Hipotiroidismo Subclínico

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• identificar as etiologias e fisiopatologias do hipotiroidismo subclínico (hipoS);
• descrever os possíveis comprometimentos no sistema cardiovascular, na neurocognição e na qualidade e expectativa de vida de pacientes com hipoS;
• reconhecer a patogênese do hipoS;
• avaliar diagnósticos diferenciais de hipoS;
• discutir as prováveis complicações do hipoS e os potenciais benefícios em seu tratamento.

Esquema conceitual

Introdução

O hipoS é definido bioquimicamente por concentrações séricas do hormônio estimulante da tiroide (TSH) superiores ao valor de referência, com valores típicos de hormônios tiroidianos (HT). É uma condição muito frequente na prática clínica, representando a disfunção tiroidiana mais comum, afetando mais de 10% da população geral em áreas suficientes em iodo, e é mais prevalente em mulheres e idosos.¹

Conforme o ELSA-Brasil, um estudo de coorte prospectivo que acompanhou adultos de 35 a 74 anos de idade, entre 2012 e 2014, em seis cidades brasileiras, a incidência do hipoS foi de aproximadamente 4% (1,03% ao ano).²

O diagnóstico correto muitas vezes é desafiador, visto que frequentemente ocorrem elevações transitórias de TSH, por alterações fisiológicas ou patologias não tiroidianas, sem, no entanto, significar existência de uma disfunção tiroidiana.¹ Na maioria dos casos, não há sintomatologia, porém estudos de coorte associam o hipoS com efeitos deletérios para saúde cardiovascular, neurocognição, qualidade e expectativa de vida.^3,4

Nesse contexto, também é discutível que o uso de Levotiroxina no hipoS melhoraria esses possíveis desfechos, fazendo com que o tratamento seja um dos tópicos mais controversos sobre a condição.^5-7

Recentemente, alguns ensaios clínicos randomizados (ECRs) foram publicados sobre o tema, trazendo luz sobre as indicações de tratamento em alguns subgrupos específicos, ao demonstrarem ausência de benefício na reposição de Levotiroxina, considerando os desfechos analisados.^5-7 Contudo, a maior parte da literatura sobre a terapêutica do hipoS é proveniente de estudos retrospectivos e com baixa qualidade de evidência, por isso permanecem as incertezas acerca do tratamento.

Hipotiroidismo subclínico

A seguir, serão discutidos aspectos relacionados ao hipoS, como os seguintes:

• fisiopatologia;
• apresentação clínica;
• diagnóstico e manejo;
• manejo em grupos especiais.

Fisiopatologia

Existem doenças não tiroidianas associadas à elevação do TSH, com mecanismos potenciais diversos e, na maioria dos casos, apenas parcialmente esclarecidos.

Na obesidade, por exemplo, há correlação positiva entre os níveis de TSH e o índice de massa corporal (IMC), independentemente dos títulos de autoanticorpos tiroidianos. Não há relação de causalidade confirmada, e as evidências contrariam o senso popular de que o hipotiroidismo seja causa de ganho de peso.⁸ Os mecanismos potenciais envolvem

• alterações nas deiodinases para aumentar a conversão de tetraiodotironina (T4) em triiodotironina (T3) — supostamente um mecanismo de defesa para aumentar o consumo de energia celular, contrabalançando o acúmulo de tecido adiposo;
• aumento compensatório do TSH em resposta à redução da responsividade aos HT;
• expressão de receptores de TSH e HT em adipócitos;
• hiperleptinemia presente em indivíduos com obesidade.⁸

Outra condição bastante frequente associada ao hipoS é a fase de recuperação da síndrome do eutiroideo doente. Nela, em um mecanismo provavelmente protetivo contra o hipercatabolismo em doenças críticas, há redução do T3, nível normal ou diminuído de T4 e TSH, associado ao aumento do T3 reverso (rT3). Pode haver elevações do TSH a valores até 20 mUI/L, com muitos pacientes retornando ao eutiroidismo após finalizado o processo de convalescença.^9,10

A tiroidite de Hashimoto é caracterizada por títulos elevados de antitiroperoxidase (anti-TPO). A positividade do anti-TPO pode ocorrer em até 11% da população geral. Afeta mais comumente as mulheres, e a prevalência aumenta com o envelhecimento. É caracterizada por falência progressiva da função tiroidiana, com ou sem a formação de bócio tiroidiano, secundário à infiltração linfocítica (predomínio de linfócitos B e T tiroide-específicos) e destruição imunomediada da tiroide, com apoptose das células tiroidianas.³

Apresentação clínica

A maioria dos pacientes com hipoS são assintomáticos. Entretanto, alguns indivíduos podem apresentar sinais e sintomas inespecíficos que estão classicamente associados ao hipotiroidismo clínico, como os seguintes:¹

• fadiga e constipação;
• sintomas depressivos;
• alterações em exames complementares, como dislipidemia.

Síndrome metabólica

Metanálise prévia de estudos observacionais também confirmou associação de hipoS com síndrome metabólica. Foram encontradas associações positivas entre o hipoS e risco de¹¹

• obesidade;
• hipertensão arterial sistêmica (HAS);
• hipertrigliceridemia;
• níveis baixos de colesterol HDL.

Outra metanálise de estudos de intervenção que avaliou o impacto do tratamento com Levotiroxina em pacientes com TSH inferior a 10 mUI/L não encontrou diferenças nos níveis de colesterol total, colesterol HDL ou triglicerídeos.¹²

Sintomas depressivos

Sintomas depressivos são historicamente associados ao hipotiroidismo. Um estudo de metanálise recente concluiu que hipotiroidismo clínico e depressão estão fortemente associados — OR de 1,77 (IC 95%; 1,13–2,77) —, enquanto no hipoS essa associação é fraca — OR de 1,13 (IC 95%; 1,01–1,28).¹³

O mesmo estudo mostrou que não há associação entre depressão e autoimunidade tiroidiana (OR 1,24; IC 95%; 0,89–1,74). Em análise pós-hoc, a associação entre o hipotiroidismo foi confirmada em mulheres — OR, 1,48 (95% IC; 1,18–1,85), mas não em homens — OR 0,71 (IC 95%; 0,40–1,25).¹³

Risco cardiovascular e mortalidade

Evidências de metanálises também indicam que existe associação de hipoS com risco cardiovascular e mortalidade.¹⁴ Contudo, ressalta-se que não há ECRs robustos que demonstrem benefício com utilização de Levotiroxina. O tratamento deve ser ponderado de acordo com o risco cardiovascular e a possibilidade de evolução para um hipotiroidismo clínico manifesto. A utilização de Levotiroxina nesses casos pode ocasionar uma tirotoxicose iatrogênica, especialmente em idosos.¹⁵

Diagnóstico e manejo

A avaliação dos níveis séricos de TSH deve ser realizada se houver suspeita de hipotiroidismo ou como estratégia de rastreio para os seguintes grupos específicos de risco:¹

• mulheres com idade superior a 35 anos;
• indivíduos com história pessoal ou familiar de doença tiroidiana, diabetes mellitus tipo 1 (DM1) ou outras doenças autoimunes;
• síndromes de Down e Turner;
• dislipidemia;
• depressão;
• pacientes em uso de lítio ou amiodarona;
• indivíduos com síndrome metabólica e diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Inicialmente, deve-se excluir possíveis causas não tiroidianas de elevação isolada de TSH. Entre as principais, inclui-se a elevação fisiológica do TSH associada ao envelhecimento, à obesidade e à recuperação de pacientes críticos ou hospitalizados.¹

A dosagem do anticorpo anti-TPO pode ser útil na detecção de casos de tiroidite de Hashimoto e apontar para maior chance de progressão para hipotiroidismo clínico posteriormente. O anti-TPO positivo também pode auxiliar na definição diagnóstica de pacientes com obesidade, por exemplo.

A decisão de tratar o hipoS deve ser fundamentada em uma análise dos dados clínicos relevantes, considerando-se a ausência de evidências que comprovem benefícios do tratamento nas manifestações clínicas e nos desfechos desfavoráveis dos pacientes.

No processo de tomada de decisão sobre o tratamento, é essencial avaliar a condição global do paciente, levando em consideração vários aspectos, como estes:

• níveis de TSH;
• idade;
• qualidade de vida (QV):
• presença de comorbidades;
• risco cardiovascular;
• segurança do tratamento;
• preferências pessoais do paciente.

A decisão pode ser ponderada em casos de¹

• aumento progressivo dos níveis de TSH;
• presença de anti-TPO positivo;
• evidência de padrão ultrassonográfico de tiroidite autoimune;
• doença cardiovascular preexistente ou alto risco cardiovascular.

Um teste terapêutico com Levotiroxina por um período mínimo de três meses pode ser realizado em pacientes com sintomas relacionados ao hipotiroidismo; se nenhum alívio dos sintomas for observado após a regularização do TSH, o tratamento deve ser descontinuado. Geralmente, não se excede a dose diária de 50 µg, podendo ser utilizadas doses ainda menores em pacientes com mais idade e comorbidades.⁴

Grupos especiais

Nesta seção, serão abordados aspectos importantes do hipoS relacionados a populações especiais, como:

• gestantes;
• idosos;
• crianças.

Gestantes

Por ser o hipotiroidismo clínico associado ao maior risco de complicações obstétricas e fetais, questiona-se o impacto do hipoS nesses pacientes. A despeito de controvérsias, diversos estudos sugerem risco aumentado de¹⁷

• pré-eclâmpsia;
• nascimento pré-termo;
• descolamento pré-termo de placenta;
• síndrome do desconforto respiratório neonatal;
• perda gestacional;
• comprometimento intelectual do concepto.

Outros estudos argumentam não existir benefício em desfechos obstétricos e neurocognitivos com o uso de Levotiroxina para o hipoS na gestação.¹⁷

O estudo CATS-I, iniciado em 2002, foi o primeiro ECR a investigar o efeito do rastreamento e tratamento do hipotiroidismo durante a gestação na cognição infantil. Foi realizada coleta de sangue em 21.846 gestantes com menos de 16 semanas de idade gestacional (IG) — mediana de 12 semanas —, em 10 centros no Reino Unido e em um centro em Turim, Itália. As gestantes foram definidas como tendo função tiroidiana inferior ao ideal se o T4L fosse inferior a 0,65 mUI/L e/ou TSH superior a 3,65 mUI/L.¹⁸

No ECR, uma função atípica foi detectada em 390 mulheres no grupo em que as medições foram obtidas imediatamente e em 404 no grupo em que o soro foi armazenado, e as medições obtidas logo após o parto. Metade das mulheres que foram rastreadas e testaram positivo foi tratada com 150 µg de Levotiroxina. O QI da prole foi avaliado aos 3 anos de idade, e nenhuma diferença foi encontrada entre aqueles cujas mães foram tratadas ou não.¹⁸

Resultados semelhantes foram obtidos posteriormente em um novo ECR, que incluiu 677 gestantes com hipoS com até 20 semanas de gestação (média de 16,7 semanas), que não encontrou diferenças de QI e em quaisquer outros resultados neurocognitivos aos 5 anos de idade.⁶

A pouca idade das crianças quando testadas nesses grandes ECRs poderia explicar a falta de efeito do tratamento e, por esse motivo, foi realizado o CATS-II. Esse estudo avaliou a cognição das crianças aos 9,5 anos de idade e confirmou o achado prévio do CATS-I, de que a reposição de Levotiroxina durante a gestação não melhora a cognição da prole.¹⁹

Do ponto de vista de desfechos obstétricos e hipoS, uma metanálise de ECRs não demonstrou evidência de benefício da terapia com Levotiroxina, avaliando o seguinte:²⁰

 

• aborto;
• hipertensão gestacional;
• pré-eclâmpsia;
• nascimento pré-termo;
• tipo de parto;
• internação em UTI neonatal.

No mesmo ano, foi realizada uma metanálise Cochrane sobre o tema incluindo 820 mulheres subférteis, que avaliou nascimento pré-termo e taxa de perdas gestacionais e que, em razão da qualidade muito baixa das evidências relatadas, os autores não puderam tecer conclusões.²¹

Recentemente, a Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo), em conjunto com a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM), emitiu um posicionamento com as seguintes recomendações quanto ao hipoS e/ou autoimunidade tiroidiana:¹⁷

• TSH superior a 10 mUI/L é interpretado como hipotiroidismo clínico, independentemente do T4L, que não deve ser solicitado;
• ao detectar hipoS (valores de TSH superiores a 4,0 mUI/L e inferiores ou iguais a 10,0 mUI/L), é indicado o tratamento com Levotiroxina na dose inicial de 1 µg/kg/dia, devendo-se dobrar a dose quando do diagnóstico de hipotiroidismo clínico;
• nos casos com TSH superior a 2,5 e inferior ou igual a 4,0 mUI/L, uma vez havendo condições plenas, deve-se dosar o anti-TPO, que, se positivo, indica o tratamento com Levotiroxina na dose de 50 µg/dia.

Esse posicionamento mais “pró-tratamento” segue a mesma linha das recomendações da American Thyroid Association (ATA). Além disso, as diretrizes da ATA recomendam que mulheres com hipotiroidismo evidente e subclínico ou aquelas com risco de hipotiroidismo (eutiroidianas com anticorpos positivos, pós-hemitiroidectomia ou tratadas com iodo radioativo) devem ser monitoradas com medição de TSH aproximadamente a cada 4 semanas até o meio da gestação.^22,23

Em contrapartida, uma abordagem mais minimalista é sugerida pelo American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), que contraindica o tratamento de hipoS na gestação e se posiciona contrário à realização de testes contínuos para gestantes com hipoS.^22,23

Recentemente, tem-se questionado o antigo paradigma de que a utilização da Levotiroxina em casos de hipoS durante a gestação seria isenta de riscos, o que reduziria as preocupações no processo de tomada de decisão ao se iniciar o tratamento.^24,25

Um estudo de coorte prospectivo prévio polonês avaliou o volume tiroidiano de 245 recém-nascidos (RNs) — 96 de mães com hipotiroidismo e 149 de mães eutiroidianas. A conclusão dos autores foi de que o volume tiroidiano era significativamente menor no concepto de mães que receberam doses mais altas de Levotiroxina. Os resultados levantaram questionamento sobre possíveis impactos negativos no sistema hipotálamo–hipófise–tiroide dos conceptos de mães com hipoS tratadas com Levotiroxina.^24,25

Crianças

Na população pediátrica, o hipoS é uma entidade frequente, sendo o segundo padrão de apresentação mais comum dos hormônios tiroidianos após o eutiroidismo.

As causas mais prevalentes do hipoS em crianças costumam ser as mesmas do hipotiroidismo clínico, principalmente a tiroidite autoimune de Hashimoto, que pode ser associada à cromossomopatias, como síndrome de Down e Turner, bem como secundário ao uso de medicações (por exemplo, lítio e anticonvulsivantes) ou em consequência de obesidade grave. No entanto, em alguns casos, a etiologia pode não ser identificada, definindo o hipoS como idiopático.

A história natural do hipoS parece relacionada à presença ou não de tiroidopatia adjacente à alteração das provas de função tiroidiana, podendo²⁶

• permanecer estável por longos períodos;
• regularizar-se ao eutiroidismo;
• progredir para hipotiroidismo clínico.

A maioria das crianças com hipoS ao longo do tempo evoluem para eutiroidismo ou permanecem com hipoS com taxa de evolução para hipotiroidismo manifesto de até aproximadamente 30%.²⁷

Formas leves de hipoS (TSH entre 5 e 10 mUI/L) sem tratamento com Levotiroxina não parecem estar associadas a prejuízos no crescimento, saúde óssea ou em desfechos neurocognitivos. No entanto, alguns estudos sugerem a presença de atipicidades pró-aterogênicas sutis entre crianças com elevações sutis nos níveis de TSH.²⁸

Por essas razões, embora não haja recomendações de diretrizes para hipoS na população pediátrica até o momento, o tratamento com Levotiroxina não é justificado. Recomendando-se avaliação periódica semestral (ou até mesmo anual, em casos selecionados) das provas de função tiroidiana em crianças e adolescentes com alterações sutis de TSH (entre 5 e 10 mUI/L) quando^25,27

• não apresentam uma etiologia definida;
• são assintomáticas;
• não apresentam bócio e/ou autoanticorpos.

Idosos

Um grupo que merece atenção especial é o da população idosa, visto que muitos acabam recebendo indicação terapêutica para hipoS inadvertidamente.

Um estudo prévio buscou avaliar os valores de referência para o TSH conforme o avançar da idade na população brasileira e sugeriu que os limites superiores ao padrão para o TSH, conforme estrato etário, são de²⁹

• 4,3 mUI/L — entre 20 e 59 anos de idade;
• 5,8 mUI/L — entre 60 e 79 anos de idade;
• 6,7 mUI/L — em idade igual ou superior a 80 anos.

O estudo TRUST, publicado em 2017, foi um importante ECR que avaliou benefícios clínicos do tratamento do hipoS com Levotiroxina em idosos. Foram arrolados 737 adultos com 65 anos de idade ou mais com hipoS persistente; metade dos pacientes recebeu placebo e a outra metade Levotiroxina na dose inicial de 50 μg ou 25 μg (caso o peso fosse inferior a 50 kg ou houvesse doença coronariana).⁷

No estudo, não foram observadas diferenças no escore de sintomas de hipotiroidismo e no escore de cansaço após um ano. Não houve excesso significativo de eventos adversos graves pré-especificados.⁷

Para o tratamento de hipoS em idosos, sugere-se:³⁰

• avaliação individualizada, considerando as características do paciente;
• análise criteriosa dos riscos e dos benefícios para o indivíduo.

Uma mulher de 37 anos de idade, gestante (IG de 6 semanas), apresenta TSH de 3,5 mUI/L (VR: 0,4 a 4,0) em sua primeira consulta pré-natal. Refere que a gestação anterior resultou em aborto espontâneo no primeiro trimestre. A paciente nega antecedente pessoal de hipotiroidismo, hipertiroidismo ou outras comorbidades. A tiroide não demonstrou alterações à palpação.

Conclusão

O hipoS é um diagnóstico bioquímico caracterizado por concentrações séricas persistentemente elevadas de TSH, enquanto os níveis de T4L permanecem dentro da faixa da regularidade. Essa condição é prevalente na prática clínica e representa a disfunção tiroidiana mais comum, podendo afetar uma parcela superior a 10% da população em áreas com adequada oferta de iodo.¹

A correta identificação diagnóstica do hipoS frequentemente representa um desafio, dado que elevações transitórias do TSH podem ocorrer em resposta a alterações fisiológicas, medicamentos ou patologias não relacionadas à tiroide, sem necessariamente denotar a presença de disfunção tiroidiana. Embora muitos casos de hipoS sejam assintomáticos, alguns estudos de coorte associaram essa condição a efeitos adversos sobre a saúde cardiovascular, a neurocognição, a qualidade e a expectativa de vida.^3,4

Os ECRs mais recentes trouxeram contribuições sobre as indicações de tratamento com Levotiroxina em subgrupos específicos e demonstraram ausência de benefícios, quando considerados os desfechos analisados.^5-7

A maior parte do conhecimento disponível acerca da terapêutica do hipoS fundamenta-se em estudos retrospectivos com baixo nível de evidência, o que perpetua as incertezas sobre o manejo mais apropriado. Em uma parcela significativa dos casos de hipoS, uma conduta mais conservadora expectante, sem prescrição de Levotiroxina, com acompanhamento periódico de provas de função tiroidiana, faz-se adequada.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: B

Comentário: A tiroidite de Hashimoto, também chamada de tiroidite crônica autoimune, é a causa mais comum de hipotiroidismo adquirido em área iodossuficiente.

Atividade 2 // Resposta: B

Comentário: A etiologia mais frequente do hipotiroidismo subclínico é a tiroidite de Hashimoto, por isso o primeiro autoanticorpo a ser solicitado para investigação etiológica é o anti-TPO.

Atividade 3 // Resposta: C

Comentário: O aumento da grelina não é encontrado na literatura como um mecanismo propostos para explicar a fisiopatologia do hipotiroidismo subclínico.

Atividade 4 // Resposta: D

Comentário: O hipoS caracteriza-se por TSH elevado com T4 livre normal. Além disso, assim como as demais disfunções hormonais tiroidianas, o hipotiroidismo é mais comum em mulheres. Quando indicado, o tratamento é realizado com Levotiroxina.

Atividade 5 // Resposta: B

Comentário: Para crianças e adolescentes que apresentam elevação progressiva de TSH ou níveis de TSH elevados (superiores a 10 mUI/L), bócio, sintomas de hipotiroidismo e/ou dislipidemia, o tratamento com Levotiroxina do hipoS deve ser considerado. Para alterações de TSH entre 5 e 10 mUI/L, que não apresentam etiologia definida, assintomáticas, ausência de bócio e/ou autoanticorpos, o tratamento com Levotiroxina não é recomendado.

Atividade 6 // Resposta: D

Comentário: O tratamento de escolha para o hipotiroidismo clínico ou subclínico, tanto na gestação como fora dela, é com Levotiroxina.

Atividade 7 // Resposta: B

Comentário: O estudo TRUST, publicado em 2017, foi um importante ECR que avaliou benefícios clínicos do tratamento do hipoS (TSH até 20 mUI/L) com Levotiroxina em idosos. Foram arrolados 737 adultos com 65 anos ou mais com hipoS persistente; metade dos pacientes recebeu placebo e a outra metade Levotiroxina na dose inicial de 50 μg ou 25 μg (caso peso menor de 50 kg ou presença de doença coronariana).

Atividade 8 // Reposta: A

Comentário: Quando o TSH é superior a 2,5 e igual ou inferior a 4,0 mUI/L, uma vez havendo condições plenas, deve-se dosar o anti-TPO, que, se positivo, indica o tratamento com Levotiroxina na dose de 50 µg/dia para a paciente do caso clínico. Os níveis séricos de TSH superiores a 10 mUI/L devem ser interpretados como hipotiroidismo clínico, independente do T4L, que não deve ser solicitado, já que não irá mudar a conduta.

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Referência Recomendada

Crisafulli G, Aversa T, Zirilli G, Pajno GB, Corica D, De Luca F, et al. Subclinical hypothyroidism in children: when a replacement hormonal treatment might be advisable. Front Endocrinol. 2019 Feb;10:109. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00109

Autores

ANITA LAVARDA SCHEINPFLUG // Endocrinologista pela Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS). Mestranda em Endocrinologia na UFRGS.

LEONARDO BARBI WALTER // Endocrinologista pela PUCRS. Mestre em Endocrinologia e Metabologia pelo Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas da UFRGS. Membro da Unidade de Tireoide do HCPA.

KAMILLE GUIDOLIN // Endocrinologista pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA). Mestre em Endocrinologia pela UFRGS.

ANA LUIZA SILVA MAIA // Doutorado em Tireoide e Biologia Molecular pela Universidade de São Paulo (USP) e Harvard University, EUA. Chefe da Unidade de Tireoide do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Professora Titular de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).

Como citar a versão impressa deste documento

Scheinpflug AL, Walter LB, Guidolin K, Maia ALS. Hipotiroidismo subclínico. In: Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia; Carvalho GA, Czepielewski MA, Meirelles R, organizadores. PROENDÓCRINO Programa de Atualização em Endocrinologia e Metabologia: Ciclo 15. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2024. p. 85-102. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 4).