelos tecidos periféricos através da aromatização local dos andrógenos circulantes.⁸ O tecido adiposo é o principal local de aromatização, mas a aromatase pode ser encontrada em outros locais, como:⁹

cérebro;
mama;
placenta;
fígado;
músculo;
osso;
testículos;
pele.

O estrogênio atua na placa de crescimento pela ativação do eixo GH–IGF-1 promovendo a aceleração do crescimento e estimulando os receptores de estrogênio responsáveis pelo envelhecimento da placa de crescimento.¹⁰

O balanço entre proliferação e senescência da placa é o principal determinante do crescimento linear dos ossos longos.¹⁰ Os IAs não só reduzem a concentração de estrogênio localmente, na placa epifisária, como também são capazes de diminuir a secreção do GH e do IGF-1.³

A Figura 2 representa o efeito positivo do estrogênio melhorando a produção do GH durante a puberdade e o efeito negativo da exposição contínua do estrogênio sob o crescimento com fusão da epífise no final da puberdade.¹

GH: hormônio do crescimento; ER-α: receptor-α de estrogênio.

FIGURA 2: Esteroides sexuais com efeitos duplos no crescimento. // Fonte: Adaptada de Mauras e colaboradores.¹

O efeito fisiológico do estrogênio sobre a placa epifisária é mediado pela ativação do receptor-α de estrogênio (em inglês estrogen receptor-α [ERα]).¹

ATIVIDADES

Inibidores da aromatase

O bloqueio da atividade estrogênica exercido pelos IAs foi uma descoberta acidental de que o medicamento antiepiléptico Aminoglutetimida melhorava o resultado clínico de pacientes com câncer de mama. Inicialmente, essa melhora foi atribuída ao bloqueio da esteroidogênese adrenal induzido pelo fármaco.

Posteriormente, Thompson e Siiteri demostraram que a Aminoglutetimida bloqueava a atividade da enzima aromatase e não a esteroidogênese adrenal.¹¹ A aromatase, enzima do citocromo P450 (isoforma CYP19A1), catalisa a conversão de androstenediona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente.³ Desde então, outros compostos foram estudados e demonstraram-se capazes de inibir essa importante enzima.

Atualmente, o uso dos IAs é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de mulheres pós-menopausa com câncer estrogênio-dependente.³

Com base no conceito de que a maturação óssea é a grande limitante do crescimento, os IAs têm sido testados em várias situações em que a altura do paciente é a grande preocupação, como:³

puberdade precoce periférica;
hiperplasia adrenal congênita (HAC);
baixa estatura em crianças e adolescentes.

As intervenções com IAs têm se demonstrado eficazes em melhorar a previsão de altura final.³

Classificação

Os IAs podem ser subdivididos em primeira, segunda e terceira geração e podem ser classificados como:

esteroides — ligam-se a enzima aromatase de forma irreversível;
não esteroides — ligam-se de forma reversível ao grupo heme do citocromo P450.

Os IAs de primeira e segunda geração reduzem a atividade da aromatase em aproximadamente 90%, enquanto os de terceira geração reduzem a atividade da aromatase em mais de 97%, conforme o Quadro 1.

QUADRO 1

INIBIDORES DA AROMATASE: GERAÇÃO E POSOLOGIA
GERAÇÃO	SUBSTÂNCIA	POSOLOGIA	% INIBIÇÃO DA AROMATASE
Primeira	Aminoglutetimida	250 mg, 4x/dia	90,6
Primeira	Testolactona	10 mg/kg, 4x/dia	90,0
Segunda	Formestana	125 mg, 2x/dia	91,9
Segunda	Fadrozol	2 mg, 2x/dia	92,6
Terceira	Anastrozol	1 mg, 1x/dia	97,3
Terceira	Letrozol	2,5 mg, 1x/dia	99,1

// Fonte: Adaptado de Shulman e colaboradores.¹¹

Os IAs não esteroides de terceira geração são os derivados triazólicos, Letrozol e Anastrozol, que apresentam maior potência e meia-vida mais longa, permitindo a administração em única dose diária. Por esse motivo, são as opções de escolha na prática clínica. Em razão da maior potência do letrozol, existe aumento mais acentuado nas concentrações de gonadotrofinas e testosterona quando comparados aos pacientes tratados com anastrozol.³

Indicações clínicas para o uso de inibidores da aromatase na baixa estatura

Em pacientes com deficiência de GH e outras causas de baixa estatura, existem opções terapêuticas além do GH para serem consideradas.¹ Os IAs têm sido utilizados para promover crescimento linear tanto em monoterapia quanto em combinação com GH em meninos nas situações descritas a seguir.

Idade óssea compatível ou atrasada, mas com potencial de altura final limitado

Nesta seção, discutem-se as situações de IO compatível ou atrasada e com potencial de altura final limitado:

atraso constitucional de crescimento e puberdade;
baixa estatura idiopática;
deficiência de GH.

Atraso constitucional de crescimento e puberdade

Nos atrasos constitucionais de crescimento e puberdade, a associação de IAs com a indução puberal com andrógenos é capaz de potencializar o ganho estatural em meninos.¹²

Estudo finlandês demostrou um ganho de 5,1 cm nos meninos tratados com testosterona e letrozol, em comparação ao grupo placebo.¹²

Baixa estatura idiopática

A baixa estatura idiopática é definida como um escore Z de altura abaixo de ≤ -2 DP e sem outra patologia hormonal, esquelética ou sistêmica identificada.¹³

Hero e colaboradores compararam o efeito na altura adulta prevista do IA letrozol com o de placebo em meninos adolescentes com baixa estatura idiopática. Eles constataram que o tratamento por dois anos com letrozol efetivamente atrasou a maturação óssea e melhorou a altura adulta prevista em até 5,9 cm.¹³

Estudos em meninos com atraso constitucional do crescimento, baixa estatura idiopática e deficiência de GH tratados apenas com IA, ou combinados com testosterona ou com GH foram promissores em melhorar o potencial de altura, retardando a fusão epifisária e promovendo o crescimento linear.^1,14

Um estudo comparou a eficácia e segurança da terapia com IAs isoladamente, com GH isoladamente e com associação de GH e IAs no aumento do potencial de crescimento e da altura adulta em meninos púberes com baixa estatura idiopática. Todos os meninos participantes do estudo cresceram durante 24 meses, e as alterações observadas nos grupos submetidos aos três tipos de tratamento foram as seguintes:^1,14,15

somente IAs — apresentou ganho superior a 14 cm;
somente GH — obteve ganho superior a 17,1 cm;
GH e IAs em associação — apresentou ganho superior a 18,9 cm.

A Figura 3A e B apresenta a mudança na altura dos participantes ao longo de 24 meses nos grupos tratados com IA, GH, IA em associação com GH.

IA: inibidor de aromatase. GH: hormônio do crescimento.

FIGURA 3: A) Mudança na altura. B) DP da altura. // Fonte: Adaptada de Mauras e colaboradores.¹

A Figura 4 demonstra o ganho em altura nos participantes do estudo.

IA: inibidor de aromatase. GH: hormônio do crescimento; CDC: ; SDS: ; N: .

FIGURA 4: Ganho em altura nos mesmos três grupos tratados com IA, GH e IA e GH em associação. // Fonte: Adaptada de Mauras e colaboradores.¹

A utilização de IA em monoterapia não é eficaz para promover o crescimento na pré-puberdade.^1,14,15

Deficiência de hormônio do crescimento

Pacientes com deficiência de GH tratados com doses habituais de GH, em geral, atingem uma altura média inferior ao seu alvo genético. A altura final correlaciona-se com os seguintes aspectos:^16,17

idade cronológica do início do tratamento;
DP de altura pré-tratamento;
idade do início da puberdade.

Um dos fatores que podem limitar a altura final é o desenvolvimento puberal durante a terapia com GH, principalmente quando ocorre de forma acelerada, com a rápida fusão epifisária e o término do crescimento linear. Nesses casos, três estratégias podem ser utilizadas para otimizar a altura final:^16,17

aumentar a dose de GH durante a puberdade;
associar terapia com análogos de GnRh para inibir a secreção de gonadotrofinas e esteroides sexuais gonadais em crianças com puberdade precoce;
utilizar IAs em meninos púberes.

Em meninos adolescentes com deficiência de GH tratados com GH, a associação com Anastrozol aumentou o potencial de altura para mais de 4,5 cm após 24 meses e em mais de 6,7 cm após 36 meses de tratamento combinado.^1,14

Idade óssea avançada com comprometimento da altura final

Nesta seção, apresentam-se as situações de IO avançada com comprometimento da altura final:

síndrome de McCune-Albright;
testotoxicose;
HAC.

Síndrome de McCune-Albright

A síndrome de McCune-Albright é uma mutação somática, ativadora da proteína-G, tipicamente, composta pela tríade displasia fibrosa poliostótica, manchas café com leite com bordos bastante irregulares e hiperfunção endócrina.²

A puberdade precoce é a mais comum das manifestações de hiperfunção endócrina. Como em toda puberdade precoce, existe a preocupação com a perda de atura final. O bloqueio da ação estrogênica, atualmente realizado com tamoxifeno, tem demonstrado resultados positivos.²

A utilização de IAs com o objetivo de evitar o avanço de IO deve ser pesado frente a possibilidade virilizante desses fármacos em pacientes do sexo feminino.²

Testotoxicose

Uma ativação constitutiva do receptor de LH faz com que os meninos com testotoxicose entrem em puberdade cedo. Trata-se de puberdade independente de gonadotrofinas. Como parte do tratamento, bloqueadores de receptor androgênico e IAs atuam freando o avanço da IO e reduzindo o prejuízo na estatura final.²

Hiperplasia adrenal congênita

Um dos problemas que se tem observado no tratamento da HAC é a baixa estatura final atingida pelos pacientes. A baixa aderência ao tratamento com corticoides é uma das principais causas, mas não se pode excluir um efeito da própria doença sobre o crescimento.²

Os esquemas terapêuticos que associam baixas doses de glico e mineralocorticoides com bloqueador de receptor androgênico e IAs são boas estratégias para retardar o avanço da IO e permitir melhor crescimento estatural.²

ATIVIDADES

Parâmetros a serem acompanhados ao longo do tratamento

Uma primeira questão quando se pretende utilizar IAs no sexo masculino tem relação com as ações estrogênicas que deixarão de ser realizadas nesse indivíduo bloqueado. Os estrógenos apresentam ampla gama de atuações, anabólicas e cardiovasculares, no tecido ósseo e na integridade do ambiente intragonadal.¹⁵

Os principais eventos adversos associados à deficiência de estrogênio são alterações na densidade mineral óssea (DMO) e no metabolismo lipídico.¹⁵

Estudos demonstram redução na DMO durante o período de tratamento, uma vez que a ação estrogênica no osso está bloqueada. Entretanto, após o fim do tratamento, a DMO é completamente recuperada, equiparando-se a de crianças não tratadas com IAs.²

Os IAs apresentam algum efeito nas concentrações de HDL-colesterol. Em um grupo de adolescentes tratados com letrozol, aos 5 meses de tratamento, ocorreu redução dos níveis de HDL-colesterol, sem posterior redução, mesmo com a continuidade do tratamento. Em um grupo de 31 adolescentes tratados por 2 anos, também houve redução de HDL-colesterol e da massa adiposa, sem interferência na sensibilidade à insulina. Já os LDL-colesterol e os triglicerídeos não parecem ser afetados pelo uso de IAs.²

Em pacientes sob tratamento com IAs é fundamental o acompanhamento do perfil lipídico.²

Com relação à sensibilidade à insulina, não se tem verificado efeito desvantajoso dos IAs sobre esse parâmetro. Durante a administração de IAs, tem se observado redução de níveis de insulinemia, apresentando melhora da sensibilidade insulínica, e não o contrário.²

Uma área de grande interesse está relacionada à preservação da espermatogênese e à motilidade espermática em meninos tratados com IAs, uma vez que durante o tratamento é possível atingir níveis muito elevados de testosterona e gonadotrofinas.¹

O impacto dos IAs na produção e motilidade dos espermatozoides foi estudada em homens jovens, que usaram Anastrozol em combinação com GH por 3 anos. Em comparação com os controles saudáveis da mesma idade, não houve diferença na contagem de espermatozoides ou motilidade, por pelo menos 2 anos após a descontinuação do tratamento.¹

A elevação dos níveis de testosterona também pode causar aumento do hematócrito, que deve ser monitorado ao longo do tratamento. Em razão da metabolização hepática dos IAs, a função hepática também deve ser monitorada de perto. Até o momento, os estudos observaram segurança da medicação para tratamento de meninos, por um período médio de 2 anos.¹

Uso de inibidores da aromatase em meninas

Ao contrário do que ocorre com os meninos, nos quais o uso de IAs retardam a maturação óssea e promovem o crescimento sem comprometer a progressão dos caracteres sexuais, nas meninas, o bloqueio da produção estrogênica durante a puberdade leva à supressão dos caracteres sexuais secundários, com efeitos desconhecidos na maturação óssea e DMO.¹

O aumento esperado da testosterona e androstenediona também pode acarretar acne e hirsutismo indesejáveis. Outra preocupação do tratamento com IAs em pacientes do sexo feminino está relacionada ao aumento da liberação de LH e FSH.¹

O aumento da liberação de LH e FSH é induzido pela ausência da retroalimentação negativa exercida pelo estrogênio. Isso pode resultar na formação de cistos ovarianos, aumentando o risco de torção, o que configura emergência médica.¹

Melhor momento para iniciar O USO de inibidores da aromatase na prática clínica

O tratamento com IAs deve ser considerado em meninos púberes, com baixa estatura (inferior a -2 DP) e IO superior a 12 anos, com a vantagem acelerar o crescimento, preservando e até mesmo acelerando o desenvolvimento puberal.¹

Como o principal objetivo do tratamento é bloquear a conversão de testosterona em estrogênio, o efeito adverso mais esperado é a elevação nos níveis circulantes de androgênios e consequente virilização. Os melhores resultados em relação ao crescimento linear e melhora da altura final foram obtidos em associação com GH.¹

O tratamento com IAs deve durar em média 2 a 3 anos e deve ser suspenso ou não iniciado naqueles meninos que apresentam IO superior a 15 anos, uma vez que o potencial de ganho estatural é pequeno.¹

ATIVIDADES

Paciente, 10 anos de idade, sexo masculino, natural do Rio de Janeiro, chega à consulta acompanhado da mãe, cuja queixa principal é de que o filho não cresce.

Quanto à história da doença atual, a mãe diz ter notado que o filho, a partir de 4 anos de idade, era o menor da turma, não “perdia” roupa, sapato, demorava para crescer e estava sempre abaixo da curva de peso e estatura para idade.

Aos 10 anos, foi encaminhado pelo pediatra para avaliação com endocrinologista pediátrico e foram iniciados os exames investigatórios para baixa estatura. A história gestacional registra

G1P1A0;
pré-natal completo sem intercorrências;
nascido de parto cesáreo a termo (39 semanas);
peso ao nascimento (PN): 3250 g;
comprimento: 49 cm (adequado para idade gestacional [AIG]).

O paciente tem histórico alimentar de aleitamento materno exclusivo até 6 meses de idade e depois introdução alimentar de acordo com a idade. Atualmente, a alimentação é satisfatória.

Na história do desenvolvimento, sentou-se com 7 meses, engatinhou com 9 meses, andou com 1 ano e falou com 1 ano e 3 meses de idade. Apresenta história patológica pregressa de bronquiolite após 30 dias de vida, alergias respiratórias e teste do pezinho expandido regular.

O avô materno tem diabetes; a avó materna, hipertensão arterial (HTA) e dislipidemia. Os avós paternos têm diabetes e hipertensão. A altura da mãe é de 157 cm e a altura do pai é de 175 cm, sendo o alvo genético 172 cm.

Ao exame físico, registrou

peso: 24,2 kg (percentil 3);
estatura: 124,3 cm (inferior ao percentil 3) DP - 2,38;
IMC: 15,7 kg/m² (percentil 25);
tiroide normopalpável, ausculta cardíaca e pulmonar regulares e abdome inocente;
genitália masculina: pré-púbere (G1P1);
impressão: baixa estatura a esclarecer.

Como conduta, foram solicitados exames laboratoriais de rotina para investigação de baixa estatura no paciente do caso clínico. Os resultados são apresentados na Tabela 1.

TABELA 1

EXAMES PARA INVESTIGAÇÃO DE BAIXA ESTATURA DO PACIENTE DO CASO CLÍNICO
EXAMES	RESULTADOS
Imunoglobulina A	154 mg/dL
AC antitransglutaminase IgA	< 1
IGF-1	25 ng/mL (87-453)
IGFBP3	0,98 ng/mL (2,1-7,1)
TGO	25 mg/dL
TGP	21 mg/dL
Ureia	34 mg/dL
Creatinina	0,48 mg/dL
Sódio	149 meq/L
TSH	2,65 µUI/mL (30–4,2)
T4 livre	1,0 ng/dL (0,97–1,67)
Glicemia	85 mg/dL

IGF-1: fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; IGFBP-3: proteína ligadora ao fator de crescimento semelhante à insulina tipo 3; TGO: transaminase glutâmica oxalacética; TGP: Transaminase glutâmica pirúvica; TSH: hormônio estimulador da tiroide; T4: tiroxina. // Fonte: Elaborada pelas autoras.

O gráfico de crescimento à primeira consulta é apresentado na Figura 5.

FIGURA 5: Gráfico de crescimento do paciente do caso clínico à primeira consulta. // Fonte: Adaptada de National Center for Health Statistics.¹⁸

A investigação laboratorial inicial apontou níveis baixos de IGF-1 e proteína ligadora de IGF-1 tipo 3 (IGFBP-3), que motivou a realização de teste provocativo com glucagon para avaliação do eixo hipófise-hipotálamo (Tabela 2) e ressonância magnética (RM) de crânio e hipófise.

TABELA 2

RESULTADO DO TESTE PROVOCATIVO COM GLUCAGON no paciente do caso clínico
Tempo (minutos)	GH (ng/mL)	Cortisol (µg/dL)
90	0,09	5,59
120	0,09	7,08
150	0,09	18,0
180	0,20	10,4

GH: hormônio do crescimento. // Fonte: Elaborada pelas autoras.

Na RM do crânio e hipófise, foram encontrados insinuação da cisterna suprasselar para o interior da sela túrcica, determinando compressão do parênquima hipofisário sobre o assoalho selar, que está reduzido de espessura. Além disso, a RM demonstrou haste hipofisária de difícil individualização e neuro-hipófise tópica. Dessa forma, a suspeita diagnóstica foi de hipopituitarismo, com a conduta iniciada de GH-0,11 UI/kg/dia (~0,03 mg/kg/dia).

Na evolução clínica, durante as consultas de retorno que eram realizadas a cada 4 meses, observou-se ótima resposta ao tratamento com GH. O paciente apresentou melhora da velocidade de crescimento, do DP de altura e da previsão de altura final.

As radiografias de mãos e punhos (IO) eram solicitadas anualmente, permanecendo com atraso constante de 3 anos. As dosagens hormonais de IGF-1 e IGFBP-3 eram requisitadas a cada 4 meses, mantendo-se consistentemente dentro do padrão de referência. As doses eram ajustadas de acordo com o peso em cada consulta.

Aos 12 anos de idade, o paciente apresentou início da puberdade com aumento do volume testicular bilateral, observada ao exame físico, porém sua altura encontrava-se no limite inferior do alvo familiar. A puberdade evolui de forma gradual, mas, nas consultas subsequentes, observou-se uma mudança no padrão de IO, ou seja, a IO começou a se aproximar da idade cronológica, o que prejudicaria sua altura final.

Aos 14 anos de idade cronológica, a IO era de 13 anos segundo o método de Greulich-Pyle. Nesse momento, optou-se por tratamento combinado, com associação do Anastrozol ao GH, para aumentar o tempo de tratamento com o GH.

O objetivo do tratamento era de que o paciente atingisse a altura final dentro do alvo genético. Após o início da terapia combinada, foi possível observar uma estabilização da IO. O tratamento combinado foi mantido por 3 anos.

Aos 17 anos de idade, o paciente encontrava-se com IO de 16 anos, altura de 174 cm, dentro do eu alvo familiar, velocidade de crescimento de 2,3 cm/ano e estágio puberal completo, conforme mostra a Figura 6. Foi decidido, então, pela suspensão do tratamento.

FIGURA 6: Evolução na curva de crescimento do paciente do caso clínico. // Fonte: Adaptada de National Center for Health Statistics.¹⁸

ATIVIDADES

10. Com base no caso clínico apresentado, quais exames são necessários para o acompanhamento do paciente em uso de IA e quais alterações são esperadas?

Confira aqui a resposta

Durante o acompanhamento de pacientes em uso de IA, deve-se solicitar:

hemograma completo: é esperada elevação do hematócrito;
perfil lipídico: pode ocorrer redução nos níveis de HDL;
função hepática: pela metabolização hepática do medicamento, pode ocorrer aumento das transaminases;
testosterona total: é esperada elevação dos níveis de testosterona total, pelo bloqueio da conversão dos andrógenos em estrógenos, associado ao aumento dos níveis de LH e FSH com consequente aumento da síntese e secreção testicular de testosterona.

Resposta correta.

Durante o acompanhamento de pacientes em uso de IA, deve-se solicitar:

hemograma completo: é esperada elevação do hematócrito;
perfil lipídico: pode ocorrer redução nos níveis de HDL;
função hepática: pela metabolização hepática do medicamento, pode ocorrer aumento das transaminases;
testosterona total: é esperada elevação dos níveis de testosterona total, pelo bloqueio da conversão dos andrógenos em estrógenos, associado ao aumento dos níveis de LH e FSH com consequente aumento da síntese e secreção testicular de testosterona.

Durante o acompanhamento de pacientes em uso de IA, deve-se solicitar:

hemograma completo: é esperada elevação do hematócrito;
perfil lipídico: pode ocorrer redução nos níveis de HDL;
função hepática: pela metabolização hepática do medicamento, pode ocorrer aumento das transaminases;
testosterona total: é esperada elevação dos níveis de testosterona total, pelo bloqueio da conversão dos andrógenos em estrógenos, associado ao aumento dos níveis de LH e FSH com consequente aumento da síntese e secreção testicular de testosterona.

Conclusão

A baixa estatura é uma das principais motivações para o encaminhamento ao endocrinologista pediátrico, já que a altura tem sido associada por muitos ao sucesso pessoal e profissional. Na busca por resultados melhores com relação à estatura, vários tratamentos têm sido experimentados, nem sempre com resultados adequados.

O uso de IAs em meninos com baixa estatura tem se apresentado seguro e eficaz para evitar a progressão rápida da IO e melhorar a altura final. Os efeitos colaterais são bem tolerados e não determinam a suspensão do tratamento pelos pacientes.

Os pacientes com deficiência de GH em que se inicia o tratamento tardiamente, o atraso constitucional de puberdade e a testotoxicose são algumas das indicações potenciais desse grupo de medicamentos. Dessa forma, bem indicados, os IAs incorporam-se aos esquemas de tratamento da baixa estatura como boa opção terapêutica.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: A

Comentário: Os pacientes com crescimento inferior a -2 DPs apresentam maturação óssea avançada e a janela de tempo para tratamento com GH está reduzida, comprometendo a resposta final do tratamento. O estrogênio é o grande responsável pela regulação do crescimento, tanto em meninos quanto em meninas, e inibir a ação estrogênica na placa de crescimento pode melhorar a altura final. O uso dos IAs tem se demonstrado efetivo em prolongar o tempo de crescimento de crianças, entre outras condições, com deficiência de GH, baixa estatura idiopática e atraso constitucional de crescimento e puberdade.

Atividade 2 // Resposta: D

Comentário: Aproximadamente 87% da altura adulta é atingida antes da puberdade e, por isso, o tratamento da baixa estatura deve iniciar precocemente. Quem regula a maturação óssea durante a puberdade são os esteroides sexuais; logo, quanto mais avançada a puberdade, maior é o avanço da idade óssea. O tratamento de escolha para tratamento de baixa estatura é o hormônio do crescimento.

Atividade 3 // Resposta: C

Comentário: Em ambos os sexos, é o estrogênio o principal responsável pela fusão da placa de crescimento. O estrogênio é capaz de estimular a síntese e secreção de GH e IGF1.

Atividade 4 // Resposta: B

Comentário: O tecido adiposo é o principal local de aromatização, mas a aromatase pode ser encontrada em outros locais, como cérebro, mama, placenta, fígado, músculo, osso, testículos e pele.

Atividade 5 // Resposta: D

Comentário: O Letrozol é um IA de terceira geração não esteroide.

Atividade 6 // Resposta: D

Comentário: O tratamento com IAs não se mostrou seguro em meninas. O uso de IAs com o objetivo de evitar o avanço da IO deve ser pesado frente a possibilidade de virilização das pacientes do sexo feminino.

Atividade 7 // Resposta: B

Comentário: A testosterona não tem efeito anabólico no osso. O hormônio com ação anabólica no osso em ambos os sexos é o estrogênio.

Atividade 8 // Resposta: B

Comentário: Em pacientes que usam IAs, observa-se redução do HDL-colesterol, sem alteração do LDL.

Atividade 9 // Resposta: C

Comentário: O uso de IAs em meninas durante a puberdade pode resultar na supressão dos caracteres sexuais secundários, afetando a maturação óssea e a DMO. O aumento da testosterona pode causar acne e hirsutismo. Além disso, a ausência da retroalimentação negativa do estrogênio pode levar à liberação aumentada de LH e FSH, potencialmente resultando em formação de cistos ovarianos e aumentando o risco de torção, uma emergência médica.

Atividade 10

RESPOSTA: Durante o acompanhamento de pacientes em uso de IA, deve-se solicitar:

hemograma completo: é esperada elevação do hematócrito;
perfil lipídico: pode ocorrer redução nos níveis de HDL;
função hepática: pela metabolização hepática do medicamento, pode ocorrer aumento das transaminases;
testosterona total: é esperada elevação dos níveis de testosterona total, pelo bloqueio da conversão dos andrógenos em estrógenos, associado ao aumento dos níveis de LH e FSH com consequente aumento da síntese e secreção testicular de testosterona.

Referências

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Autoras

LATIFE SALOMÃO TYSZLER // Endocrinologista Pediátrica e Coordenadora do Ambulatório de Síndrome de Prader Willi do IEDE, Rio de Janeiro/RJ. Chefe do Serviço de Endocrinologia Pediátrica do IEDE, Rio de Janeiro/RJ. Professora Colaboradora e Coordenadora do Curso de Endocrinologia da PUC-Rio. Presidente do Comitê de Endocrinologia Pediátrica da Sociedade de Pediatria do Estado do Rio de Janeiro (SOPERJ). Membro do Comitê de Obesidade Infantil da Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e Síndrome Metabólica (Abeso).

JULIANA ELMOR MAINCZYK // Endocrinologista Pediátrica no Serviço de Endocrinologia Pediátrica do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (IEDE), Rio de Janeiro/RJ. Professora colaboradora da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-Rio). Endocrinologista Pediátrica no Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário Antônio Pedro da Universidade Federal Fluminense (HUAP — UFF).

Como citar a versão impressa deste documento

Tyszler LS, Mainczyk JE. Uso de inibidores da aromatase para potencializar o crescimento infantil. In: Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia; Carvalho GA, Czepielewski MA, Meirelles R, organizadores. PROENDÓCRINO Programa de Atualização em Endocrinologia e Metabologia: Ciclo 15. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 127-51. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 4).