Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• reconhecer o impacto do estudo Women's Health Initiative (WHI) na terapia hormonal (TH) da menopausa;
• listar os hormônios utilizados na terapia hormonal biodêntica (THB);
• identificar as principais características clínicas e bioquímicas dos hormônios atualmente considerados como naturais ou bioidênticos;
• discutir as evidências acerca das formulações que compõem os contraceptivos hormonais e a TH do climatério.

Esquema conceitual

Introdução

São cada vez mais comuns os questionamentos sobre o uso de hormônios naturais, também chamados de hormônios bioidênticos (HBs), na esfera terapêutica feminina.¹ A tendência de se afastar dos hormônios sintéticos e se aproximar daqueles que correspondem especificamente aos hormônios produzidos em humanos é motivada por vários fatores, incluindo um cenário global em direção ao que se rotula como natural.^2,3

Talvez o fator mais significativo que impulsione o aumento do interesse em HBs seja o crescente receio em relação ao uso dos hormônios sintéticos, empregados anteriormente na terapia hormonal (TH) da menopausa. Ao longo das últimas décadas, relatos da mídia sobre os riscos associados à TH convencional, baseados ou não em pesquisas, elevaram o nível de preocupação das pacientes. Em certa medida, isso alterou a abordagem do uso de hormônios.^2,3

Partindo do significado etimológico, o termo natural vem do latim naturālis e tem vários significados e usos. Trata-se de um adjetivo que se refere àquilo que pertence ou é relativo à natureza e, portanto, não envolve a ação humana.⁴

HBs é o termo utilizado na medicina para substâncias hormonais que possuem a mesma estrutura química e molecular encontrada nos hormônios sintetizados naturalmente pelo corpo humano, enquadrando-se aos produtos que contêm, por exemplo, estradiol (E2), progesterona e/ou testosterona.⁴

O termo HBs tem sido explorado indevidamente para designar substâncias modernas e revolucionárias, totalmente diferentes dos compostos usados até o momento. No senso comum, ele se refere às formulações hormonais geralmente produzidas em laboratórios de manipulação que, na prática, são os mesmos hormônios produzidos pela indústria farmacêutica há muitos anos.^4–6

O exemplo mais comum de HB é a molécula de E2, usada sob as formas de gel, adesivo transdérmico e comprimido via oral (VO). Ela está disponível em inúmeros produtos já comercializados, embora o termo “HB” não tenha sido empregado para tais produtos. Ou seja, é um termo diferente usado para as mesmas substâncias.^4–6

Neste capítulo, serão apresentados os principais HBs utilizados na anticoncepção e na TH da menopausa. Além disso, serão discutidos os riscos e os benefícios associados à TH na mulher, bem como a eficácia e a segurança da TH bioidêntica (THB) com produtos manipulados.

Riscos e benefícios da terapia hormonal na mulher

O conjunto de mudanças hormonais da menopausa, principalmente a diminuição nos níveis de estrogênio, tem um grande impacto na vida da mulher. A deficiência estrogênica se relaciona com sinais e sintomas como fogachos, atrofia urogenital e com aumento nos riscos de doença cardiovascular, osteoporose e doença de Alzheimer.⁷

Efeito do estudo Women's Health Initiative

Os benefícios da TH são conhecidos de longa data, porém, o que chamou muita atenção em um passado recente foram os aspectos relacionados aos riscos desse tratamento. Isso ficou muito evidente após os resultados do estudo WHI, patrocinado pelo governo dos Estados Unidos em 2002. O estudo mostrou uma elevação do risco de câncer de mama com o uso da TH convencional, especificamente estrogênios equinos conjugados (EECs), 0,625mg, e acetato de medroxiprogesterona (AMP), 2,5mg.⁸

O estudo WHI foi seguido por um declínio significativo das prescrições de TH por um longo tempo. A partir de então, convencionou-se que a TH deveria ser indicada em casos selecionados, com as menores doses hormonais possíveis e o mínimo tempo necessário para a obtenção do alívio dos sintomas relacionados à menopausa.⁹ Essa ideia restritiva quanto ao uso da TH da menopausa acabou privando muitas mulheres dos benefícios desse tratamento.¹⁰

O WHI foi um enorme ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, envolvendo 27.347 mulheres com idade média de 63 anos. Elas foram divididas da seguinte forma:^8,9

• o grupo-intervenção de mulheres com útero (n — 8.506) usou a formulação de EECs, 0,625mg + AMP, 2,5mg, VO, diariamente, e foi comparado com um grupo-placebo (n — 8.102);
• o grupo-intervenção de mulheres sem útero (n — 5.310) usou EECs, 0,625mg, de forma isolada e foi comparado com um grupo-placebo (n — 5.429).

Em julho de 2002 (com 5,2 anos de seguimento), o National Institutes of Health (NIH), dos Estados Unidos, interrompeu prematuramente o estudo no grupo-intervenção com útero devido ao aumento do risco de câncer de mama com o uso de EECs + AMP (risco relativo [RR] — 1,26; intervalo de confiança [IC] de 95% — 1,00 a 1,59). Não houve aumento de risco no grupo tratado com EECs isoladamente.^8,9

Cumpre assinalar que, apesar das incontáveis qualidades metodológicas, o WHI avaliou mulheres com uma faixa etária bem acima daquela em que rotineiramente se inicia a TH (63 anos versus início da quinta década de vida). Além disso, a formulação usada (EECs + AMP) é bastante distinta das opções empregadas na atualidade.^8,9

A partir do WHI, o temor de determinada formulação, usada em uma faixa etária específica, foi reverberado para praticamente todas as outras formas de TH. Isso teve um impacto negativo no tratamento do climatério e da pós-menopausa por muito tempo.¹⁰

Descontinuidade precoce do tratamento

As pacientes com indicação de TH frequentemente a descontinuam antes que os benefícios em longo prazo sejam evidenciados. Entre um e dois terços das mulheres interrompem o tratamento nos primeiros dois anos, por inúmeros motivos. A maioria dos efeitos colaterais relatados como causa da descontinuidade é atribuída ao componente progestagênico sintético da TH. As queixas mais comuns são:^11–14

• inchaço;
• sensibilidade mamária;
• sangramento irregular.

Razões secundárias para a descontinuação incluem medo de câncer e/ou recomendação de um médico. Ou seja, por muitos rumores e temores, a paciente acaba interrompendo o tratamento antes que os incontáveis efeitos benéficos secundários da TH sejam, de fato, observados.^11–14

Tendo em vista o que foi exposto, observou-se um movimento de muitos profissionais de saúde de iniciar a prescrição de formulações de HBs. O objetivo principal disso é reduzir as preocupações levantadas pelo estudo WHI, principalmente no que se refere ao câncer de mama.⁴

Hormônios utilizados na terapia hormonal bioidêntica

Como já foi dito, HBs são, fundamentalmente, aqueles com moléculas idênticas às de hormônios produzidos endogenamente. No caso da THB, eles incluem^15,16

• estrona (E1);
• E2;
• estriol (E3);
• testosterona.
• testosterona.

As diferenças entre esses hormônios quanto a efeito, riscos e benefícios dependem de vários fatores, incluindo^15,16

• via de administração;
• absorção;
• biodisponibilidade;
• metabolismo;
• afinidade do receptor;
• especificidade do receptor;
• estrutura molecular.

Estrogênios

Os hormônios estrogênicos clássicos são esteroides de 18 carbonos com uma estrutura fenólica no anel A.¹⁸

O E2 é a principal forma fisiologicamente ativa de estrogênio. Além de ter um papel essencial na reprodução, afeta todo o organismo e está envolvido em muitos processos metabólicos. É sintetizado principalmente nos folículos ovarianos em crescimento, no corpo lúteo, na placenta e nas suprarrenais. Há, também, produção no fígado, no endométrio e nos tecidos cerebral, muscular e gorduroso.¹⁸

Durante o ciclo ovulatório, as concentrações séricas de E2 variam da seguinte forma:¹⁸

• fase folicular inicial — 30pg/mL;
• fase pré-ovulatória — 150 a 350pg/mL;
• fase lútea — 100 a 210pg/mL.

Durante a gravidez, os níveis de E2 aumentam em até cem vezes, atingindo concentrações de 20ng/mL no final do terceiro trimestre. Nas mulheres na pós-menopausa, esses níveis geralmente são inferiores a 20pg/mL.¹⁸

A E1 é convertida a partir do E2 de forma reversível (no fígado e no intestino delgado). Ela aumenta após a menopausa, quando as glândulas suprarrenais desempenham um papel mais proeminente do que os ovários na síntese hormonal. Apresenta cerca de 4% da atividade biológica do E2. Uma fonte importante de E1 é a conversão a partir do E2 administrado por VO. Esse hormônio não se acumula nos tecidos-alvo e tem uma meia-vida de 20 a 30 minutos.^2,18,19

O E3 é originado a partir da metabolização do E2 e da E1, sendo o principal metabólito urinário dos estrogênios. É o tipo de estrogênio"mais fraco", pois tem um efeito de ação mais curto do que o E2 e a E1.²⁰ O E3 permanece intacto quando suplementado por VO e, dessa forma, não é convertido em E1 ou E2.²¹ É considerado um subproduto do balanço E2/E1. Esse hormônio tem uma interação muito fraca e rápida com o receptor estrogênico (se dissocia dele em seis horas, enquanto o E2 fica 12 horas ligado). Por causa disso, tem uma atividade biológica muito pobre para fogachos e desprezível para massa óssea.¹⁸

Existe uma dinâmica muito bem equilibrada de conversão mútua entre o 17β-E2, a E1 e os conjugados inativos, como o sulfato de E1 e o sulfato de E2.¹⁸

Mesmo que o E2 seja o estrogênio de importância para a mulher, podem ser encontradas formulações com as formas de estrogênios combinadas entre si. Nos Estados Unidos, são comercializados, por exemplo, o biestrogênio (Bi-est; 20% de E2 e 80% de E3) e o triestrogênio (Tri-est; 10% de E1, 10% de E2 e 80% de E3). Além disso, são encontradas formulações com combinações adicionais de progesterona e testosterona.⁹

Hormônios sintéticos versus hormônios bioidênticos

Existe uma grande variabilidade de efeitos quando HBs (E1, E2 e E3) são comparados com estrogênios não bioidênticos (EE, EECs, dietilestilbestrol). Os estrogênios não bioidênticos tendem a respostas mais acentuadas, por exemplo, no fígado, quando comparados aos estrogênios naturais. Isso pode ser facilmente notado pelo diferente impacto na globulina ligadora dos hormônios sexuais (em inglês, sex hormone-binding globulin [SHBG]) desses dois grupos.²⁴

Por muito tempo, os estrogênios predominantes nas prescrições de TH nos Estados Unidos foram os EECs, com aproximadamente cem estrogênios distintos, principalmente:^4,18

• sulfato de E1;
• equilinas;
• equileninas;
• α-E2.

Todos esses estrogênios ocorrem naturalmente na espécie equina. No composto citado, os estrogênios idênticos aos da mulher são a E1 (49% do total) e o E2 (0,5%; Tabela 1).^4,18

Tabela 1

Composição dos estrogênios equinos conjugados
Composto	Proporção (%)	Potência relativa na vagina (%)	Potência relativa no útero (%)
CEEs	100	38	100
E2-17β	0,56	100	—
E1	49,1	30	32
Equilina	22,8	42	80
17α-di-hidroequilina	13,5	0,06	2,6
17β-di-hidroequilina	1,5	83	200
δ8-E1	3,9	—	—
δ8-E2-17β	—	—	—
E2-17α	3,7	0,11	3,5
Equilenina	2,8	1,3	11,4
17α-di-hidroequilenina	1,6	0,018	1,3
17β-di-hidroequilenina	0,7	0,21	9,4

CEEs: estrogênios equinos conjugados; E2: estradiol; E1: estrona. // Fonte: Adaptada de Kuhl (2005).¹⁸

Além dos CEEs, outro hormônio não bioidêntico largamente usado no dia a dia é o EE, presente na imensa maioria dos contraceptivos orais combinados (COCs). O EE é o primeiro estrogênio semissintético oralmente ativo. Ele foi sintetizado em 1938, a partir de E1, em uma única etapa pela etinilação. A substituição no C17 do esteroide estrano por um grupo etinil proporcionou um estrogênio resistente à degradação. A partir de então, passou a ser largamente comercializado como componente estrogênico dos COCs.^18,25

O EE é absorvido no intestino delgado e atinge um pico cerca de duas horas após sua absorção. Sofre metabolismo extenso no fígado, envolvendo o citocromo P450, isoenzima 3A4. Devido ao efeito da circulação enterepática, um segundo pico é visto horas mais tarde. Na circulação, o EE está quase totalmente ligado à albumina plasmática.^18,25

O EE não é desdobrado para E2. O radical 17α-etinil evita a oxidação do grupo 17β-OH, impedindo a conversão em E2 ou E1. Além disso, esse radical bloqueia a 17β-hidroxiesteroide desidrogenase (17β-HSD; ativada pelos progestagênios), o que reduz sensivelmente a taxa de spotting dos contraceptivos hormonais. O EE apresenta um rápido aumento após a administração VO (pico em 1,5 a 3 horas) e é metabolizado no intestino e no fígado; 98,5% circula ligado à albumina (sem afinidade com a SHBG) e apenas 1% permanece com porção livre.¹⁸

Vias de administração

Conforme exposto, os HBs, particularmente os estrogênios, são largamente usados e bem conhecidos pelo ginecologista. Entre as diversas alternativas terapêuticas com estrogênios, a VO é a mais utilizada, devido ao custo acessível e à comodidade.²⁶ No entanto, vale lembrar que, após a absorção intestinal, o fenômeno da primeira passagem desses compostos pelo fígado induz o aumento da síntese de várias proteínas, que pode levar a diferentes estados, como mostrado a seguir:²⁷

• SHBG — redução da biodisponibilidade de esteroides sexuais;
• fatores de coagulação — hipercoagulabilidade;
• angiotensina — aumento pressórico.

Esses efeitos não são observados na via transdérmica, considerada mais fisiológica.²⁸ Com relação ao perfil lipídico, observam-se redução do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (em inglês, low density protein [LDL]) e aumento do colesterol de lipoproteína de alta densidade (em inglês, high density protein [HDL]), particularmente da fração HDL2, que é associada à cardioproteção. Contudo, há uma discreta elevação dos triglicérides por essa via.^29,30 A reposição estrogênica pela via transdérmica não apresenta a primeira passagem hepática, o que evita os efeitos indesejáveis na coagulação e na pressão arterial (PA), embora não favoreça o perfil lipídico.³¹

Relação estrona/estradiol

A utilização da via transdérmica, do ponto de vista fisiológico, propicia concentrações plasmáticas mais estáveis de E2 e reduz sua conversão em E1 quando comparada à rota oral.³¹ As formulações de HBs, na via oral, são convertidas predominantemente em E1, cuja atividade biológica é menor do que a de E2.¹⁸

Doses e esquemas de uso

As dosagens de estrogênio oral variam e têm dependência individual. No geral, o uso diário de 1mg de E2 mantém níveis séricos próximos a 50pg/mL, como o que é observado no início da fase folicular do ciclo ovulatório. Esses níveis tendem a se elevar discretamente após o primeiro mês e se manter estáveis durante o tratamento (Figura 3).^18,26,33

Assim como no caso da administração VO, as doses de HBs via transdérmica e percutânea sofrem variação individual, oscilando entre 50 e 100mcg de 17β-E2, duas vezes por semana (via transdérmica), e 1,2g de gel (dois pumps de 0,6mg) de E2 hemi-hidratado ao dia (via percutânea).³⁴

Na anticoncepção, os estrogênios naturais são administrados basicamente pela VO e pela via injetável:

• VO:
  • E2, 1,5 mg, no esquema cíclico 24/4, associado a acetato de nomegestrol, 2,5mg;³⁴
  • valerato de E2, 1 a 3 mg, no esquema quadrifásico, associado a dienogeste;³²
• via intramuscular (IM):
  • valerato de E2, 5mg, mensalmente, associado a enantato de noretisterona;²⁶
  • cipionato de E2, 5mg, mensalmente, associado a AMP;²⁶
  • enantato de E2, 10 mg, mensalmente, associado a algestona acetofenida.²⁶

Na TH, os estrogênios naturais são comercializados sob a forma de E2 ou valerato de E2. Na VO, podem ser encontrados nas doses de 1 e 2mg. Nas vias percutânea e transdérmica, há o gel de uso diário de E2, na concentração de 0,06% (0,6mg/mL), e os adesivos de uso duas vezes por semana, nas doses de liberação diária de 25, 50 e 100mcg. Há, ainda, o creme vaginal de E3, na dose de 1mg/mL, para o tratamento de sintomas locais da síndrome urogenital atrófica da pós-menopausa.²⁶

O Quadro 1 mostra os estrogênios naturais utilizados na anticoncepção e na TH da menopausa, de acordo com as doses e as vias de administração.

Quadro 1

Principais estrogênios naturais ou bioidênticos usados na prática clínica
Anticoncepção
Apresentação	Estrogênio	Dose	Esquema de uso
Oral	Valerato de E2	1–3mg	Mensal (quadrifásico 26/2)
	E2	1,5mg	Mensal (monofásico 24/4)
Injetável	Enantato de E2	10mg	Mensal
	Valerato de E2	5mg	Mensal
	Cipionato de E2	5mg	Mensal
TH da menopausa
Apresentação	Estrogênio	Dose	Esquema de uso
Oral	E2	1–2 mg	Contínuo
Vaginal	E3	1mg/g	Contínuo
Transdérmica/percutânea	E2 (adesivo transdérmico)	25, 50 ou 100mcg/adesivo	Contínuo
	E2 (gel percutâneo)	0,06mg/dose	Contínuo

E2: estradiol; TH: terapia hormonal; E3: estriol. // Fonte: Elaborado pelos autores.

Testes salivares

Um ponto que gera discussão é o uso de testes salivares para a dosagem de esteroides sexuais, a fim de ajustar as doses empregadas na THB. O motivo defendido é que tais testes possibilitariam a personalização das prescrições conforme as necessidades individuais.^35,36 Contudo, esses testes têm alto custo e não apresentam muita precisão; eles podem sofrer interferência de vários fatores, como o consumo de alimentos picantes.^37,38

Progesterona

No Brasil, a progesterona é encontrada em produtos comercialmente disponíveis sob a forma de óvulos de 200mg, que podem ser usados VO ou, preferencialmente, via vaginal.⁴¹ Esse hormônio circula ligado com baixa afinidade preferencialmente à albumina (80%), e tem meia-vida curta (6 a 42 minutos).¹⁸

Após a administração VO, a progesterona sofre alta metabolização (mais de 30 metabólitos) no fígado e no tubo gastrintestinal, atingindo o pico entre 1 e 2 horas. Por essa via, a dose de 200mg/dia, por 12 a 14 dias mensalmente, previne a hiperplasia endometrial. Doses mais elevadas, como 400mg, podem produzir efeito hipnótico.¹⁸

A administração da progesterona via vaginal gera uma baixa taxa de metabolização e poucos efeitos sedativos. Além disso, promove níveis sistêmicos maiores e mais sustentados em relação à VO, uma vez que o transporte vagina–útero por difusão resulta em liberação sistêmica mais gradual.¹⁸

Não existem, no Brasil, produtos comerciais aprovados com progesterona por meio da via transdérmica. Sendo assim, o uso da progesterona transdérmica fica restrito à forma de creme produzido em farmácias de manipulação. Sob a forma de gel, essa via não apresenta absorção e efeito endometrial satisfatórios, por isso, seu uso não tem respaldo para a proteção endometrial na TH. O uso de 40mg de gel transdérmico diariamente promove uma elevação insignificante no nível sérico de progesterona, atingindo 1ng/mL após 42 dias de uso.⁴²

Didrogesterona

Um progestagênio largamente usado para a proteção endometrial na TH é a didrogesterona.⁴³

A sutil mudança na molécula da progesterona natural traz alguns aspectos positivos, pelos seguintes fatos:⁴³

• não ser termogênica;
• não ser sedativa;
• apresentar efeitos glicocorticoide e androgênico insignificantes;
• ter uma meia-vida adequada para uso terapêutico (5 a 7 horas);
• partir de 5mg, VO, diariamente;
• conferir atrofia endometrial.

Testosterona

No Brasil, não há produtos industrializados para o tratamento da síndrome da insuficiência androgênica na mulher. Portanto, nesse caso, os produtos manipulados são a alternativa terapêutica. A forma mais conhecida é o uso de gel transdérmico à base de testosterona, geralmente com doses que variam de 2 a 3mg diários. Cerca de 10% dessa dose é absorvida, atingindo aproximadamente a produção de testosterona de uma mulher em idade fértil, cerca de 300mcg diários.^44,45

Segurança da terapia hormonal bioidêntica

Com relação à segurança da THB, há algumas publicações importantes. Em uma revisão da literatura de 2006, foram avaliados os tipos de hormônios, as vias de administração e os efeitos da THB nos seguintes aspectos:⁴

• sistema cardiovascular;
• lipídeos;
• resistência à insulina;
• endométrio;
• saúde óssea;
• sintomas vasomotores.

As conclusões foram que a THB é bem tolerada, promove o alívio dos sintomas vasomotores e pode ser mais uma opção para mulheres que necessitem ou prefiram o uso de um tratamento distinto da TH convencional.⁴

Uma interessante revisão comparou a eficácia e a segurança do uso de E2 e progesterona natural micronizada versus TH clássica com EECs e progestagênios em geral. Os resultados vieram em concordância com dados de muitos estudos e ensaios clínicos: a progesterona natural apresentou um perfil mais favorável em relação ao risco de câncer de mama.^46–48

Posicionamentos institucionais sobre a prescrição de produtos manipulados

Em 2014, o American College of Clinical Pharmacology recomendou o uso de THB manipulada como uma opção à TH convencional. Apesar disso, a instituição reconheceu a fragilidade dos estudos existentes e a necessidade de novos ensaios clínicos bem delineados e mais abrangentes para avaliar as potenciais vantagens e desvantagens da THB com produtos manipulados em relação à TH clássica com produtos industrializados.⁴⁹ Por outro lado, o fato de não haver, até o momento, evidências clínicas suficientes de eficácia e segurança fez a FDA não reconhecer a terminologia de THB nem aprovar a presença de alguns esteroides nas formulações.

Na mais recente posição oficial sobre TH da NAMS, em 2012, não foi recomendado o uso de THB com produtos manipulados.⁴⁰ Em 2013, uma publicação do Global Consensus on Menopausal Hormone Therapy se posicionou na mesma direção.⁵⁰ Adicionalmente, o American College of Obstetricians and Gynecologists (Acog) e a American Society for Reproductive Medicine (ASRM) apoiam a posição de que não há dados disponíveis que respaldem a prescrição de composições hormonais manipuladas, sem a padronização efetiva preconizada pelos órgãos nacionais de controle de medicações.^51,52

A literatura científica não disponibiliza muitos estudos randomizados e delineados especificamente para responder a questões de segurança e eficácia das formulações manipuladas de HBs na TH. Têm sido levantadas discussões do ponto de vista ético, com considerações sobre possíveis conflitos de interesses.⁵³

Uma paciente de 51 anos de idade, menopausada há um ano, iniciou a reposição hormonal há nove meses, em razão de ondas de calor intensas, insônia e piora do bem-estar geral. Está utilizando uma associação transdérmica manipulada contendo E2, E3 e progesterona. Há duas semanas, apresenta sangramento vaginal de moderada quantidade. Foi submetida a uma ultrassonografia (USG) transvaginal, que evidenciou o endométrio com espessura de 10mm.

Conclusão

A THB é realizada por meio de hormônios com uma estrutura química idêntica à daqueles naturalmente produzidos pelas mulheres.

Podem ser encontrados muitos produtos industrializados e comercialmente disponíveis contendo o E2 (adesivos transdérmicos, géis percutâneos, comprimidos orais) ou o E3 (via vaginal). Os HBs utilizados na anticoncepção hormonal combinada oral são o E2 e o valerato de E2. Na anticoncepção injetável mensal, utilizam-se o enantato, o valerato e o cipionato de E2.

Testes salivares para quantificar os níveis de esteroides sexuais não devem ser utilizados com o objetivo de individualizar as doses de hormônios administrados. Isso porque eles demonstram imprecisão e não apresentam efetiva correspondência com valores hormonais séricos. O estado clínico é a melhor forma de avaliar a resposta terapêutica.

A progesterona micronizada está disponível sob a forma de óvulos vaginais. A testosterona não está disponível para mulheres no Brasil em produtos industrializados com eficácia comprovada. Nesse caso, pode-se recorrer à manipulação para o tratamento da síndrome da insuficiência androgênica, respeitando as diretrizes disponíveis na atualidade.

O termo “HBs” tem sido utilizado equivocadamente apenas para os hormônios formulados em laboratórios de manipulação. Não há evidências científicas suficientes para sugerir e apoiar as alegações de que as manipulações dos denominados HBs sejam mais seguras ou eficazes para tratar os sintomas vasomotores e a atrofia urogenital associada à síndrome climatérica.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: A

Comentário: São considerados estrogênios bioidênticos aqueles com estrutura molecular semelhante à dos hormônios produzidos pelos ovários, como o 17β-E2, E3 e E1. O valerato de E2 também pode ser considerado um estrogênio natural, pela conversão hepática e liberação do 17β-E2 após a primeira passagem hepática.

Atividade 2 // Resposta: D

Comentário: Os hormônios estrogênicos clássicos, E1, E2 e E3, são esteroides de 18 carbonos com uma estrutura fenólica no anel A. Além do núcleo principal, as três principais formas de estrogênio se diferenciam pela presença de grupo cetona (E1) ou não e pela quantia de grupos OH (dois no E2 e três no E3).

Atividade 3 // Resposta: A

Comentário: O E2 é sintetizado principalmente nos folículos ovarianos em crescimento, no corpo lúteo, na placenta e nas suprarrenais. Contudo, há, também, produção no fígado, no endométrio e nos tecidos cerebral, muscular e gorduroso. A E1 é convertida a partir do E2 de forma reversível (no fígado e no intestino delgado).

Atividade 4 // Resposta: C

Comentário: O EE é um estrogênio sintético usado na maioria das formulações contraceptivas administradas por VO, via transdérmica e via vaginal.

Atividade 5 // Resposta: D

Comentário: A 17β-HSD é uma enzima-chave que atua no endométrio na presença de progestagênios. Ela tem um forte efeito antiproliferativo pela transformação do mais potente estrogênio — o 17β-E2 — em um estrogênio menos potente — a E1. Essa é uma ação típica observada na segunda metade do ciclo endometrial.

Atividade 6 // Resposta: B

Comentário: O 17β-E2 (natural) tem baixa absorção oral e é inativado durante a passagem hepática. Para a melhora da absorção, deve ser micronizado ou administrado em compostos derivados, como valerato de E2.

Atividade 7 // Resposta: C

Comentário: O 17β-E2, em associação ao progestagênio sintético acetato de nomegestrol, é o estrogênio bioidêntico usado na anticoncepção oral.

Atividade 8 // Resposta: B

Comentário: Os estrogênios utilizados na anticoncepção por via IM são classificados como naturais e incluem o enantato, o valerato e o cipionato de E2.

Atividade 9 // Resposta: A

Comentário: A administração da progesterona por via vaginal gera uma baixa taxa de metabolização e pouco efeitos sedativos. Além disso, promove níveis sistêmicos maiores e mais sustentados em relação à VO, uma vez que o transporte vagina–útero por difusão resulta em liberação sistêmica mais gradual.

Atividade 10

RESPOSTA: No caso específico da reposição de testosterona, indica-se uma dosagem após seis semanas do início do tratamento e a cada seis meses, a fim de evitar níveis suprafisiológicos, em razão da variabilidade de absorção individual e da heterogeneidade das farmácias de manipulação.

Atividade 11 // Resposta: D

Comentário: O fato de não haver, até o momento, evidências clínicas suficientes de eficácia e segurança fez a FDA não reconhecer a terminologia de THB nem aprovar a presença de alguns esteroides nas formulações manipuladas. A posição oficial sobre TH da NAMS é de não recomendar o uso de THB com produtos manipulados. Em 2013, uma publicação do Global Consensus on Menopausal Hormone Therapy se posicionou na mesma direção. Adicionalmente, o Acog e a ASRM apoiam a posição de que não há dados disponíveis que respaldem a prescrição de composições hormonais manipuladas, sem a padronização efetiva preconizada pelos órgãos nacionais de controle de medicações.

Atividade 12 // Resposta: B

Comentário: Todas as entidades internacionais ligadas ao estudo do climatério e da TH na mulher consideram como bioidênticas as formulações contendo hormônios naturais idênticos aos produzidos pelo folículo ovariano. As formulações manipuladas podem ser chamadas de customizadas e não são classificadas como bioidênticas. Não há evidências de proteção endometrial efetiva pelo uso de progesterona pela via transdérmica. Sua associação ao uso de estrogênio pode estar relacionada com estados proliferativos endometriais, justificando o sangramento e a espessura endometrial apresentados no caso clínico. Os estrogênios usados na THB incluem: E1; E2; E3.

Referências

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COMO CITAR A VERSÃO IMPRESSA DESTE DOCUMENTO

Machado RB, Bocardo RC, Machado RM. Hormônios bioidênticos no climatério e na anticoncepção. In: Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia; Luz SH, Jármy Di Bella ZIK, organizadores. PROAGO Programa de Atualização em Ginecologia e Obstetrícia: Ciclo 18. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2021. p. 77–102. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 1). https://doi.org/10.5935/978-65-5848-291-8.C0004

DOI

https://doi.org/10.5935/978-65-5848-291-8.C0004