SÍNDROME INFLAMATÓRIA MULTISSISTÊMICA PEDIÁTRICA ASSOCIADA AO SARS-COV-2

Objetivos

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• identificar os sinais e sintomas da síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (SIM-P);
• diagnosticar a SIM-P;
• solicitar os exames para diagnóstico e acompanhamento da SIM-P;
• tratar corretamente a SIM-P.

Esquema conceitual

Introdução

As crianças têm probabilidade muito menor de desenvolver doença grave pelo SARS-CoV-2. A maioria delas cursa com quadro assintomático ou leve, geralmente com febre e tosse, podendo também apresentar sintomas gastrintestinais (diarreia, dor abdominal, náuseas e/ou vômitos), cardiovasculares e cutâneos com maior frequência.^1,2 São sintomas durante a apresentação de SIM-P:

• febre persistente (4 a 6 dias): 100%;
• sintomas gastrintestinais (dor abdominal, vômito e diarreia): 60 a 100%;
• rash: 45 a 76%;
• conjuntivite: 30 a 81%;
• envolvimento de mucosas: 27 a 76%;
• sintomas neurológicos (cefaleia, letargia e confusão mental): 29 a 58%;
• sintomas respiratórios (taquipneia, dispneia): 21 a 65%;
• odinofagia: 10 a 16%;
• mialgia: 8 a 17%;
• edema de mãos e/ou pés: 9 a 16%;
• linfonodomegalia: 6 a 16%.

Em abril de 2020, no auge da pandemia da COVID-19, o National Health Service (NHS) publicou um alerta sobre uma nova apresentação clínica de COVID-19 em crianças: a SIM-P, com possível associação temporal à infecção prévia pelo SARS-CoV-2, confirmada pela história de contato, sorologia ou detecção viral pelo RT-PCR (teste de reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa).^3,4

Os casos de SIM-P ocorrem de 2 a 4 semanas após a infecção por SARS-CoV-2, e a maioria dos pacientes testa positivo para SARS-CoV-2 (RT-PCR, antígeno ou anticorpos na sorologia) ou possui relato de contato próximo com alguém infectado.

Até a publicação deste capítulo, os registros mundiais identificaram que a proporção de casos no sexo masculino foi discretamente maior, com mediana de idade na faixa etária escolar de 7 anos. Ao contrário do que se observa na DK, na SIM-P, são raros os casos descritos na etnia asiática.^5,6

Nos primeiros relatos de SIM-P, as crianças de etnia africana ou afrocaribenha foram as mais frequentemente acometidas.^5–7 O Centers for Disease Control and Prevention (CDC) publicou um estudo com 570 pacientes com SIM-P que mostrou que 41% eram de origem hispânica/latina, 33% afrodescendentes e 13% brancos.^6–8

A fisiopatogenia da SIM-P ainda não está completamente elucidada. Existem diversas teorias descritas para explicar a fisiopatologia da SIM-P, entre elas, a de desregulação imune após a infecção pelo SARS-CoV-2. Segundo essa teoria, os mecanismos fisiopatogênicos possíveis já propostos são os seguintes:

• mimetismo molecular entre antígenos virais e do hospedeiro com reconhecimento de antígenos do hospedeiro (self) por anticorpos ou células T, resultando na ação de autoanticorpos;
• antígenos virais expressos nas células infectadas são reconhecidos por anticorpos ou células T;
• formação de complexos imunes com ativação da cascata da inflamação;
• ação de superantígenos virais que ativam células imunes do hospedeiro.

Além de a ação direta do vírus ter sido demonstrada em vários órgãos, como o pulmão e o coração, o quadro clínico tardio de persistência de hiperinflamação define um quadro de desregulação imune ao agente viral, provavelmente com envolvimento da predisposição genética do hospedeiro.

Na SIM-P, há tanto a desregulação da imunidade inata com liberação exagerada de citocinas como a desregulação da imunidade adaptativa com recrutamento de células T, B e anticorpos.

O quadro clínico da SIM-P pode ter espectro e gravidade variados, podendo ocorrer período febril inflamatório, quadro clínico de DK completa, incompleta ou atípica, choque tóxico e síndrome de tempestade de citocinas (CRS) (do inglês, cytokine release syndrome), que é uma síndrome de ativação macrofágica. O envolvimento cardíaco, especialmente miocárdico, é a manifestação grave mais frequente na SIM-P.

O diagnóstico de SIM-P, baseado nos critérios definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS), deve ser pensado em todo paciente na faixa etária pediátrica de 0 a 19 anos com febre persistente sem outra causa identificada, exposto ao SARS-CoV-2 (RT-PCR/antígeno ou sorologia positiva ou história de contato), com provas de atividades inflamatórias elevadas (velocidade de hemossedimentação [VHS], proteína C-reativa [PCR] ou procalcitonina) e que apresente pelo menos duas outras manifestações, como:⁹

• hipotensão ou choque;
• cardíacas (disfunção miocárdica, pericardite, valvulite, alterações coronarianas, elevação da troponina ou fragmento N-terminal do pró-BNP [NT pró-BNP]);
• sintomas gastrintestinais (diarreia, vômitos ou dor abdominal);
• alterações mucocutâneas (exantema, conjuntivite bilateral não purulenta ou sinais inflamatórios da cavidade oral, mãos ou pés);
• evidência de coagulopatia (tempo de ativação da protrombina [TAP], tempo de tromboplastina parcial [PTT] e D-dímero alterados).

A maioria dos pacientes com SIM-P costuma ter um estado hiperinflamatório, que se manifesta com leucocitose com neutrofilia; elevação de VHS, PCR, procalcitonina, D-dímero e ferritina; hiponatremia e hipertrigliceridemia.

Apesar de as manifestações de maior frequência na SIM-P descritas serem as gastrintestinais, cardíacas, Kawasaki-like (febre, rash, conjuntivite não exsudativa, alterações orais, de extremidades e linfonodomegalia) e choque, podem ocorrer envolvimento respiratório como na COVID-19 aguda grave, alterações neurológicas, serosites e insuficiência renal.^6,7,10

Por ter uma apresentação clínica bastante variável, o grau de suspeição diagnóstica na SIM-P deve ser alto, visando à prevenção da evolução para complicações graves, como o choque cardiogênico e as alterações coronarianas. A avaliação laboratorial busca identificar o comprometimento de órgãos e/ou sistemas, verificar a intensidade do processo inflamatório e auxiliar no diagnóstico diferencial com outras condições e no acompanhamento da resposta terapêutica.

Para a identificação da infecção pelo SARS-CoV-2, tanto a sorologia como a RT-PCR devem ser realizadas. A amostra para sorologia deve ser colhida antes da administração de imunoglobulina intravenosa (IVIG).¹¹

Os exames que visam excluir outras etiologias devem incluir culturas (sangue, urina, líquor e aspirado traqueal, se for o caso), painel viral respiratório e sorologias virais (de acordo com a suspeita clínica/diagnóstico diferencial).¹¹

Para avaliação cardiovascular, é de fundamental importância a realização do eletrocardiograma para avaliar arritmia e alterações isquêmicas e do ecocardiograma bidimensional com doppler. Os principais achados ecocardiográficos são a disfunção ventricular esquerda, as alterações coronarianas (dilatações e/ou aneurismas), a regurgitação mitral e o derrame pericárdico.¹²

A ultrassonografia de abdome ou tomografia computadorizada devem ser solicitadas no caso de dor abdominal intensa. A radiografia de tórax ou tomografia de tórax devem ser realizadas sempre que houver qualquer manifestação respiratória.¹¹

Os principais diagnósticos diferenciais com a SIM-P a serem excluídos são sepse, choque tóxico, escarlatina, endocardite infecciosa, viroses exantemáticas, farmacodermias, doenças reumatológicas — como vasculites, febre reumática e lúpus — e linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH).

O tratamento de suporte de SIM-P deve ser feito de acordo com as manifestações clínicas apresentadas. Nos casos graves que evoluem com choque, são utilizados expansão volêmica, uso de aminas vasoativas e agentes inotrópicos, suporte ventilatório, antibioticoterapia empírica e, em alguns casos, oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).^13–15

É importante lembrar que o paciente pode evoluir de um grupo para o outro, devendo ser reavaliado frequentemente. Cerca de 30 a 80% dos pacientes não respondem ao tratamento com IVIG isolada e podem necessitar de terapia adjuvante com corticoides para controlar a inflamação.^13–15 A antiagregação plaquetária visa prevenir a ocorrência de trombose arterial coronariana, já que a SIM-P, além da DK, cursa com endotelite e, em alguns casos, trombocitose reacional.^13–15

O AAS na dose de 3 a 5mg/kg/dia (dose máxima de 100mg) deve ser usado em pacientes com SIM-P até a normalização das plaquetas e a confirmação de ausência de comprometimento coronariano, com ecocardiogramas seriados após, no mínimo, 4 semanas do diagnóstico. O AAS deve ser evitado em pacientes com história de sangramento ativo, risco hemorrágico ou plaquetopenia (≤80.000/mm³).¹⁴

Os pacientes com aneurismas de coronária com escore Z até 10 devem ser tratados com AAS isolado. Os casos com escore Z maior ou igual a 10 devem receber anticoagulação, além do AAS. A anticoagulação ainda não está bem estabelecida, a não ser em casos de disfunção ventricular importante e grandes aneurismas.¹⁴

Os casos de SIM-P refratários à terapia convencional podem ser tratados com medicamentos biológicos (inibidores de interleucinas 1 e 6 e antifator de necrose tumoral [anti-TNF]), porém não existem estudos até o momento que avaliem a eficácia dessas medicações.¹⁴

Paciente de 7 anos de idade, sexo feminino, apresenta história de febre alta persistente, tosse seca, odinofagia e rouquidão. Foi atendida na emergência e tratada para tonsilite bacteriana com amoxicilina. Evoluiu 2 semanas depois com retorno da febre alta, associada à hiperemia conjuntival, a edema de extremidades, exantema maculopapular não pruriginoso e alteração de mucosa oral.

O ecocardiograma realizado mostrou miocardiopatia dilatada, disfunção miocárdica com fração de ejeção de 38% e insuficiências mitral e tricúspide leves. O pericárdio estava normal, com ausência de vegetações. Apresentava imunoglobulina G (IgG) positiva para SARS-CoV-2. Os exames laboratoriais mostraram:

• hematócrito: 31%;
• hemoglobina: 10g/dL;
• leucócitos: 17.300 (0/3/0/0/4/63/22/8);
• plaquetas: 480.000/mm³;
• ferritina: 2.000ng/mL (valor de referência [VR]: 7–140);
• VHS: 120mm (VR: até 13mm);
• PCR: 56mg/dL (VR: até 1mg/dL);
• CK-MB: 30ng/mL (VR: menor que 5ng/mL);
• CPK: 1.536U/L (VR: 33 a 211U/L);
• transaminase glutâmica-oxaloacética (TGO): 70U/L (VR: até 40U/L);
• transaminase glutâmica-pirúvica (TGP): 89U/L (VR: até 50U/L).

O quadro da paciente é compatível com SIM-P. A clínica inicialmente foi sugestiva de uma infecção viral de vias aéreas superiores, que evoluiu com critérios para SIM-P, como febre, exantema maculopapular, alteração de mucosa oral, hiperemia conjuntival e edema de extremidades, evoluindo posteriormente para inflamação do músculo cardíaco (miocardite com disfunção miocárdica e valvulite). Apresentou sorologia positiva para infecção pelo SARS-CoV-2, confirmando a relação com a infecção viral, e marcadores inflamatórios elevados (PCR, VHS e ferritina).

Adolescente de 14 anos de idade, sexo masculino, iniciou quadro de febre de 38,2ºC, associada à odinofagia, que melhorou com sintomáticos em 4 dias. Após 10 dias da resolução dos sintomas, iniciou dor abdominal recorrente difusa, que melhorava pouco com sintomáticos. Evoluiu com piora da dor, que se tornou mais intensa, contínua e acompanhada de sonolência, hipotensão e retorno da febre alta por 3 dias. A família apresentou quadro respiratório inicial semelhante.

A tomografia de abdome identificou apendicite não supurada e peritonite. O ecocardiograma evidenciou derrame pericárdico. O paciente foi abordado cirurgicamente, sendo drenada grande quantidade de secreção purulenta da cavidade abdominal.

O apêndice apresentava sinais de inflamação, mas não estava supurado. Houve melhora clínica após drenagem, porém o paciente mantinha saturação de oxigênio (SatO₂) de 92 a 93%, mesmo após a realização de imunoglobulina e corticoterapia. Foi realizada angiorressonância, que foi compatível com embolia pulmonar. Na ocasião, apresentava:

• D-dímero: 30.000ng/mL (VR: até 500ng/mL);
• leucócitos: 19.300 (0/0/0/0/4/67/22/7);
• hematócrito: 28%;
• hemoglobina: 9,8g/dL;
• plaquetas: 390.000/mm³;
• PCR: 30mg/dL;
• proteínas totais: 5,6g/dL;
• albumina: 3,3g/dL (VR: >3,5g/dL);
• VHS: 70mm;
• ferritina: 1.000ng/mL;
• sorologia para SARS-CoV-2: positiva.

O quadro do paciente é de SIM-P, já que ele apresentou quadro infeccioso viral e logo depois evoluiu com febre alta por mais de 3 dias, dor abdominal, hipotensão, serosite (pericardite e ascite), marcadores inflamatórios elevados e evidência de coagulopatia.

Terapêutica

Objetivos do tratamento

Para avaliar a resposta ao tratamento, espera-se que o paciente com SIM-P fique afebril por 24 a 36 horas após o término da imunoglobulina. Caso isso não aconteça, é necessária a intensificação do tratamento, e o reumatologista pediátrico deve ser consultado. Os parâmetros inflamatórios devem ser avaliados diariamente.

Para o paciente com SIM-P receber alta, devem ser respeitados os parâmetros clínicos, laboratoriais e de imagem, apresentados a seguir.

Parâmetros clínicos

O paciente com SIM-P deve estar afebril por mais de 48 horas, com melhora do estado geral, sem qualquer tipo de terapia de suporte (por exemplo, oxigenoterapia), boa aceitação da dieta e dos medicamentos por via oral (VO), normalização da função cardíaca (a ser discutido com o cardiologista, pois alguns casos podem persistir com disfunção), ausência de complicações graves e possibilidade de seguimento ambulatorial.¹⁶

Parâmetros laboratoriais

Os marcadores inflamatórios em pacientes com SIM-P devem estar em queda progressiva (PCR, LDH, ferritina e D-dímero), assim como o pró-BNP. A troponina deve estar negativa e o eletrocardiograma sem alterações.¹⁶

O AAS na dose antiagregante plaquetária (3 a 5mg/kg/dia) deverá ser mantido até a reavaliação clínica entre a sexta e a oitava semanas de doença. Além disso, o paciente deve apresentar normalização da contagem de plaquetas e da PCR e um ecocardiograma de controle sem alterações coronarianas.¹⁶

Parâmetros de imagem

Os pacientes com SIM-P que apresentam alterações do BNP e/ou troponina no momento do diagnóstico devem parear esses exames até a normalização. O eletrocardiograma deve ser realizado em todos os pacientes e, na presença de alterações, deve ser repetido conforme a decisão do cardiologista.¹³

Condutas

No caso clínico 1, a paciente foi tratada com imunoglobulina 2g/kg/dose única com infusão em 24 horas (por conta do comprometimento cardíaco), corticoterapia (prednisolona 2mg/kg/dia por 7 dias, com redução de 50% da dose a cada semana conforme melhora clínica e laboratorial) e AAS (3 a 5mg/kg/dia) em dose antiagregante.

No caso clínico 2, o tratamento inicial — após drenagem cirúrgica, antibioticoterapia, suporte ventilatório e hemodinâmico — foi administrar IVIG 2g/kg/dose única, corticoterapia e anticoagulação plena por conta da embolia pulmonar documentada radiologicamente.

Acertos e erros nos casos

O caso clínico 1 mostra o potencial de gravidade da SIM-P, caracterizado por disfunção cardíaca grave devido ao processo inflamatório intenso. A paciente foi prontamente diagnosticada e tratada, o que certamente teve impacto favorável no prognóstico.

Um aspecto interessante no caso clínico 1 é a elevação extrema de ferritina, chegando a 2.000ng/mL. Essa paciente já exibia sinais clínicos e laboratoriais de evolução para CRS, com comprometimento cardíaco e hepático, caracterizado por elevação das enzimas.

Sobre o caso clínico 2, a SIM-P pode cursar com acometimento gastrintestinal grave decorrente do processo inflamatório, podendo mimetizar apendicite aguda. Esse paciente apresentou clínica sugestiva e evoluiu com peritonite.

A sonolência inicial já era um dos sinais de gravidade do caso, o que deveria ter motivado a internação naquele momento. O paciente também apresentou sinais de comprometimento hemodinâmico/ventilatório, caracterizado por hipotensão e hipoxemia (saturação de pulso de oxigênio [SpO₂] menor que 95% em ar ambiente), mantendo saturação baixa mesmo após o início do tratamento.

O grande desafio é que, na faixa etária pediátrica, os sintomas de embolia pulmonar se confundem com outros diagnósticos. Os principais fatores de risco para desenvolvimento de trombose são os seguintes:

• presença de cateter venoso central (membro superior);
• trauma;
• imobilização;
• cirurgia recente;
• uso de contraceptivos orais à base de estrogênio;
• doenças inflamatórias;
• doenças oncológicas;
• cardiopatia;
• desidratação;
• obesidade.

O paciente do caso clínico 2 apresentava vários fatores de risco (cateter venoso central, trauma, imobilização, cirurgia recente e doença inflamatória — SIM-P). Além disso, a imunoglobulina é uma medicação associada à hiperviscosidade e raramente a eventos trombóticos. Porém, o paciente já apresentava sintomas antes do uso do medicamento.

O diagnóstico de embolia pulmonar deve ser estabelecido por meio da angiotomografia de tórax, sempre que possível. Os pacientes alérgicos a iodo podem ser submetidos a outras modalidades diagnósticas, como angiorressonância ou cintilografia V/Q.

Evolução dos pacientes

No caso clínico 1, a paciente apresentou boa resposta clínica, foi acompanhada ambulatorialmente pela reumatologia e cardiologia para desmame do corticoide conforme revisão clínica, laboratorial e ecocardiográfica e evoluiu com recuperação total do quadro, sem sequelas.

No caso clínico 2, o tratamento inicial — após drenagem cirúrgica, antibioticoterapia, suporte ventilatório e hemodinâmico — foi administrar IVIG 2g/kg/dose única, corticoterapia e anticoagulação plena por conta da embolia pulmonar documentada radiologicamente.

Recursos terapêuticos

Orientações terapêuticas

O American College of Rheumatology (ACR)¹³ definiu alguns critérios para internação hospitalar de pacientes com suspeita de SIM-P:

• alteração dos sinais vitais (taquicardia e taquipneia);
• desconforto respiratório;
• déficits neurológicos ou alteração de comportamento (incluindo manifestações súbitas);
• evidência de lesão renal ou hepática (leve);
• elevação expressiva de marcadores inflamatórios (por exemplo, PCR maior ou igual a 10mg/dL);
• alteração de eletrocardiograma, BNP ou troponina.

Apesar das recomendações descritas, sugere-se que todo paciente com suspeita de SIM-P seja hospitalizado, ainda que seja para observação, realização e pareamento de exames laboratoriais, já que a doença possui potencial gravidade e nem sempre será possível garantir o seguimento desses pacientes em âmbito ambulatorial.

O manejo dos pacientes com SIM-P requer a atuação de uma equipe com vários especialistas além do pediatra, incluindo reumatologista, infectologista, cardiologista, intensivista e hematologista, quando necessário.¹³ De forma prática, pode-se dividir o tratamento em etapas, descritas a seguir.

Controle da disseminação da infecção

O paciente só deve ser liberado do isolamento respiratório após ter sido excluída a infecção ativa para que toda a equipe envolvida e outros pacientes próximos não sejam contaminados.

Suporte hemodinâmico

O reconhecimento de sinais de choque é fundamental nos pacientes com suspeita de SIM-P, já que pode estar presente já no início da apresentação da doença. O choque pode ser cardiogênico, distributivo ou misto.¹⁷

Em geral, o choque é cardiogênico (baixo débito por disfunção ventricular esquerda), e observam-se taquicardia, pulso fino e perfusão capilar lenta por conta da vasoconstrição periférica, sendo necessária a introdução de algum agente inotrópico (por exemplo, a adrenalina ou dobutamina).¹⁷

Em pacientes com choque misto, observam-se sinais de vasoplegia (pulsos amplos e vasodilatação compensatória), e a noradrenalina (um vasoconstritor de efeito predominantemente α-adrenérgico) está indicada.¹⁷

O pediatra deve estar atento para o surgimento de arritmias e alterações hemodinâmicas nos pacientes com suspeita de SIM-P. Os diuréticos podem ser necessários, mas devem ser utilizados com cautela. Em casos extremos, com disfunção grave, tem sido relatado o uso da ECMO no manejo desses pacientes.¹⁷

Antibioticoterapia empírica em casos selecionados

A apresentação clínica da SIM-P pode ser muito semelhante aos quadros de sepse. Por esse motivo, o início da antibioticoterapia pode ser necessário até que seja excluída a coinfecção. Os pacientes com SIM-P podem ter manifestações clínicas que se assemelham a quadros infecciosos gastrintestinais, assim como podem ter manifestações cutâneas (eritrodermia) sugestivas da síndrome do choque tóxico. De maneira geral, a antibioticoterapia empírica nesses casos visa à cobertura de germes Gram-positivos e negativos.¹⁵

Um exemplo de esquema empírico para pacientes provenientes da comunidade é a associação da ceftriaxona com a oxacilina. A clindamicina pode ser associada quando há suspeita da síndrome do choque tóxico.¹⁶ Os esquemas diversos de antibióticos empíricos estão descritos, mas a escolha deve ser norteada de acordo com o sítio da infecção e o perfil de resistência antimicrobiana de cada unidade hospitalar.

Tratamento das manifestações inflamatórias

É importante lembrar que o paciente com SIM-P pode evoluir de um grupo para o outro, devendo ser reavaliado com frequência. Cerca de 30 a 80% dos pacientes não respondem ao tratamento com IVIG isolada e podem necessitar de terapia adjuvante com corticoides para controlar a inflamação.¹⁴

Essa observação difere dos pacientes com DK clássica, em que a resistência à IVIG foi observada em menos de 15% dos pacientes.^14,18 Para ajudar a definir o tratamento, pode-se dividir os pacientes em três grupos, de acordo com suas manifestações clínicas: SIM-P isolada, SIM-P com sintomas de COVID-19 grave e SIM-P Kawasaki-like (Figura 1).

Prevenção das manifestações trombóticas

A seguir, serão apresentadas as estratégias para prevenção das manifestações trombóticas na SIM-P.

Anticoagulação

O risco de ocorrência de eventos tromboembólicos em pacientes com SIM-P é maior nos casos graves que apresentam disfunção ventricular esquerda (fração de ejeção <35%) e naqueles com aneurismas coronarianos gigantes (acima de 8mm ou escore Z ≥10).¹³

Esses pacientes devem receber anticoagulação em dose terapêutica com enoxaparina (1mg/kg/dose, a cada 12 horas, por via subcutânea [SC], com o objetivo de atingir atividade do fator anti-Xa entre 0,5 e 1), quando não apresentarem risco hemorrágico maior.¹³

Os pacientes com indicação de anticoagulação terapêutica por diminuição da fração de ejeção (<35%) devem manter o anticoagulante até 2 semanas após a alta hospitalar.¹³ As indicações para anticoagulação por tempo prolongado são as seguintes:¹³

• aneurisma de coronária com escore Z ≥10 (tempo indefinido);
• trombose venosa documentada (tempo mínimo de 3 meses, dependendo da resolução e do sítio);
• disfunção cardíaca ventricular esquerda moderada a grave persistente.

A anticoagulação profilática ainda é um ponto que necessita de estudos, já que não existem evidências (ao contrário da população adulta) de que seu uso previna a ocorrência do tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar) associada ao estado de hipercoagulabilidade da COVID-19.¹⁶

Os adolescentes hospitalizados se aproximam das complicações dos adultos, assim, talvez, a anticoagulação profilática possa ter algum benefício. Outras estratégias não farmacológicas podem ser utilizadas para a prevenção do tromboembolismo venoso em pacientes hospitalizados, como a deambulação precoce (quando possível) e o uso de dispositivos de compressão pneumática.¹⁶

Alguns autores sugerem o uso da anticoagulação profilática em pacientes hospitalizados com infecção pelo SARS-CoV-2 com fatores de risco,¹⁶ como D-dímero acima de 5 vezes o valor máximo de referência e/ou múltiplos fatores de risco (mais de 3 fatores de risco) para tromboembolismo venoso intra-hospitalar (além da infecção pela COVID-19), como:²⁰

• uso de cateter venoso central;
• ventilação mecânica;
• tempo prolongado de internação (maior de 3 dias);
• imobilização prolongada;
• obesidade (IMC >p95);
• doença maligna em atividade;
• síndrome nefrótica;
• fibrose cística agudizada;
• doença falciforme com crise vasoclusiva;
• agudização de doença inflamatória (lúpus, artrite idiopática juvenil ou doença inflamatória intestinal);
• cardiopatia congênita ou adquirida com estase venosa;
• história prévia de evento tromboembólico venoso;
• história de evento tromboembólico venoso em parentes de primeiro grau (antes dos 40 anos de idade ou eventos não provocados — sem fatores de risco evidentes);
• história de trombofilia (deficiência de proteína C, S ou antitrombina III; mutação do fator V de Leiden ou mutação G20210A da protrombina; anticorpos antifosfolipídeos persistentemente positivos);
• púbere ou pós-púbere (mais de 12 anos);
• uso de contraceptivo oral à base de estrogênio;
• pós-esplenectomia;
• hemoglobinopatia.

Antiagregação plaquetária

A antiagregação plaquetária visa prevenir a ocorrência de trombose arterial coronariana, já que a SIM-P, além da DK, cursa com endotelite e, em alguns casos, trombocitose reacional.²¹

O AAS deve ser evitado em pacientes com história de sangramento ativo, risco hemorrágico ou plaquetopenia (≤80.000/mm³).²¹ Os pacientes com aneurismas de coronária com escore Z até 10 devem ser tratados com AAS isolado. Os casos com escore Z ≥10 devem receber anticoagulação, além do AAS, como mencionado.²¹

Prescrição

A prescrição sugerida para o caso clínico 1 é a seguinte:

• internação na unidade de terapia intensiva (UTI) pediátrica;
• repouso no leito;
• dieta zero;
• hidratação venosa;
• IVIG 2g/kg, IV, em 24 horas;
• metilprednisolona 0,8mg/kg, de 12/12 horas, intravenosa (IV) (equivalente a 2mg/kg/dia de prednisona) durante 7 dias, com redução de 50% da dose por semana, de acordo com a resposta clínica e laboratorial;
• AAS 100mg/dia, VO, todos os dias;
• ivermectina 200μg/kg, VO, por 2 dias (profilaxia de estrongiloidíase pelo uso de corticoide);
• monitoração contínua.

A prescrição sugerida para o caso clínico 2 é a seguinte:

• internação na UTI pediátrica;
• repouso no leito;
• dieta zero;
• hidratação venosa;
• IVIG 2g/kg, IV, em 24 horas;
• metilprednisolona 0,8mg/kg, de 12/12 horas, IV (equivalente a 2mg/kg/dia de prednisona) durante 7 dias, com redução de 50% da dose por semana, de acordo com a resposta clínica e laboratorial;
• AAS 100mg/dia, VO, todos os dias;
• ivermectina 200μg/kg, VO, por 2 dias (profilaxia de estrongiloidíase pelo uso de corticoide);
• enoxaparina 1mg/kg, SC, de 12/12 horas (dose terapêutica para tratamento de embolia pulmonar);
• monitoração contínua.

Acompanhamento

Após a alta, o acompanhamento deve ser realizado por equipe multidisciplinar, envolvendo pediatra, cardiologista pediátrico, reumatologista pediátrico e infectologista. A primeira consulta deve ocorrer entre 1 e 2 semanas após a alta, com controle dos exames complementares. Caso tudo esteja bem, uma nova consulta deve ser realizada cerca de 1 mês após a primeira.

Quando alterações forem encontradas, o cardiologista irá definir o momento de reavaliação e a necessidade de outros exames complementares, já que os pacientes com disfunção ventricular e aneurismas coronarianos necessitam de avaliações mais frequentes.¹³

O ecocardiograma deve ser realizado no momento do diagnóstico e repetido a cada 7 a 14 dias e depois a cada 4 a 6 semanas. Esses pacientes devem repetir o ecocardiograma 1 ano após o início dos sintomas com o objetivo de avaliar possíveis alterações (funcionais ou alterações coronarianas, por exemplo).¹³

A ressonância cardíaca tem como objetivo a avaliação funcional do miocárdio, ponderada em T1/T2, mapeamento em T1 com quantificação do volume extracelular e captação de gadolínio.¹³ A angiotomografia de coronárias pode ser utilizada na suspeita de aneurismas distais difíceis de serem avaliados pela ecocardiografia.¹³

Farmacoterapia

O Quadro 1 apresenta os medicamentos utilizados para o tratamento da SIM-P e suas respectivas doses.

Quadro 1

MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA O TRATAMENTO DA SÍNDROME INFLAMATÓRIA MULTISSISTÊMICA PEDIÁTRICA E SUAS RESPECTIVAS DOSES
IVIG	2g/kg, IV (pode ser infundida em 12–24 horas; em pacientes com cardiopatia ou comprometimento hemodinâmico, opta-se por infundir em 24 horas).
AAS	3–5mg/kg/dia (dose antiagregante) e 30–50mg/kg/dia (dose anti-inflamatória; atualmente não se usa dose superior a 50mg/kg/dia).
Metilprednisolona	1,6mg/kg/dia (equivalente a 2mg/kg/dia de PDN) — geralmente se utiliza dose fracionada (12/12 horas) para potencializar efeito anti-inflamatório. Quando se utiliza corticoide, o AAS deverá ser feito em dose antiagregante para evitar toxicidade.
Prednisolona ou prednisona	2mg/kg/dia (em dose fracionada; 12/12 horas) — pacientes não críticos ou após alta deverão continuar o esquema de corticoide por VO. A dose deverá ser reduzida semanalmente (50% de redução) conforme melhora clínica e laboratorial, uma decisão que deverá ser tomada pelo reumatologista, sempre que possível.
Enoxaparina	0,5mg/kg/dose, de 12/12 horas (dose profilática), e 1mg/kg/dose, de 12/12 horas (dose terapêutica). Evita-se dose única diária na faixa etária pediátrica, já que o paciente poderá não ter proteção adequada pela maior eliminação do fármaco.

Conclusão

As crianças têm menor probabilidade de desenvolver infecção grave pela COVID-19, porém a SIM-P é uma potencial complicação da infecção que pode cursar com manifestações críticas, inclusive ocasionando óbito.

A SIM-P compartilha características com DK, síndrome do choque tóxico, sepse bacteriana e CRS. É mais frequente em afrodescendentes e hispânicos, escolares e adolescentes e no sexo masculino. Ocorre 2 a 4 semanas após a infecção pelo SARS-CoV-2.

A fisiopatologia envolve efeitos diretos do vírus e/ou desregulação imune pós-COVID-19. A apresentação clínica é heterogênea, sendo a febre muito frequente, seguida por alterações gastrintestinais, cardiovasculares, respiratórias, neurológicas e renais.

A anamnese e o exame físico minuciosos — além de exames complementares para avaliar o processo inflamatório, o acometimento de órgãos e a relação com a infecção pelo SARS-CoV-2 (RT-PCR e sorologia) — são fundamentais. Os critérios diagnósticos propostos pelo CDC e pela OMS apoiam a propedêutica.

O tratamento deve ser coordenado por um time de especialistas e direcionado às manifestações inflamatórias e orgânicas. Além disso, o seguimento é fundamental para o monitoramento de possíveis sequelas, que felizmente têm sido raras.

Atividades: Respostas

Atividade 1 // Resposta: D

Comentário: De forma curiosa, ao contrário do que se observa na DK, na SIM-P, são raros os casos descritos na etnia asiática. Os estudos clínicos demonstraram que a proporção de casos no sexo masculino foi discretamente maior. Nos primeiros relatos de SIM-P, as crianças de etnia africana ou afrocaribenha foram, com mais frequência, acometidas pela síndrome. Segundo uma revisão publicada por Panigrahy e colaboradores, as comorbidades mais frequentemente relatadas foram as seguintes: obesidade (16,4%; 89/544), doenças pulmonares como a asma e hiper-reatividade brônquica (13,4%; 73/544) e outras comorbidades (15,2%; 83/544), como diabetes, lúpus sistêmico e doença de Crohn.

Atividade 2 // Resposta: B

Comentário: Segundo a teoria de desregulação imune após a infecção pelo SARS-CoV-2, os mecanismos fisiopatogênicos possíveis já propostos são os seguintes: mimetismo molecular entre antígenos virais e do hospedeiro com reconhecimento de antígenos do hospedeiro (self) por anticorpos ou células T, resultando na ação de autoanticorpos; antígenos virais expressos nas células infectadas são reconhecidos por anticorpos ou células T; formação de complexos imunes com ativação da cascata da inflamação; ação de superantígenos virais que ativam células imunes do hospedeiro.

Atividade 3 // Resposta: C

Comentário: Em uma revisão sistemática e metanálise com 992 crianças diagnosticadas com SIM-P, a febre foi o sintoma mais frequente (em 95% dos casos).

Atividade 4 // Resposta: C

Comentário: A SIM-P não somente abrange uma faixa etária mais ampla como também foi observado que, nesse caso, os pacientes são mais propensos a apresentar disfunção cardíaca. Os pacientes com SIM-P costumam ter contagens de plaquetas mais baixas, contagens absolutas de linfócitos mais baixas e níveis mais altos de PCR do que os pacientes com DK.

Atividade 5 // Resposta: A

Comentário: Os principais fatores de risco para desenvolvimento de trombose são os seguintes: presença de cateter venoso central (membro superior), imobilização, cirurgia recente, uso de contraceptivos orais à base de estrogênio, doenças inflamatórias, doenças oncológicas, cardiopatia, desidratação e obesidade.

Atividade 6

RESPOSTA: O paciente com suspeita de SIM-P deve ser hospitalizado, ainda que seja para observação, realização e pareamento de exames laboratoriais, já que a doença possui potencial gravidade. Deve ficar em isolamento respiratório por conta do risco de ter infecção ativa pelo SARS-CoV-2 até resultado da RT-PCR.

Atividade 7 // Resposta: D

Comentário: A faixa etária considerada pela OMS é de 0 a 19 anos, enquanto o CDC considera os menores que 21 anos. Em relação ao tempo de febre, a OMS considera o mínimo de pelo menos 3 dias de febre, enquanto para o CDC apenas 24 horas de febre já são consideradas como critério positivo.

Atividade 8 // Resposta: A

Comentário: O ACR, nas diretrizes mais recentes publicadas em novembro de 2020, definiu como critérios para internação hospitalar de pacientes com suspeita de SIM-P: alteração dos sinais vitais (taquicardia, taquipneia); desconforto respiratório; déficits neurológicos ou alteração de comportamento (incluindo manifestações súbitas); evidência de lesão renal ou hepática (leve), elevação expressiva de marcadores inflamatórios (por exemplo, PCR maior ou igual a 10mg/dL) e alteração de eletrocardiograma, BNP ou troponina.

Atividade 9 // Resposta: C

Comentário: A eficácia do uso do plasma convalescente ainda é incerta, por isso não deve ser usado rotineiramente. Os antivirais, como o remdesivir, também não possuem sua eficácia comprovada, e os casos pediátricos de SIM-P que fizeram uso dessa medicação tinham RT-PCR positivo e manifestações graves. Além disso, a enoxaparina é utilizada com o objetivo de prevenir o risco de ocorrência de eventos tromboembólicos em pacientes com SIM-P por sua ação anticoagulante e não por ação nos mecanismos inflamatórios da doença.

Atividade 10 // Resposta: D

Comentário: O envolvimento do aparelho cardiovascular ocorre em 80 a 85% dos casos de SIM-P e é o principal determinante da gravidade da doença.

Atividade 11 // Resposta: B

Comentário: Os pacientes com SIM-P podem ter manifestações clínicas que se assemelham a quadros infecciosos gastrintestinais, assim como podem ter manifestações cutâneas (eritrodermia) sugestivas da síndrome do choque tóxico. De maneira geral, a antibioticoterapia empírica nesses casos visa à cobertura de germes Gram-positivos e negativos.

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Como citar a versão impressa deste documento

Campos LR, Goldenzon AV, Lino K, Rodrigues MCF, Almeida RG, Oliveira TB. Síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica associada ao SARS-CoV-2. In: Sociedade Brasileira de Pediatria; Leone C, Cabral SA, organizadores. PROPED Programa de Atualização em Terapêutica Pediátrica: Ciclo 8. Porto Alegre: Artmed Panamericana; 2022. p. 131–55. (Sistema de Educação Continuada a Distância, v. 4). https://doi.org/10.5935/978-65-5848-506-3.C0004